马依彤NSTE-ACS抗栓治疗(CIT)

NSTE-ACS抗栓治疗新疆医科大学第一附属医院心脏中心马依彤

概述2011年8月ESC年会上，ChristianHamm和Jean-PierreBassand教授公布了NSTE-ACS的处理指南。此次更新是继ESC2002年和2007年两次更新后，循证医学最丰富的一次更新。其中抗栓治疗建议数据大多来自于大型RCT研究。HammCW,BassandJP,etal.ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation[J].EurHeartJ,2011,Aug26.血栓防治原则危险分层

药物选择

治疗决策

评价标准循证医学证据死亡率、安全性平衡获益/风险抗栓前患者危险评估出血风险高血栓负荷重病变程度重、钙化迂曲、冠脉多支病变等糖尿病、肾病高龄、低体重、女性出血血栓冠脉病变严重合并疾病一般情况抗栓前出血风险评估

指南推荐新评分——CRUSADE评分合理进行危险分层，进而选择抗栓治疗是临床医生的首要任务之一。出血是NSTE-ACS患者首要评估的不良事件之一，与远期预后呈正相关。GRACE评分和TIMI评分是目前最为流行的两种危险分层和出血风险评估方法。前者计算繁琐，需要计算机辅助完成，后者则精确度不高。此次，ESC推荐的CRUSADE评分兼具两者的准确性与易操控性。GRACE危险分层模型年龄(岁)分值心率(bpm)分值收缩压(mmHg)分值肌酐(mg/dL)分值Killip分级分值<400<700<80630-0.3921级040-491870-89780-99580.4-0.7952级2150-593690-10913100-119470.8-1.1983级4360-6955110-14923120-139371.2-1.59114级6470-7973150-19936140-159261.6-1.9914>8091>20046160-199112-3.9923>2000>431入院时心跳骤停43心肌标志物升高15ST段改变30分8项，合计总分：0~258分EurHeartJ2005;26:865–872TIMI危险分层模型危险因素评分年龄65岁13个CAD危险因素1近7d内使用ASA1冠状动脉狭窄>50%124h内静息心绞痛发作至少1次1ST段改变1心肌标志物升高1总分：0~7分0~2分：低危3~4分：中危5~7分：高危EurHeartJ2005;26:865–872CRUSADE危险分层系统红细胞压积(%)分值血肌酐清除率(ml/min)分值心率(次/分)分值收缩压(mmHg)分值<319≤1539≤700≤901031-33.97>15-303571-80191-100834-36.93>30-602881-903101-120537-39.92>60-901791-1006121-1801≥400>90-1207101-1108181-2003>1200111-12010≥2015≥12111性别是否有心衰既往血管疾病糖尿病男性0否0否0否0女性8是7是6是6该评分项目是来自于CRUSADE队列注册研究结果，通过对71277例患者的基线资料和出血事件相关性分析得出此评分，并在17857例患者中得到了有效验证。与GRACE评分和TIMI评分相比，CRUSADE评分兼具两者的准确性与易操控性CRUSADE危险分层评分系统2011ESCNSTE-ACS推荐采用CRUSADE评分评估患者远期预后和出血风险2011年ESC指南适应证/证据临床/解剖Ⅰ/B推荐使用已有风险评估评分对患者的预后及出血风险进行评估（例：GRACE评分或CRUSADE评分）抗栓药物分类抗血小板药物

阿司匹林噻吩吡啶类药物GPⅡbⅢa受体拮抗剂磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑）抗凝药物

肝素低分子肝素磺达肝癸钠比伐卢定普通肝素ADPADP受体抑制剂斑块破裂血管壁受损内源性途径外源性途径VonWillebrand因子、胶原血小板黏附血小板激活纤维蛋白原结合血小板聚集血栓凝血酶（IIa）组织因子/VIIa因子复合物低分子肝素Xa纤维蛋白原纤维蛋白TXA2阿司匹林纤溶GPIIb/IIIa受体拮抗剂NSTE-ACS抗栓药物作用途径Xa因子抑制剂直接凝血酶抑制剂回顾2007抗血小板治疗

