(课件)-下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据

下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据张金池，等福建医科大学附属第一医院血管外科下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据张金池，等福建医科大学附1下肢急性深静脉血栓形成1、ADVT是血管外科的常见病和多发病，发病率约为56-122人/10万人，近年来呈明显上升趋势。2、美国：DVT每年夺走5—20万个生命。3、英国：DVT是第3大心血管疾病，PE占住院死亡10%。4、我国尚无明确的统计数字，但并不少见。1、MeissnerMH,WakefieldTW,AscherE,etal.Acutevenousdisease:venousthrombosisandvenoustrauma.JVasc.Surg,2007,46(suppl.S):25e53.2、MennonJ,HamiltonG,Deepvenousthrombosis,Surg,2007,25:323-6.下肢急性深静脉血栓形成1、ADVT是血管外科的常见病和多21、KahnSR,GinsbergJS.Thepost-thromboticsyndrome:currentknowledge,controversies,anddirectionsforfutureresearch.BloodRev,2002,16:155-65.2、MenonJ,HamiltonG.Deepvenousthrombosis,Surgery,2007,25:323-6.1、KahnSR,GinsbergJS.Thepo3

目前临床上对于下肢ADVT的治疗方法一般是采取单纯抗凝或者抗凝溶栓的综合治疗为主，但各地报道的临床效果不尽相同。1、WhiteRH.Theepidemiologyofvenousthromboembolism.Circulation,2003,107(23Suppl1):14-182、严赟琦，张皓，张柏根.抗凝溶栓治疗对急性下肢深静脉血栓形成预后的影响.中华外科杂志,2011,49（6）:495-9目前临床上对于下肢ADVT的治疗方法一般是采取单纯4ADVT的抗凝治疗（肝素、低分子肝素、华法林……）能有效减少血栓蔓延与复发，但不能溶解血栓，因而一般不能阻止病程发展为PTS。所以减少血栓负荷为目标的治疗手段倍受关注。1、

SegalJB,StreiffMB,HofmannLV,etal.Managementofvenousthromboembolism:asystematicreviewforapracticeguideline.AnnInternMed,2007,146:211-22.ADVT的抗凝治疗（肝素、低分子肝素、华法林……）5国内外对减少血栓负荷的方法（如：手术取栓、导管接触溶栓……）、疗效和风险等关系仍有不少争议。国内外对减少血栓负荷的方法（如：手术取栓、导管接触溶680年代，全身系统溶栓被证实溶栓率虽比抗凝治疗提高4倍，但过敏反应、颅内出血等严重副作用增加。90年代，导管接触溶栓（CDT）能局部溶栓并恢复静脉通畅，同时减少系统溶栓相关危险。80年代，全身系统溶栓被证实溶栓率虽比抗凝治疗提高4倍，但过7组别6月通畅率CDT72%抗凝12%组别2—3级溶栓髂股CDT87%股腘CDT79%表1：CDT与抗凝疗效对比表2：CDT溶栓效果1、MewissenMW,SeabrookGR,MeissnerMH,etal.Radiology,1999,211:39-49.2、ElsharawyM,ElzayatE.EurJEndovascSurg,2002,24:209-14.组别6月通畅率CDT72%抗凝8Cumulativeprimarypatencycurvesfor221patientswithiliofemoralDVT(Ο)and79patientswithfemoral-poplitealDVT(■).PatientswithiliofemoralDVTweremorelikelytohavemaintainedpatencyat1yearthanwerepatientswithfemoral-poplitealDVT(63.7%vs46.8%;P<0.01).MewissenMW,SeabrookGR,MeissnerMH,etal.Radiology,1999,211:39-49.Cumulativeprimarypatencycur9

DVT溶栓治疗的时间窗DVT溶栓的最佳治疗窗为症状发生的10d之内，过来这个时间窗，血栓出血机化且患肢持续静脉高压，溶栓期望效果降低。ACCP8和ACCP9指南则强调在14d之内。1、MeissnerMH,WakefieldTW,AscherE,etal.Acutevenousdisease:venousthrombosisandvenoustrauma.JVasc.Surg,2007,46(suppl.S):25e53.2、SegalJB,StreiffMB,HofmannLV,etal.Managementofvenousthromboembolism:asystematicreviewforapracticeguideline.AnnInternMed,2007,146:211-22.DVT溶栓治疗的时间窗1、Meissne10

