抑郁症发病机制的研究进展

抑郁症发病机制的研究进展

抑郁是由多种因素引起的一种情绪障碍疾病，具有高度的发病率、发病率和致残率。根据不同的分类标准,有内源性、外源性、原发性、继发性抑郁症等众多亚型,其发病机制复杂,涉及遗传、人格和社会环境等众多因素,但无论哪种抑郁症亚型其发病都伴随单胺类神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴功能失调、神经营养因子和炎症反应等生物学机制,因此本文主要从生物学角度探讨抑郁症发病机制的研究进展。1炎症反应理论1.1抑郁症与炎症反应1995年,Maesetal报道重症抑郁症患者血浆阳性急性期蛋白浓度升高,阴性急性期蛋白浓度降低。而阳性急性期蛋白升高和阴性急性期蛋白降低被认为是机体处于炎症状态的标志,Maesetal进而推测抑郁症可能与机体的炎症反应有关,并于1999年提出了抑郁症的炎症反应学说,认为抑郁症可看作是一种精神神经免疫性失调,其发病与炎症反应系统激活有关。机体通过释放炎性细胞因子导致外周免疫激活,进而引起神经内分泌以及免疫系统功能紊乱,导致了抑郁症的发生。1.2对重金属interle预测,il、cf、nf-tumofficicicicir-tnf、tumofficiciciding的影响炎症因子是炎症细胞因子简称,指参与炎症反应的各种细胞因子。细胞因子是由活化免疫细胞分泌的具有生物学特性的亲水性异质性多肽或小分子蛋白,主要有白介素(interleukin,IL)、集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)、干扰素(interferon,IFN)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等。根据其在炎症反应中的不同作用又分为致炎性细胞因子,如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、TNF-β等和抗炎性细胞因子,如IL-4、IL-10、IL-13等。1.3抗炎因子表达变化临床研究发现抑郁症患者IL-1、TNF-α等细胞因子水平较正常人明显升高,中枢一些促炎因子IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α等表达上升,而抗炎因子IL-4、IL-8和IL-10在应用抗抑郁药物后表达上升。1.3.1nf-b阻断剂对小鼠抑郁症状的影响NF-κB是一类早期转录因子,包括5个亚单位:Rel、RelB、p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)和p65,不同亚单位可以形成同源或异源二聚体与靶基因上特定的序列结合调节基因转录。Kassedetal研究发现NF-κB可引起焦虑,而缺乏NF-κB的p50亚基的小鼠则表现出焦虑减轻。而给予NF-κB阻断剂后,动物糖水消耗量明显增加,动物的抑郁症状能明显减轻。NF-κB通常被内在抑制剂IκB抑制处于非活性状态,对感染和外伤的炎症因子和外周免疫细胞反应代谢起着基本调节作用,NF-κB阻断剂能够抑制IκB的作用进而抑制抑郁症的发生。当机体发生炎症时,炎症因子使IκB磷酸化失活,导致IκB对NF-κB抑制减弱使NF-κB进入细胞核与特异性κB序列结合,诱导相关基因转录进而促进基因的表达,引起焦虑等抑郁行为的增加。此外,NF-κB在中枢神经系统细胞存活中起重要作用。特别是在海马,NF-κB可能激活NO合成酶导致NO的合成增加,而过多的NO抑制海马神经元发生。同时,NF-κB也能导致炎性细胞因子、活性氧化物和导致神经退行性病变的兴奋性毒素的合成增加,影响中枢神经系统进程的变化,这也被认为与抑郁症发生密切相关。1.3.2脑脑前皮质5-ht的转化动物研究发现,IL-6可以使大鼠海马和前额叶内的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和多巴胺(dopamine,DA)神经元活动增强。这些神经元活动增强可以加速中枢单胺类神经递质的再摄取,降低突触部位神经递质浓度。提示炎症细胞胞因子可能在与抑郁症密切相关的脑区如下丘脑、海马和大脑前额皮质5-HT的转化中具有重要作用。5-HT合成很大程度上依赖于通过血脑屏障的色氨酸前体(precursortryptophan,TRP),而炎症细胞因子通过激活代谢酶吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)使TRP利用率下降,IDO过度激活导致血浆TRP消耗,伴有5-HT合成明显下降。