“主角”——氯吡格雷2007年ESC指南适应证/证据临床/解剖Ⅰ/A推荐所有无禁忌证病人使用阿司匹林；负荷剂量160mg；维持量75—100mg，长期服用Ⅰ/A推荐所有病人立即口服氯吡格雷负荷量300mg；继以维持量75mg/d；除非病人有严重出血风险，氯吡格雷治疗应持续12个。Ⅰ/B有阿司匹林禁忌证者以氯吡格雷替代Ⅰ/B行侵入性手术/PCI者可予600mg氯吡格雷负荷量以更快抑制血小板功能4年间新型抗血小板药物发展迅速普拉格雷替卡格雷坎格雷拉依利格雷S18886蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂SCH-530348E5555AmHeartJ.2010;160:595TXA2受体拮抗剂ADPP2Y12受体拮抗剂普拉格雷和替卡格雷凭借低不良事件发生率在2011ESC指南中脱颖而出氯吡格雷普拉格雷替卡格雷化学类别噻吩吡啶类噻吩吡啶类环戊基-三唑并吡啶停药后血小板功能不可逆不可逆可逆药物活化前体药物受代谢影响前体药物不受代谢影响活性药物起效时间2-4小时30分钟30分钟药效持续时间3-10天5-10天3-4天手术前停药时间5天7天5天TRITON–TIMI38ACS(STEMIorUA/NSTEMI)&PlannedPCI普拉格雷(60mgLD,10mgQD)氯吡格雷(300mgLD,75mgQD)1级终点:心血管死亡,MI,卒中ASAN=13,608双盲中位治疗时间–14.5个月O’DonoghueMLetal.LancetSeptember1,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7LD：负荷剂量QD：维持剂量

00.511.522.5050100150200250300350400450患者百分比（%）HR0.48[0.36-0.64]P<0.00011年:1.06vs2.15%HR0.48[0.36-0.65],P<0.00012.35%1.13%52%时间（天）氯吡格雷组普拉格雷组TRITON-TIMI-38研究：

普拉格雷降低支架内血栓发生率52%普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者PCI术后缺血性事件发生率1050事件率普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷主要疗效终点*重要安全终点**（天）4500601201802403003603904203302702101509030（%）*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中**与冠脉桥血管无关的TIMI大出血HR=1.32P=0.03HR=0.81P＜0.00112.1%9.9%2.4%1.8%行PCI的ACS的患者13,000例15个月TIMI大出血生命危险非致死性致死性颅内出血HR0.321.521.254.191.12P0.030.010.230.0020.74NNH=167事件率（%）15个月时TIMI出血终点（N=6716）（N=6741）1.82.40.91.40.91.10.10.40.30.3TRITON-TIMI-38研究：

相对于氯吡格雷，普拉格雷轻度增加出血事件PLATO研究ACS(STEMIorUA/NSTEMI)侵入或非侵入治疗替卡格雷(180mgLD,90mgBID)氯吡格雷(300-600mgLD,75mgQD)1级终点:心血管死亡,MI,卒中ASAN=18,644双盲疗程–6-12个月LD：负荷剂量QD：维持剂量NEnglJMed2009;361:1045–1057.替卡格雷较氯吡格雷显著降低

缺血性事件发生率氯吡格雷9291852183628124665050964047替卡格雷9333862884608219674351614147360300240180120600891011121323456710累积发生率（%）替卡格雷氯吡格雷11.79.8HR=0.84（95%CL：0.77-0.92）；P<0.001发生风险的人数随机后的天数16%复合终点：心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中替卡格雷较氯吡格雷安全性无差异事件率（%）/年PLATO大出血TIMI大出血输入红细胞PLATO生命危险/致死性出血致死性出血P值:NS荟萃分析