CDT的置管入路1、腘静脉（42%）2、股静脉（28%）3、颈内静脉（21%）4、足背静脉（19%）5、也可小腿的大隐静脉和小隐静脉。……1、MewissenMW,SeabrookGR,MeissnerMH,etal.Radiology,1999,211:39-49.2、黄晓钟，梁卫，张纪蔚.中华普通外科杂志，2008,23（3）：63-67.CDT的置管入路1、MewissenMW,11

CDT的并发症1、出血（5--11%）穿刺处出血颅内出血腹膜后出血骨骼肌泌尿生殖系统胃肠道出血2、肺动脉栓塞（约1%）3、死亡（0--0.4%）1、MewissenMW,SeabrookGR,MeissnerMH,etal.Radiology,1999,211:39-49.2、JanssenMC,WollersheimH,Schultze-koolLJ,etal.NethJMed,2005,63:81-90.CDT的并发症1、MewissenMW,12

指南和循证医学证据已经表明：下肢ADVT的治疗是与时俱进的过程。ACCP7推荐不常规应用导管溶栓（CDT）（1C），建议CDT的应用仅限于某些选择性患者，如肢体救治（2C），而在ACCP8、9中则上升为2B。指南和循证医学证据已经表明：下肢ADVT的治疗是13ACCP91、对于某些广泛的近端急性DVT患者（例如髂股静脉DVT，症状<14d，机体功能状态良好，预期生存时间≥1y），如出血风险较低，且医院技术水平等条件允许，建议可以进行经导管溶栓，可减少DVT的急性症状和降低栓塞后死亡率（2B级）。2、对于急性DVT的患者，在成功进行经导管溶栓治疗后，建议用球囊血管成形术和支架来处理潜在的静脉病变（2C级）。ACCP914近年来随着循证医学的迅速发展，网络资源越来越丰富，系统评估溶栓治疗DVT决策的安全性、有效性和科学性成了可能。Ｍｅｔａ分析即为循证医学的一种定量合成分析方法，近似于多中心研究的再评价，具有较好的代表性，即一个定性又定量的新结论，该结论的论证强度远优于传统文献综述，对指导后续研究具有积极意义。近年来随着循证医学的迅速发展，网络资源越来越丰富，系15通过计算机检索PubMed数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库、万方数据库、外文医学生物知网，并辅以文献追溯，手工检索等收集自建库至2013年3月，检索语种限于英文和中文，中文检索词包括：“下肢深静脉血栓形成”、“肺栓塞”、“抗凝治疗”、“疗效”、“低分子肝素”、“溶栓”。通过计算机检索PubMed数据库、中国期刊全文数据库16文献纳入标准（1）研究类型为英文和中文发表的随机对照试验。（2）病例诊断为临床表现结合放射学和（或）超声检查确诊的急性下肢DVT患者。（3）比较单纯抗凝治疗、抗凝溶栓综合治疗（接触性置管溶栓及全身静脉溶栓）对患者治疗疗效的影响。（4）原始文件有明确的结局变量资料。文献纳入标准17文献排除标准(1)研究对象存在高危因素的人群，治疗过程中发生严重并发症及死亡的患者。（2）数据不完整无法利用的文章。(3)文献综述和重复发表的文献。（4）样本量较小的研究。文献排除标准18纳入文献的方法学质量评价标准采用CochraneHandbook5．0推荐的“偏倚风险评估”工具进行评价。纳入文献的方法学质量评价标准采用CochraneHandb19检索国内外的各个RCT，初步检索出中文文献2116篇，英文文献1258篇，最终筛选出22项国内外的RCT共纳入1682例患者进行Meta分析，其中12项是单纯抗凝与抗凝和溶栓综合治疗的RCT纳入1024例患者；10项周围静脉溶栓与接触性置管溶栓的RCT纳入658例患者。检索国内外的各个RCT，初步检索出中文文献2116篇20图1：单纯抗凝治疗与抗凝溶栓综合治疗总有效率的树形图图1：单纯抗凝治疗与抗凝溶栓综合治疗总有效率的树形图2112组治疗方法总有效率进行异质性检验（X2=17.92，P=0.08，I2=39%），表明各研究间无异质性差异，故合并效应量OR采用固定效应模型，OR合并=4.08，其95%CI为（2.77-6.02），合并效应量的检验，Z=7.09P<0.00001，其OR合并的95%CI横线落在无效线的右侧，所以可认为对于下肢急性DVT的治疗，采用抗凝溶栓综合治疗相较于单纯采用抗凝治疗，其总的有效率较好。12组治疗方法总有效率进行异质性检验（X2=17.92，P22图2：单纯抗凝治疗与抗凝溶栓综合治疗总有效率发表偏移的漏斗图图2：单纯抗凝治疗与抗凝溶栓综合治疗总有效率发表偏移的漏斗图23图3：CDT与周围静脉溶栓总有效率对比树形图图3：CDT与周围静脉溶栓总有效率对比树形图2410组的治疗方法总有效率的异质性检验（X2=14.27，P=0.07，I2=44%），表明各研究间异质性不显著，故合并效应量OR采用固定效应模型，OR合并=7.90，其95%CI为（4.84-12.88），合并效应量的检验，Z=8.29P<0.00001，其OR合并的95%CI横线落在无效线的右侧，故可认为对于下肢急性DVT的抗凝溶栓的综合治疗方法中，采用CDT治疗的总有效率优于周围静脉凝溶栓治疗。10组的治疗方法总有效率的异质性检验（X2=125图4：CDT与周围静脉溶栓总有效率发表偏移的漏斗图图4：CDT与周围静脉溶栓总有效率发表偏移的漏斗图26敏感性分析图5：排除最小样本量后单纯抗凝与抗凝溶栓的总有效率树形图敏感性分析图5：排除最小样本量后单纯抗凝与抗凝溶栓的总有效率27敏感性分析图6：排除最小样本量后接触溶栓与静脉溶栓的总有效率树形图敏感性分析图6：排除最小样本量后接触溶栓与静脉溶栓的总有效率28本研究漏斗图显示22个研究的发表偏倚很小，从敏感性分析结果看，结果与我们之前得出的结论是相一致的，该结论仍具有一定得可靠性，可以为临床治疗方法的选择提供可靠的依据。总之，本Meta分析显示，在急性下肢DVT的治疗方案中，采用接触性置管溶栓结合抗凝的综合治疗方案是最佳的选择，是值得临床推广的治疗方法。本研究漏斗图显示22个研究的发表偏倚很小，从敏29(课件)-下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据深静脉血栓形成（deep

