抗菌药物在重症感染患者的应用与管理

抗菌药物在重症感染患者的应用与管理--------------知己--知彼-知器-知规开化县中医院吴国伟重症感染的特点特急特重,分秒之中，决定生命有无生存涉及多脏器,系统复杂牵一发而动全身重症感染的治疗两原则整体观念不要把患者看成感染的器官：同样某个器官感染，不一样的

患者，不一样的结局

一定要有整体观念，避免一边“做好事”，一边“做坏事”辩证论治当下：

一、患者成了器官二、疾病成了症状汇报大纲：从重症感染的角度看-----整体观念与辩证论治知己：正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚烂透了的组织才“长毛”基础疾病控制循环灌注氧合改善免疫调理知彼：病原体感染部位打击目标何在？影像学定位获取感染标本微生物鉴定（涂片、培养)知器：具有杀伤力能达到靶部位杀敌最多伤己最少敏感度测试（MIC)---选有效武器PK/PD-----射程与穿透力毒副作用----消灭敌人保护自己知规：医保付费条件卫生行政部门规定医院相关程序要不要管？谁来管？如何管？知己：正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚

烂透了的组织才“长毛”

基础疾病控制循环灌注氧合改善免疫调理知彼：病原体感染部位打击目标何在？

影像学定位获取感染标本微生物鉴定（涂片、培养)病原体革兰阳性菌球菌无芽胞杆菌产芽胞杆菌革兰阴性菌球菌球杆菌杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌 弧菌科细菌 专性需氧菌 专性厌氧菌球菌耐甲氧西林金葡菌MRSA 耐甲氧西林凝固酶阴性葡球菌MRCNS耐青霉素肺炎链球菌PRP耐万古霉素肠球菌VRE杆菌产超广谱b-内酰胺酶细菌ESBL

大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌铜绿假单胞菌、不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌影像学定位:CTMRI获取感染标本:临床标本的正确采集（1）部位准确：痰——清洁口腔，咳深部痰（2）时间恰当：痰、尿——清晨；败血症——寒战前（3）标本足量：血培养——成人≮10ml，婴幼儿1-3ml（4）即采即送微生物鉴定（涂片、培养):细菌药敏试验（1）抑菌试验

1）琼脂扩散法

S,I,R 2）稀释法

MIC（最低抑菌浓度）（2）杀菌试验

MBC（最低杀菌浓度）（3）血清杀菌试验骨关节、心血管系统等以念珠菌最为常见以念珠菌最为常见以真菌为例：不同部位真菌感染流行病学存在差别以隐球菌多见念珠菌，曲霉菌少见常见病原体为念珠菌和曲霉菌以念珠菌最为常见以念珠菌尿最为多见侵袭性真菌感染知器：具有杀伤力能达到靶部位杀敌最多伤己最少

敏感度测试（MIC)---选有效武器PK/PD-----射程与穿透力毒副作用----消灭敌人保护自己20抗菌药物治疗在抗菌药物治疗中，起始充分治疗是提高治愈率的关键。其中包括：一、正确的抗菌药物选择。二、正确的剂量及给药方法。正确的抗菌药物选择21敏感度测试（MIC)---选有效武器--具有杀伤力

反应药物对细菌抑制或杀灭活性高低的指标：最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（MBC）

MIC、MBC只能反映该药对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，并不能说明药物抑菌或杀菌活性的长短，也不能反映药物与细菌停止接触后有否持续抗菌作用或抗生素后效应（PAE）等。2223降阶梯治疗(De-escalationTherapy)