细胞因子激活的IDO还可以导致IDO介导的犬尿氨酸通路的代谢物如3-羟犬尿氨酸(3-hydroxy-kynurenine,3-OH-KYN)和喹啉酸产生增加,这两种物质都是在多种神经退化条件下的神经毒性物质,可在多种精神紊乱性疾病包括焦虑症和抑郁症中观察到。3-OH-KYN可能导致氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)过量产生和单胺氧化酶活性增加,导致5-HT的快速消耗,进一步加剧了突触前可利用5-HT的降低而导致抑郁症。并且,ROS过量表达使突触膜黏附性改变而影响5-HT受体的功能和密度。1.3.3前炎性细胞因子可能是hpa轴的潜在激动剂Benricketal发现,某些细胞因子如IL-6水平增加能使下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)增多,炎症细胞因子能够通过调节外周循环的糖皮质激素对HPA轴的负反馈抑制进而导致HPA轴过度激活。研究发现,细胞因子激活IDO后生成大量喹啉酸,后者可以特异性激活N-甲基D-天冬氨酸受体,导致细胞兴奋性毒性,引起糖皮质激素受体丧失从而削弱其对HPA轴的负反馈作用。IL-1是导致抑郁行为的重要细胞因子之一,中枢IL-1及其受体在与HPA相关的多个脑区都有表达,如海马、杏仁核、下丘脑等。动物实验发现,地塞米松可引起GR易位造成GR上调,IL-1α可以抑制这一作用。细胞因子如IL-1可能通过降低糖皮质激素受体GR的易位和功能而激活HPA轴。这种中枢GR功能改变可能导致下丘脑和垂体对高水平的糖皮质激素的敏感性降低,因此导致负反馈功能缺失。因此,也有人认为前炎性细胞因子可能是HPA轴的潜在激动剂。以上研究说明炎症细胞因子导致抑郁症的机制在HPA轴的激活和糖皮质激素增高方面是相似的,进一步从机制上说明了细胞因子与抑郁症状的关系。2单胺类神经释放和受体理论2.1前体化合物ada中枢单胺类神经递质系统功能紊乱是抑郁症发病机制中最重要的假说之一,其认为抑郁症是由于大脑中单胺类神经递质如去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、5-HT等水平低下引起的,而多数抗抑郁药是通过抑制突触前膜单胺类递质再摄取,升高突触间隙单胺递质的水平起抗抑郁作用的。如三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressants,TCAs)丙咪嗪能够提高突触间隙5-HT含量水平,发挥抗抑郁疗效。机体合成NE的前体物质酪氨酸不足或酪氨酸代谢酶活性下降使NE合成不足以及NE再摄取减少和降解增多,均可降低中枢神经突触间隙NE水平,进而可能导致抑郁症的发生。色氨酸是机体合成5-HT的前体物质,其浓度降低可导致5-HT合成不足。IDO与5-HT合成密切相关,在哺乳动物的组织与细胞中广泛表达,是肝脏以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解使其代谢的限速酶。临床研究发现,抑郁症患者细胞介导的免疫激活引起血清IDO的活性升高,IDO活性的升高可以加速色氨酸循犬尿氨酸途径分解进而降低其向5-HT途径代谢,降低突触间5-HT的水平,这与抑郁症的发病密切相关。研究显示,其它一些单胺类神经递质,如DA的不足也与抑郁症发病密切相关。多巴胺能神经元突触前膜跨膜转运蛋白多巴胺转运体(dopaminetransporter,DAT)可以回收突触末梢的DA,维持突触间隙DA生理浓度。抑郁症患者纹状体上DAT的密度显著高于正常人,过高的DAT可以增加突触末梢DA的回收从而降低突触间隙DA的水平引起抑郁症的发生。2.2单胺类神经递质受体临床研究发现,通常抗抑郁药如舒必利、丙咪嗪等能在给药数小时后即增加5-HT、DA等神经递质在突触间隙的浓度,但抗抑郁的疗效却在连续治疗2~4周后才开始出现,这一结果提示抑郁症的发病机制可能不仅仅与单胺类神经递质水平低下有关。近年来还提出抑郁症单胺类神经递质受体学说,认为单胺类神经递质受体如NE受体、5-HT受体等数量和敏感性发生改变,进而导致神经传递功能下降和抑郁症的发生。有研究显示,5-羟色胺受体(5-HTR)在抑郁症的发病和抗抑郁药治疗机制中起重要作用。5-HTR具有多种亚型,其中与抑郁症发病最密切相关的是5-HT1AR。5-HT1AR属于G蛋白偶联受体家族,主要位于脑干中缝背核、海马、杏仁核和额叶皮层等。