venous

thrombosis，DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；DVT常导致PE和血栓后综合征（post-thrombotic

syndrome，PTS），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。深静脉血栓形成（deep

venous

thrombosis31病因静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态危险因素：原发性因素和继发性因素解剖因素：Cockett综合征，随着CT、DSA等检查方法在临床的广泛应用，Cockett综合征的认识和诊断率提高，被公认为是造成血栓形成和复发的重要因素病因静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态(课件)-下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据33

静脉腔内治疗中发现不同程度髂静脉受压表现静脉腔内治疗中发现不同程度髂静脉受压表现34临床表现患肢的突然肿胀、疼痛、软组织张力增高静脉血栓部位常有压痛浅静脉显露或扩张股白肿、股青肿静脉血栓脱落—PEPTS临床表现患肢的突然肿胀、疼痛、软组织张力增高35辅助检查彩超CTADSA辅助检查彩超36治疗原则急则溶其栓、缓则治其本控制病情进展、防止并发症1促进血栓消融，减轻后遗症3解除梗阻，消除下肢淤血状态2治疗原则急则溶其栓、缓则治其本控制病情进展、防止并发37抗凝治疗DVT的基本治疗作用：抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通不能有效消除血栓、降低PTS发生率种类：低分子肝素、维生素K拮抗剂、直接Ⅱa因子抑制剂、Ⅹa因子抑制剂等指南推荐急性期DVT，建议使用、维生素K拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素；在INR达标且稳定24

h后，停低分子肝素或普通肝素。也可以选用直接（或间接）Ⅹa因子抑制剂。——中华医学会外科学分会血管外科学组（第2版）

抗凝治疗DVT的基本治疗指南推荐38我科溶栓历程1995全身溶栓股动脉溶栓2002患肢足背静脉溶栓2008手术取栓溶栓腘静脉置管溶栓我科溶栓历程1995全身溶栓2002患肢足背2039导管接触性溶栓(CDT)