新型ADPP2Y12受体拮抗剂优于氯吡格雷

JACC.2010;56;1542-15512011ESCNSTE-ACS

抗血小板治疗更新意见2011年ESC指南适应证/证据临床/解剖Ⅰ/B替卡格雷（180mg负荷量，90mg，2次/日）被推荐用于中高危缺血风险患者（如肌钙蛋白增高），如果已经服用氯吡格雷，建议替换为替卡格雷Ⅰ/B普拉格雷（60mg负荷量，10mg，1次/日）被推荐用于冠脉病变明确拟行PCI治疗且有P2Y12抑制剂抵抗的患者（例：合并有糖尿病），除非患者有危险生命的高危出血风险或其他禁忌症Ⅰ/A氯吡格雷（300mg负荷量，75mg，1次/日）被推荐用于没有接受普拉格雷或替卡格雷的患者Ⅰ/B如果患者未选择普拉格雷或替卡格雷，600mg氯吡格雷或（或术前负荷剂量300mg+累积剂量300mg）作为术前常规回顾2007年抗凝治疗

依诺肝素作为“主力”ESC2007年NSTEACS指南适应证/证据临床/解剖Ⅰ/AⅠ/B对于选择有创策略的患者，应用证明有效的证据级别：A的方案（包括依诺肝素和普通肝素）和证明有效的证据级别：B的方案（包括比伐卢定和磺达肝癸钠）Ⅰ/AⅠ/B对于选择保守治疗策略的患者，应用依诺肝素或普通肝素（证据级别：A）或磺达肝癸钠（证据级别：B）这些已经证有效的方案Ⅰ/A对于选择保守治疗策略并且有出血风险增高的患者，优先选择磺达肝癸钠

前提：依诺肝素的循证医学证据覆盖了全部NSTE-ACS低危人群中到高危高危到极高危仅用ASA缺乏依诺肝素或普通肝素的使用指征ESSENCE&TIMI11BEnoxaparinissuperiortoUFHUA/NSTEMI联合GPIIb/IIIa早期介入治疗SYNERGYINTERACTACUTEIIAlban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:

双靶点，注射直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服现在DTIs,directthrombininhibitors（直接凝血酶抑制剂）磺达肝癸钠低较依诺肝素不良事件发生率和低出血风险进一步提升其在指南中的地位20,000例患有NSTE-ACS患者2/3：年龄大于60岁，STΔ，心肌标志物阳性磺达肝癸钠组2.5mgOD米开朗基罗:OASIS-5阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GPIIb/IIIa随机分组依诺肝素组1mg/kgBID主要终点: 疗效：9天时死亡、心梗、难治性缺血

安全性：严重出血

危险收益：死亡、心梗、难治性缺血、严重出血次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡）

预期：首先检验非劣效性，然后检验其优效性结果DaysCumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730HR0.8395%CI0.76-0.90p<0.00001FondaparinuxOASIS-5研究:死亡/MI/血运重建/主要出血@30d依诺肝素NEnglJMed2006;354:1464-1476.

DaysCumulativeHazard0.00.050.100.15020406080100120140160180FondaparinuxHR0.8795%CI0.81-0.93p<<0.00001依诺肝素OASIS-5研究:死亡/MI/血运重建/主要出血@6个月NEnglJMed2006;354:1464-1476.

FUTURA&OASIS-8研究：联合UFH观察PCI治疗期间辅助疗法双盲Registry72小时内行CAG/PCI术JAMA2010;304:1339–1349.30天内终点事件StandardDoseUFH(n=1002)LowDoseUFH(n=1024)OR95%CIP

PCI期间主要出血,death,MI,TVR3.9%5.8%1.511.00-2.280.05Death,MI,TVR2.9%4.5%1.580.98-2.530.06Death0.6%0.8%1.310.45-3.78MI2.5%3.0%1.220.72-2.08TVR0.3%0.9%2.950.80-10.9支架内血栓0.5%1.2%2.360.83-6.730.11导管内血栓0.1%0.5%*4.910.57-42.10.15*OneeventoccurredduringcoronaryangiographyafterrandomizationLowdose2.2%vs.Standarddose1.8%,HR1.20(95%CI0.64-2.23,p=0.57)MajorBleedat30daysDays36912151821242730369