乐萌-急诊ICU20100816(配解说词)

解除呼吸抑制的一线用药呼吸窘迫综合症呼吸衰竭心肺功能衰竭中枢性肺水肿呼吸抑制低血氧症高碳酸血症解除呼吸抑制是急救的首要任务昏迷休克死亡呼吸抑制是导致病人死亡最直接的原因。马新明,急诊医学,2000,9(4):247-248多种原因导致呼吸抑制脑部神经细胞受损脊髓前角细胞受损气道受阻胸壁和胸膜结构破损肺部病变中枢抑制外周抑制药物抑制呼吸中枢

内啡肽-μ受体系统

介导中枢呼吸抑制的产生中枢呼吸抑制主要由μ受体介导。吗啡、芬太尼等大多数阿片类药物主要与μ受体结合，产生呼吸抑制作用。-内啡肽(-EP)是μ受体的内源性配体，是自身合成的具有阿片样作用的肽类物质，平常主要以前阿黑皮素(POMC)的前体形式贮存于垂体中，在疼痛等应激状态下机体过量释放β-EP，作用于μ受体产生呼吸抑制作用。μ受体通过G蛋白介导，作用于延髓与控制呼吸节律有关的神经元对呼吸产生影响。ShookJEetal.AmRevRespirDis,1990.142(4):895-909.多种强烈应激时β-EP过度释放兴奋交感神经-肾上腺髓质系统(LC/NE)和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)大脑皮层、下丘脑、垂体前叶、纹状体、灰质、外侧网状结构、蓝斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌β-内啡肽神经内分泌系统急性中毒严重感染昏迷休克脑创伤脑卒中连晓媛等,国外医学生理病理科学与临床分册,1998,18(4)中毒患者血浆β-EP是正常人的2倍研究表明：应激情况下患者血浆β-EP含量明显升高，且中毒程度与β-EP含量成正比。中华急诊医学杂志,2002,11(6):407-409050100150200250对照组农药中毒患者β-EP含量(pg/ml)107.4*202轻度组中度组重度组*207.1*227.1*P＜0.05脑损伤患者脑脊液中β-EP急剧上升李云辉,易声禹等.中国急救医学，1992，12（4）*P＜0.01051015对照组颅脑损伤24h后患者脑脊液中β-EP含量(pg/ml)2.79脑损伤组*14.78例数β-EP(pg/ml)PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)呼衰组1330.27±14.0250.23±9.2254.6±6.8非呼衰组1319.22±8.7680.23±10.1334.6±7.8P值<0.05<0.05<0.05过量β-EP是一种内源性呼吸抑制剂顾勤等.中国急救医学，1998，18(4):22-23研究表明：呼衰组β-EP值显著高于非呼衰组，呼衰组血浆β-EP值与PaO2呈负相关，与PaCO2呈正相关。过量β-EP导致呼吸抑制的产生动物试验表明：给清醒狗鞘内注射10nMβ-EP，可引起呼吸频率(RR)和潮气量(VT)等明显降低，使CO2所引起的通气反应减弱，产生呼吸抑制。Santiago,JApplphsiol,1985,59:1675乐萌(阿片受体拮抗剂)“占位效应”―竞争性阻止并取代过量阿片类物质与μ受体结合。呼吸中枢（延髓、脑桥）-内啡肽外源性阿片物质ShookJE,etal.AmRevRespirDis,1990,142(4)：895-909.乐萌阻断过量β-EP的呼吸抑制作用抑制效应呼吸抑制阿片受体拮抗剂的发展历程1806阿片受体激动剂，是阿片受体拮抗剂的发展基础从阿片中提取出五元环结构活性成分吗啡，之后研发出一系列麻醉镇痛药，主要作用于μ受体。1963传统阿片受体拮抗剂(仅作用于μ受体)纳洛酮，广泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。全新一代阿片受体拮抗剂纳美芬，由Biotie公司REVEX