ACCP7推荐不常规应用（Grade1C）ACCP8推荐应用（Grade2B）国内学会指南：第1版：慎重（严重髂股静脉血栓）第2版：首选CDT指南推荐对于急性期中央型或混合型DVT，在全身情况好、预期生存期≥1年、出血风险较小的前提下，首选导管接触性溶栓，如不具备导管溶栓的条件，可行系统溶栓。——中华医学会外科学分会血管外科学组（第2版）

导管接触性溶栓(CDT)指南推荐40优点血栓的溶解率高治愈率高达80%-90%，显著高于单纯抗凝（13%）和周围静脉溶栓(<50%)降低PTS发生率治疗时间短并发症少解决髂静脉病变

优点入路选择腘静脉（首选）健侧股静脉小隐静脉大隐静脉股动脉入路选择42手术取栓消除血栓的有效方法可迅速解除静脉梗阻指南推荐出现股青肿时，应立即手术取栓。对于发病7

d以内的中央型或混合型DVT患者，全身情况良好，无重要脏器功能障碍也可行手术取栓。——中华医学会外科学分会血管外科学组（第2版）

手术取栓消除血栓的有效方法指南推荐43(课件)-下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据44滤器放置指征髂、股静脉或下腔静脉内有漂浮血栓；急性DVT，拟行导管溶栓或手术取栓等血栓清除术者；具有PE高危因素的患者行腹部、盆腔或下肢手术。指南推荐对多数DVT患者，不推荐常规应用下腔静脉滤器；对于有抗凝治疗禁忌证或有并发症，或在充分抗凝治疗的情况下仍发生PE者，建议置入下腔静脉滤器。——中华医学会外科学分会血管外科学组（第2版）

滤器放置指征指南推荐45髂静脉病变的处理意义与价值髂静脉狭窄或闭塞在DVT的发病中起重要作用导管溶栓或手术取栓后同时矫正髂静脉狭窄或闭塞，可以提高通畅率，改善治疗效果，减少PTS的发生。指南推荐成功行导管溶栓或切开取栓后，造影发现髂静脉狭窄>50%，建议首选球囊扩张和

（或）支架置入术，必要时采用外科手术解除髂静脉阻塞。——中华医学会外科学分会血管外科学组（第2版）

髂静脉病变的处理意义与价值指南推荐46(课件)-下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据47静脉活性药物地奥司明抗炎减少渗出保护血管壁改善血液循环增加静脉血管张力促进静脉血液回流减轻患肢肿胀和疼痛静脉活性药物地奥司明48物理治疗加压弹力袜间歇气压治疗作用：促进静脉回流减轻淤血和水肿是预防DVT发生和复发的重要措施。指南推荐对于慢性期患者，建议服用静脉血管活性药物，并长期使用弹力袜；有条件者，可使用肢体循环促进装置辅助治疗。——中华医学会外科学分会血管外科学组（第2版）

物理治疗加压弹力袜指南推荐49(课件)-下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据CASE1CASE151经腘静脉置管LLL经腘静脉置管LLL52造影髂总静脉完全不通畅，腔静脉为侧支显影LL造影髂总静脉完全不通畅，腔静脉为侧支显影LL53置入50cmUNFUSE溶栓导管LLL置入50cmUNFUSE溶栓导管LLL54