应用最广谱抗生素改善预后

(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)1.RelloJ,PaivaJA,BaraibarJ,etal.Internationalconferenceforthedevelopmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia[J].Chest,2001,120:955.降阶梯治疗第一步是要保证起始充分治疗随后(48~72小时)根据微生物学检查注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比24起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)目标：覆盖可能的病原菌提高患者的生存率恰当治疗(Appropriate)2.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.＝起始充分治疗(IAT)25起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)起始恰当治疗延误(DIAT)这项研究中：不充分治疗(Inadequatetherapy)不仅包括不恰当治疗(Inappropriatetherapy，IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌)，还包括起始恰当治疗延误(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT)，定义为在临床诊断VAP24小时内给予AT，而开始治疗前患者CPIS≥5已至少持续24小时。研究推荐，VAP起始治疗时机应该在患者CPIS≥5时3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.2006年发表的一项针对VAP起始抗生素治疗的研究3中，提出如下概念≠起始充分治疗(IAT)CPIS：肺部感染指数26与不充分治疗(不恰当治疗+起始恰当治疗延误)相比，接受充分治疗的患者死亡率显著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗(n=24)不恰当治疗(n=16)起始恰当治疗延误(n=36)不恰当治疗＋起始恰当治疗延误(n=52)起始充分治疗显著降低死亡率1999~2003年一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究3显示29.2%75.0%63.5%58.3%27粗死亡率归因死亡率4.NievesSopena,MiquelSabria`,andtheNeunos2000StudyGroup.CHEST2005;127:213-219.P=0.003P=0.02起始充分治疗显著降低死亡率1999~2000年一项在12所西班牙医院进行的关于院内获得性肺炎的前瞻性研究4显示注：归因死亡定义为院内获得性肺炎为死亡的首要原因或原因之一。死亡率(%)22.4%75.0%15.1%50.0%28起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676-685.1992~1995年一项在阿根廷医院65例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究5显示注：图中起始不充分治疗包括未接受起始治疗与起始治疗不恰当(1/5)(24/27)(12/13)(1/4)(1/7)(20/25)1007550250死亡率(%)296.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210-1218.死亡率(%)脲基青霉素/单胺类

(n=110)喹诺酮类

(n=44)头孢吡肟

(n=121)碳青霉烯类

(n=44)一项在美国20所ICU病房398例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性、队列研究6显示对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率显著降低；进一步分析不同抗菌药物的应用情况，发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高起始降阶梯治疗显著降低死亡率；碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高(n=88)(n=245)(n=61)其他(n=75)17%24%43%药物使用率(%)1007550250院内感染性疾病感染部位：肺部等APACHEⅡ评分轻度感染中重度感染留标本送检是否威胁生命可能的病原菌？MDR危险因素需住ICU呼衰+MV/氧气浓度>35%维持SaO2>90%胸片进展快，多叶或空洞严重脓毒症+低血压/终末器官障碍-休克，SBP<90或DSP<60-用血管加压素>4h-尿量<20ml/h-ARF需透析是首选碳青霉烯否住院>5d细菌耐药高的医院及地区使用免疫抑制剂过去90天内用过抗生素HCAP危险患者无GNB：流感嗜血杆菌

大肠杆菌

肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌产ESBL的大肠杆菌、肺克嗜麦芽假单胞菌有当地或医院药敏适当抗生素选择无单药治疗：三代头孢/厄他/氟喹诺酮不同患者用不同方案，不应轮换剂量方便，毒性小铜绿有：起始充分治疗第3天评估（结合药敏和疾病进展）疾病改善未改善考虑停用抗生素若可能，根据药敏，选择窄谱抗生素降阶梯，治疗7-8天，再重新评估寻找其他致病菌，并发症，其他诊断等调整抗生素并寻找其他致病菌，并发症，其他诊断或感染部位培养（-）培养（+）是否用过三代头孢？是否首选碳青霉烯可选三代头孢碳青霉烯+氨基糖苷素碳青霉烯+环丙沙星碳青霉烯+舒巴坦碳青霉烯+多粘菌素碳青霉烯类鲍曼ESBLs院内中重度感染经验性诊疗路线图培养（-）培养（+）抗菌药物的管理

正确的剂量及给药方法31PK/PD-----射程与穿透力

有效的抗感染治疗方案需基于药效学（pharmacodynamics，PD）和药代动力学（pharmacokinetics，PK）

两者相结合的原则制订32PK/PDPK：对药物在人体内的吸收、分布、代谢和消除的过程以数学方程式加以描述，即为临床药物代谢动力学，简称药动学。应用不同药物的药动学和药效学特点可有效地指导抗菌药物在感染性疾病中的正确应用，包括制定在不同生理、病理状态下治疗各种感染的给药方案，以提高药物的疗效和减少细菌耐药的发生。PK/PDPD药效动力学（Pharmacodynamics）

是研究药物对机体的作用机理、和作用规律的一门科学。

PK/PD

应用PK/PD选择抗菌药物1.抗菌药物的疗效取决于体内感染灶中的药物能否达到有效浓度，并清除其中的病原菌。药物在血和其它体液、组织中达到杀灭或抑制细菌生长的浓度，并能维持一定的时间时，即可认为已达有效治疗浓度。PK/PD应用PK/PD选择抗菌药物2.组织、体液内药物浓度通常与血药浓度呈平行关系，因此在制定给药方案时可将血药浓度与细菌药敏，即抗菌药对细菌的MIC、MBC之间的关系作为主要依据。通常抗菌药物的组织体液浓度低于血药浓度的1/10~1/2，因此为确保感染部位药物达到有效抑菌或杀菌水平，血药浓度应达到MIC值的若干倍。通常抗菌药物所达到的血药浓度范围是已知的，但抗菌药物对不同的细菌的MIC值各不相同。PK/PD应用PK/PD选择抗菌药物3.临床上一般根据药敏试验的的结果指导临床选择药物。应用PK/PD原则制定给药方案各种抗菌药物对不同病原菌具有不同的抗菌活性和药代动力学特点，因此其临床疗效亦不相同。抗菌药的体内杀菌活性可分为以下几种类型：浓度依赖性；时间依赖性。应用PK/PD原则制定给药方案1