研究发现,5-HTlAR在海马齿状回颗粒细胞层的表达下降、结合力降低,与抑郁症发病密切相关。还有报道称,去甲肾上腺素能神经元突触前β2受体下调与抑郁症之间关系密切。突触前β2受体的作用是对NE释放形成负反馈调节,阻断β2受体可以减弱其对NE的负反馈调节,提高突触间隙NE浓度,产生抗抑郁作用。而在5-羟色胺能神经元上也发现突触前β2受体存在,因而阻断突触前β2受体的抗抑郁药物实际时通过提高NE和5-HT两种神经递质浓度发挥疗效的。3青少年抑郁症状的研究HPA是一个重要的内分泌轴,其神经内分泌功能异常在抑郁症的发病中起着非常重要的作用。研究发现抑郁症患者HPA轴功能亢进,CRH和糖皮质激素(glucocorticoid,GC)分泌增多。Catalanetal发现,长期给予外源性的GC可以使大鼠抑郁性行为增加,其免疫组化结果显示这类大鼠下丘脑室旁核小细胞区CRH阳性神经元、正中隆起CRH阳性神经纤维和垂体前叶促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)阳性神经元数目均明显减少。脑区特异性敲除糖皮质激素受体(GR)的实验显示,其小鼠成年后HPA轴活动增强并表现出抑郁样行为,抗抑郁药可以逆转这些变化。以上结果提示抑郁症的发生可能与CRH、ACTH等水平升高有关。海马是中枢神经系统重要组成部分,在情绪整合和学习记忆等方面起着重要作用。抑郁症患者海马糖皮质激素受体GR存在数量和功能的下调,造成GC对HPA轴负反馈作用减弱,HPA功能亢进,提示海马参与调节HPA轴负反馈机制与抑郁症发病有关。研究发现FKBP5是GR的辅因子,其与热休克蛋白Hsp90共同使GR受体蛋白处于功能折叠状态,从而调节GR的功能,这被认为与抑郁症发病密切相关。因此,FKBP5将可能成为抑郁症研究及治疗的新靶点。近年来发现促肾上腺皮质激素释放激素结合蛋白CRHBP能与CRH竞争性地结合CRH受体,从而调节CRH受体的数目。Catalanetal研究显示CRHR1、CRHR2在抑郁症小鼠PVN表达增多,提示CRH受体与抑郁症发病有关。4组织或胶质细胞ntDumanetal发现抑郁症会导致海马、前额叶与杏仁核等脑边缘区的神经元萎缩和细胞丢失,并且引起神经营养因子表达下降。相反,使用抗抑郁药物会促进成年海马神经发生以及神经营养因子表达增加。由此,人们提出抑郁症的神经营养因子假说。神经营养因子(neurotrophin,NT)是一类由神经元、神经支配的靶组织或胶质细胞产生的能促进中枢和外周神经生长、分化和存活的活性蛋白质,对中枢和外周神经系统均有营养作用的活性蛋白。在生长发育阶段NT和脑源性生长因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)不仅参与神经细胞的生长、分化和维持,而且能够调节突触的可塑性增加突触间联系,完成机体正常生理功能。一般认为,NT通过促进神经元发育,增加突触的可塑性从而减少抑郁症发生。NT能通过阻止大量Ca2+内流,稳定细胞内Ca2+浓度,降低海马神经细胞内“钙堆积”和自由基的生成从而减轻神经毒性作用,进而减少神经元凋亡,保护神经元免受损伤。研究发现,BD-NF表达上调还可以增加突触后受体酪氨酸激酶受体B(tyrosinekinasereceptorB,TrkB)的水平,激活BDNF的细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)等信号转导通路的级联反应。MAPK/ERK信号通路的激活可以增加抗凋亡蛋白Bcl-2的合成,抑制促凋亡蛋白Bax和Bad合成,从而阻滞神经元凋亡。5gc对小鼠海马nt、bcnf和nt-3mrna表达的影响抑郁症发病不是由某种单一因素引起的,在抑郁症患者血清中不仅检测到单胺类神经递质水平低下,而且细胞因子、NT水平也发生异常,提示抑郁症可能是单胺类神经递质及其受体、HPA轴功能失调、NT和细胞反应等多因素综合作用的结果。Capuronetal发现细胞因子可通过激活IDO一方面导致色氨酸分解加速、5-HT合成减少,另一方面使3-OH-KYN生成增多诱导神经细胞膜的黏性改变,降低5-HT受体密度和功能从而促进抑郁症的发生。此外还发现TNF-α可作用天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶相关通路诱导细胞凋亡引起海马神经元凋亡和海马萎缩,而海马神经元的凋亡被认为是抑郁症发病的重要原因之一。Varfolomeevetal观察GC对大鼠大脑皮质和海马NTm