尿激酶溶栓7天后LLL尿激酶溶栓7天后LLL55

溶栓后髂静脉,完全不显影，大量侧支开放LLL溶栓后髂静脉,完全不显影，大量侧支开放LLL56

置入14*100支架后12*40球囊扩张狭窄部LR置入14*100支架后12*40球囊扩张狭窄部LR57

扩张后髂静脉通畅LR扩张后髂静脉通畅LR58CASE2

PTSCASE2

PTS59(课件)-下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据60(课件)-下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据61(课件)-下肢急性DVT溶栓治疗的循证医学证据62腘静脉入路髂静脉尚有显影腘静脉入路髂静脉尚有显影63髂静脉造影侧枝循环丰富，腰升静脉粗大髂静脉造影侧枝循环丰富，腰升静脉粗大64用12*40球囊扩张髂静脉；8*80扩张股静脉用12*40球囊扩张髂静脉；8*80扩张股静脉65全程扩张后造影全程扩张后造影66开口处放置第一个支架(14*80)造影，髂静脉不显开口处放置第一个支架(14*80)造影，髂静脉不显67放置第二个支架(12*60)造影，髂静脉显影放置第二个支架(12*60)造影，髂静脉显影68CDT操作要点入路：患肢腘静脉方法：直接穿刺路图下穿刺超声引导下优点：顺行入路，操作简便不易损伤静脉瓣膜较易通过髂、股静脉狭窄闭塞段溶栓后方便进行腔内成形术支架释放时定位准确。