浓度依赖性：即药物浓度愈高，杀菌活性愈强。此类药物通常均具有较长的抗菌药后续作用，即抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）。PAE是指抗生素或抗菌药作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间即为PAE。属此类型者有氨基甙类、喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑等。应用PK/PD原则制定给药方案2

时间依赖性：药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到MIC的4~5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并不再相应提高，但杀菌活性与药物浓度大于细菌MIC时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于MIC值时抗生素对细菌失去活性，细菌可迅速重新生长繁殖。此类抗菌药物无PAE，含β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉稀类、氨曲南等，大环内酯类的大部分品种、克林霉素、利奈唑胺等。应用PK/PD原则制定给药方案3

虽属时间依赖性，但其杀菌作用呈持续效应的抗生素，即有明显的PAE：

属此类型者有阿奇霉素、四环素类、万古霉素、糖肽类、链阳性菌素类，如奎奴普丁/达福普汀，酮内酯类和氟康唑等。应用PK/PD原则制定给药方案

在制定给药方案时应根据药物的PK/PD特点，参考相关的PK/PD参数。1时间依赖性抗菌药，体内药物浓度大于MIC的时间，即T>MIC，是重要的PK/PD参数，并与临床疗效有关。研究结果显示：当β内酰胺类抗生素体内浓度超过MIC的时间达给药间期的40%~50%时，预期可达85%以上的临床疗效，如T>MIC达到给药间期的60%~70%时，则预期可获最佳细菌学效果。应用PK/PD原则制定给药方案2浓度依赖性抗菌药物，其血药峰浓度和MIC比值（Cmax/MIC）以及药时曲线下面积与MIC比值（AUC/MIC），为该药物的重要PK/PD参数，对细菌清除和防止细菌产生耐药性也密切相关。3属时间依赖性，又有较长PAE的药物，AUC/MIC是与疗效密切相关的PK/PD参数。一般以24hAUC与MIC的比值表示，AUC24/MIC值随不同药物和细菌可有不同。氟喹诺酮类药物治疗革兰阴性杆菌感染危重患者时，如铜绿假单孢菌感染者，AUC24/MIC值需达到100~125或更高时方可获得良好细菌学疗效，而对肺炎链球菌所致下呼吸道感染者AUC24/MIC值达25~63时即可获得良好疗效；Cmax/MIC为8~10或更高时可明显降低氨基甙类抗生素治疗革兰阴性败血症的病死率和显著改善HAP的治疗疗效。当Cmax/MIC≥8~10和AUC/MIC≥100时，可明显减少氟喹诺酮类药物治疗革兰阴性杆菌，包括铜绿假单孢耐药菌出现的危险性。应用PK/PD原则制定给药方案治疗细菌性感染时，应根据患者感染部位、感染严重程度、病原菌种类选用抗菌药物。还应参考上述重要的PK/PD参数制定给药方案。时间依赖性抗生素，如β内酰胺类抗生素，消除半衰期短的应多次给药以使T>MIC的时间延长，达到最佳疗效。而浓度依赖性的抗生素则可减少给药次数，增加每次给药剂量，或单次给药，使Cmax/MIC和AUC24/MIC值达较高水平，以达到最大的杀菌作用。

制定给药方案时应注意1浓度依赖性抗生素qd给药并非适用于所有感染患者。如感染性心内膜炎患者的治疗，氨基甙类抗生素仍需一日多次给药。2通常组织液中药物浓度与血药浓度呈平行关系，但由于药物进入组织内需经穿透过程，因此组织液药物高峰浓度较血药浓度滞后，谷浓度亦然，因此基于血药浓度获得的Cmax/MIC值可能被估计过高，而T>MIC值则估计过低，在制定给药方案时需综合考虑。

知规：医保付费条件卫生行政部门规定医院相关程序要不要管？谁来管？如何管？1、不合理用药现象严重

2、细菌耐药加剧

3、病死率增加

4、浪费资源

5、不良反应增加

6、增加病人负担要不要管？

MDROs/超级细菌泛滥

加强抗菌药