在美国上市。1995纳美芬由成都百舜与成都天台山以商品名乐萌在国内首家上市。2008传统阿片受体拮抗剂

纳洛酮应用至今得到广泛认可中华医学会将纳洛酮列为急症必备药。中华医学会急诊医学学会复苏学专业组将纳洛酮列入心肺复苏用药指南。纳洛酮大大缩短清醒时间大量研究表明：纳洛酮用于各类急性中毒时恢复自主呼吸，疗效显著。010203040治疗安定中毒平均清醒时间(min)36.4*12.3*P<0.01常规组纳洛酮组0100200300治疗乙醇中毒平均清醒时间(min)300*30*P<0.01常规组纳洛酮组中国医师杂志,2000,2(6):381-382.纳洛酮应用至今也存在较多问题药物半衰期吗啡3小时芬太尼3.7小时舒芬太尼3小时喷他佐辛2小时哌替啶3-4小时氯胺酮2-3小时曲马多6小时布托啡诺4-7小时丁丙诺啡3小时美沙酮7.6小时纳洛酮1小时纳洛酮作用持续时间较阿片类物质短，待中毒患者清醒后应再持续给予24-48h，过早停药有可能再度出现病情反复。因此，纳洛酮短时效限制了它解除阿片类物质过量的应用，需持续滴注或用输液泵连续输注或多次间隔给药，增加了抢救的难度。TheJournalofEmergencyMedicine,1998,16(3):471-475,马新明,急诊医学,2000,9(4):247-248作用不够强，作用时间短，使用不方便…….全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌

(美国医院药师联合会(ASHP)推荐的纳洛酮替代品)强效的阿片受体拮抗剂1优越的药代动力学性质2良好的安全性3显著的临床疗效4与纳洛酮具有相同的主环结构，但2个取代基的不同也决定了它具有必然取代纳洛酮的特点。纳洛酮乐萌纳洛酮的结构优化物解除呼吸抑制作用比纳洛酮强4倍MaryEM等采用同位素示踪法测定纳洛酮和乐萌与标记后的阿片受体激动剂竞争性结合阿片受体的半数抑制浓度(IC50)，并经过科学计算方法得出，乐萌与μ受体的亲和力是纳洛酮的4倍。IC50(nM)

ofopiateantagonistsinbindingtobrainmembranes[3H]-DHM[3H]-EKCNalmefene

1.05.1Naloxone3.5600与μ受体的亲和力纳洛酮乐萌123456014MichelMEetal.MethandFindClinPharmacol((实验与临床药理学方法与成果),1985;7(4):175-177神经保护作用比纳洛酮强28倍乐萌与κ受体的亲和力是纳洛酮28倍(κ受体是介导神经损伤的主要阿片受体)，具有显著的神经保护作用，可预防中枢或周围神经的器质病变加重呼吸抑制的程度。而纳洛酮常规拮抗受体剂量只能作用于

受体，对κ受体作用较弱，无神经保护作用。与κ受体的亲和力纳洛酮乐萌510152025300128MichelMEetal.MethandFindClinPharmacol((实验与临床药理学方法与成果),1985;7(4):175-177全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌

(美国医院药师联合会(ASHP)推荐的纳洛酮替代品)强效的阿片受体拮抗剂1优越的药代动力学性质2良好的安全性3显著的临床疗效4迅速解除呼吸中枢抑制

恢复自主呼吸任爱国等,国外医学药学分册,1996,23(4):243-244脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，给药后迅速透过血脑屏障。2min起效，5min内达血药浓度峰值，可阻断80%以上的大脑阿片受体。JNuclMed,1997,38:1726-1731510151.31*10.9纳洛酮乐萌血浆消除半衰期(h)*P<0.050大脑阿片受体上的消除半衰期(h)1020302.0*28.7纳洛酮乐萌*P<0.050血浆消除半衰期是纳洛酮的10倍在大脑阿片受体上的消除半衰期是纳洛酮的14倍半衰期长，作用时间持久减轻病人痛苦减少治疗费用用药更方便日给药次数少完全避免纳洛酮的反复给药问题乐萌单次给药可长时效逆转阿片类物质中毒，避免了纳洛酮需反复给药或用输液泵连续输注的缺点，把药物通道留出来给其它药物，便于临床使用。纳洛酮乐萌481212次以上1-2次20610日给药次数全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌

(美国医院药师联合会(ASHP)推荐的纳洛酮替代品)强效的阿片受体拮抗剂1优越的药代动力学性质2良好的安全性3显著的临床疗效4与纳洛酮一样安全【药理作用】与纳洛酮相同，都是纯阿片受体拮抗剂，无阿片激动活性，不产生耐受性、依赖性。在无阿片激动剂存在时给予纳美芬未见药理学作用。【不