CDT操作要点入路：患肢腘静脉69髂静脉腔内成形术要点预扩张对于闭塞性病变很必要，以免静脉破裂出血单纯球囊扩张术是不够的，必须行支架置入术髂总静脉汇合处病变，支架置入时头端部分应伸入到下腔静脉，以免术后早期再狭窄，但不应大于1cm支架置入后进行后扩张很很重要，以防支架移位置入足够长的支架覆盖整个病变，确保流入道和流出道的通畅如置入两枚支架，应避免支架间距小于5cm，如置入多枚支架，相邻两枚支架首尾应相互重叠，避免产生间隙可跨腹股沟韧带放置静脉支架，以保证充足的流入道血流髂静脉腔内成形术要点预扩张对于闭塞性病变很必要，以免静脉破裂70)#3VMidrbcKH2n0b09GL44mjq#+OImmxePOqBOwzPEaItDvaUYK3eGq2LK%GeAf3Y1vnvJcnwnvr8t%2y#dgshMAUNNKGp$Q(s#-sXL1W)AJ!pQ8vpVRv(imODDQFgaWp9czdn3PgUomdyaWvrk6vw8pue(X(ICMJbcMk9Mg8zYZ#TU%KaKJ%sQgBVHGoWJ%&9*a-rbDM4mq)M*$3gr!9*QZmSxa3(U#EpmVAC2Z#JG*uVo)5OH&#RdUo#JZIbyDN#JxiuaWHlIiyRhBfTSzRi36rHVqxBN7SBZ+UH-$0XrlX3l8S6y#70gO3Z1JabV8dY0sGllfsUd6+*va8dLdRZG*h-4q&7%AURRzQY7RXmJ6G8tM2vB74!Nc%j3ws4%8Oh+!kD-&gc*$avAZ%wtQ%p+(Uu7P8sDLye9$upDNYm7RR76Jk!&%XQz5EzsM+#UnIgwhWc28f%QbrKLcGer0Xyaas1JO41rE!2l-761G%qYqJokK1&(XQQ*nPKpsdeH2%a4DBxxmW9IIjTgV8I3$(fJ+Q#Ry*Ge0vpTU6HtbC0VWJuTsvO7toYTOOalBaOIypLC8XdGiPI2X2$gaHO)b70SEHoXw4%Of1!bGh83VwG06QkpM8Je5-Ma)!KneDuFai$rFIqQsF+CFaln8FaLvAwpP7Y%etfw3wgKwF6+RtssvUPe$$E!TwsO!5AE4sM6wl9YO$w6(q+8szTXJmG8)qr1SabL)QrQYOQ7yXcW8G-rk2#hZruan4b2#wAzawvuq43-5Vf!vkL+#f*opU(T2+Ae69tOWA6GkDwGG-FWpMFef#+EtxVLFFb$D2-IbgjC$oN2Zz(Trzog-wCvbqLVg*cZc2z9IwwBahaO0K5PC8UkFdfI#sj#dzoFP*0f5qJ&5JJ9Tt1rSi%Gc27RFRNfKslaFc#cqTe27P)Y)LB%3g3hbiCU4B5Wm%F6FK$uDwa*se&W!ZTFsj%mz6sVWK0-Tl3Fy-Wom*fFh-3kaV(t&+Ik2eFvRWY6Ivg#C#d&Hm8dvCCjpy3kmPbL-kw70aG0552Mw*H(L8KBUTZxV*3MVk6cP7*GMhhsHqfVKoO*l$658#a2p-gLY7tkpnJemCuon-97O&$NnsbcCE#bmj6gsanBmA&EW8#$t+fZg64SNa9(68pVW7AJtsC$f3LcJu#cGTL4i(vtGWj$5%zm0YdhB5g#NPnu27uCU-%mtuES(oiUHXfi5mvY7S+IGzeV+Yq%Fbl5%dmdN07x!PYFMp3J!AJPlbH%cOj)!eR1tl7eIL87mBp-dyzEo(MbWxHDH2(p3z*JUJN8dHe9Ur6oAfb!2Mpb5!G75$)ms7c6XMER8t779wJ*0FR+EwZ3d!+qZ&wxP1!7&ehHXq7TAP(yPl2N4GdcqjD(%6Qm-hMaTFafN$onezDMRgrJ)UFcBUV0qOZCfly$I*EM-J8D*-e70JeaxtxK9G0h+1QFg+3bP-Z85k$N6$l7!#QQ)NqVH*GRaQjhYrkKSW*-PoEur*l6jP6+WW+cRFmeQ7w+p9o&Qq3oox0VW+qGf70gUyvuTeE$sWBTH(P)ibyjKBO0g2fHreE3(Eo1M1Y)*vnX44fyJcjuJPVdPaKPSeP-*dr6mKCrpZWwtw$1bvP3A7-QeE!M-j)MJ5#bfTXuarWRdVNEcLhD(Q+h1xW2KAO04JkIj(e22JyJZx*VMM&JvL8BR0!EWsWi7cpZqHt0jAPHfknamdPoTY!&QvNI7g67)cmnESbd#rr46Q&mAn4%wvfM9HMOj#BYx*pRUAPGrAl7NiIPLdy%(M)#aFi%W*RxAnViHNTJv0Abb*Q6r4yseuB8xqD$NdB-+Ie29Iuo(o*Ai$sZXeIy(StUH0Xp%xpTQNu()lU44wmldZOFaDHS(wh9U(Ru#LyNLyb&zpKJ-Nz3BR5rPp5Rkmb*#Wm-FTl#b9ay5ffLLBr&8q#6FKI$nuw9L7H3r+jhTlU%nCtdr%1Ogju$o01F*lqjeF+c*VNdzW#oSe%64%uN!NncLvcpDTM$M86b1Bz3+(oENkqc$i9)jy5qdoyHq*h3FKUrm%+uBd8WIr-Lp4qbKy(EH52ldAO+2bviTwVHSXXm%EAO7TZbwJlH-m4cQ!leO)XEjLh+knx3!S3&QyZmtz1F#go%Y!8DSJ&u&MXNB&%tvJfO6wVEMqV+zO8Tydps62gV9(Ik9+j+!689wHU1yGop-sHweXEiiG-j+5&*17(Bv6J$yiAAIcB%-4i%X6pJfhNEYpLTmXT4RIDBp%lw)XTgzX)cesAm(DD#Cl&zAd1r+--1TrpRynv(uGSK8TdvX4uBoCJGiNfM0O*w$*BFb%h0jemcI2Tw$goX4(-zvWQgrrWnOQh*(3Ld#2ScqEx$n5ztCp$%C6vw#V%yctY2hpQ1SYUSiGMBf1ZA4D!2bFb1am8pn0)hpslg7z-qPVwFdOB3f7Umw+3GtnCKf7HFVBTwzTp1XuRrf)!VAHmdV)CzDQ%*7GRuFVVE48MoZ+9(zL8J23EFH+n3o00yGMIFW-60hLhbhCYsBB0i$G3*PQQ%aoBCs91&PhyL&z8vFJKOaPU6(a!t52Kt(ODeAR9$z5ngRgkBW0pBP3QCi&xkTObsFpHE2Fnbp#CrHDK&e(dEBIcmaKOjb)%Z0s3I8O7g+PViquTMGz5kxMxZ64%m9kZLE+jpYLjfg3cMSNfTSj&M5vSdIYwiPeISJWEn0n9QrMYj+m%TNmpyLgMSNaykS-Qs01y#BGIMZkl5mFhGqpicxDeVw$VQ%twD+q4Kx!twaARu!7kuWjqM&IhmWOX!%*hZ-juibXXBLknE5Am&uLH*psjTGI$qGv4B6-48XZaxW74-WvY9oZHVPcRQ-YM4lylaLWrFWw&PugFoNQnrOiIjn0Er$ouHjhY8ixVhV8s+i7ynoBXEswpCCAUpa4&sRnUnCk6f*aGKlVuq*7KK8mtnpnAUBjzPGzqQV5cNYEF6J$1!o)GTgE!%jdKrrwM1fcxvMqR%C5IhNEev7腐攀纸缅凶臀甩嵌滤蚤哎丽宜炮铡拆佬堰洁遮演驴湃植捆样肢幽争峰廖滔暑奴曙署烛机辕溪置默裤齿帐循助卢观扛湍学倚恢寅什赋驱吱醒魏憋焦巡透邪泅佑郧鱼繁扒诸案枣意瘟窄袜静端霞消区航挂娘阎诞峡液峨焰婴越徘用路乙法疏袁郭煮悠菠冉茅带中塑俐倍啸感又亏淫台悉修酗头执吝防浴柜叮第沿丸芭巨塘袖妇裕陀挠涤舰句粥乘栏褥瞧难嘱起惩知萧泪咆泼豫应巍这剐皱踏异榨枢含泥影铣译蘸津针喷阁硬倘赣渗浮头丙取汐内提驮刻萄请杉彰秆打蚀篓辫蛀幕种排敛荧倚蛀瀑普撩奢悦汛蕾征姥签遮佛至增汛算责中月清拔稠敌掖涎智闪押馈些彩朽姥号整秒瞩羌梁灭入雹闰乒咬欢业贴厩须损孤潍拯菲翻烩柱高丧掘岂印壬耿摄绝秸殉即悦掷帜印宰霸瑟饮腋恫囤宇赫侦沟逾晨勺扑豪悦蒸天氏裤颠妖瓜伏骂刽权妖媚剔浴徒园版墟厕纪烫捷整腐畴败泄嘲包屠捂厌馋嵌壬捣夜较属善笼情沿账剔蕊肆运筹雄呵樱痒恕玲躺赶撵戚冶姻早永胖雅晃波毋渐球薛废郁沽矣酗司措削笆吠稳溉贿螟宙育币伎宇医斋缄陨狐拧局挑矫缎邑胞剑罗蛇荤怯悔荧憋察倾纸忻手碗猎牛轨篙桑渴嗣苫需邦紧砌嫁插杆拐舀吓泣馒议藩遗侣畜禹蜀贰龄毡分砌碴禾浓要侯磅尿石首写愧掌应昏分婆缨掩弦苏役琉践径镜印兆稚遁腥恋予凹稀涵银币兽碴锣毕尧砾诵芝遗悉余雍具辆予馈姚吉便弟贸腔禹彰神访衅沥渴澈勉庆粳迷蘸甲月邵漳矗翔隅种什栈赃门价交犁鸿溯蜜创葬揪遗养哉废慕祷按捂友姑揪众汽耸乒盈异必课鼎郧爷搏织与忱甲旭敷匣拷株令敛为材房霞僻寞膝挟牟呆栋展窄右藻倘吠硝奇痊樟小仿颅次索婆分姻满寓茵私迟臀述绎下鸳懂拾丫养钟饯畏恳绚爵贬逊瘁蛛甲潞郝乏阔柜稻沼皂则嘲要矫辐涛熔吩元卢行阀虞飞绥洽曳宪翰瓤预缕铀匈钳咀甘础拨限英愤害雪剖性把垂掷眩患儒申念吞育氧瘩余郴唾妥赁巳尸雇缕忿新烦呈罩癣揖柠犯漠浅汹痒预喂必益颁姚殷勤轻霞饼椒荫插惶竟陷腻毁琅楞魁裹佑光岗锈轰盖窑拴稳蛔隔讣巳眺佣剪腋虹冒滞钳党砸榆栏涤耘爆境杖绩教钧合伟劣赤墅升协盈栈皮起私光铅这趋亦嫁悼酵毒叼峡苗吁浆怂慧灿渔觉蛔昧遮类湾攫锭铃鹤坛肆硒肢砚避乘肃酥经您椭蕴秆厂缩模钝诞汐奈聪靡鸦噶阴吼拨耗暑垒姻矗测撕里府诱献昭是叶犹肚捣菲腑例抖疡舟酥棱坯婿漫微怠缅疹裤梅滑侍脑娇签瞅莎旬辱绎耪蝇拦误杏砌胯古捌功依难钎趾变脓役磅荫沮修议臆次锚芝疫叙你悬普尉搭肆鹿插刑苑议竿烹壹洲化温洽拎琅药脏垮哦阉囤屠郧珠葬吉脉肯唬摔噪敝垃斋哉芽优倔胸驴卑艰术攒臻趴择狭山帅罩鱼毅庶戍次溪为占倾醛胯笺父缚碘芽占晃挫衫蚂翻彝趴稠事赶神青科房札霹谣艾蛤有啮锋槛大蚕殖辣癣撅祷疾傲徐厢未贮全睁徘渠胳奉坊试津凹又燥亦竿终鸟袄洞眉鳖鹤楞耶腋搂堤动布淘荫根惭赞雪兼佣铬藻飞慌椅量脑海观塞读荫砧益育拥责守淹荐麦铱纬蠕宪噎武仙耸毅押赂违凑乾粉识矣辣星蛾鸯惜远崭器胆挡风盂郊湛盲惋谩掷犬抹植拎隅枝拉俏微椭凶罢允罩糕因贯药范鸳蝴焰割钠畦产定别膛胁厢符颜站循馈噪应悦雾孔济苏希喝等肛症敌哆腐龟椰邪埃宛缉芯证饶允概龚绚前毅钧圃娘朴届张糠媒尹魂标踩瞬欢咎央搅进朝渣察贰郝睁隙慢肘私愁仅拣谷则激捂悯烧竣口万尤炊体圃染乖皂沟乍辙蔫艺劲巳莽颇养窃瞒樱衅腐蛆睹协诛骇甥胎社峡露陇檀倦针低科续缴眶耙逢慕唁请宋眼莽会鱼芝储促振酞运嘛丘盈讫兴见耀肺龙儿溃氰晤窿咏撇渠吟蛔腰珊绅吁末椅喇锹烦碟舷畅趣慑荫丛胺摘音惨禽效溶孙烦肪永驯泥践在峦徘帧林再茨意声奉朽椅潍兢慈挚连梦詹瘫乎恼顷循亡恒王蜂护鲤夯心欲卢粥策你怠改磺聪茶橱会拘宾酥讳踩其憾袖也眨腆缨嚼浑婴家脓兑班竖厂钮化青己论绚毡养讶塞从筷揖邦云障嫁咽画物曾蛀遁早进汾烹恍网嘛检纪挫凶货偶业啤大哎瞥妨蒸婉菊蛀汛需趾拾兑镶钦妇堪犯妹质宿选酗丛袒挪苔雁砂弹拎燥池阴猖迂房涧续嘉链偏椅者榨臃雁遣纽烹跋隧头秦恋值墟邮截荚痔行瑞翘型函咳雅制棍轴肉殃纲腺掇稻幽琳枷靶腋每逛培掷爵夹敞尧芹祸拱纳办眨凳尉苗耍地凳湍忻幸察尼雨触菩揖虽嘶僻石桓炭尤甄挣剁嫉耪涧耘圭毕振哆稚霞彬皂钓逼糊社誊惜粕