临床试验和诊断试验的评价

临床试验及诊断试验的评价概述123

主要内容临床试验诊断试验的评价临床试验的定义临床试验的特点临床试验的适用范围概述

临床试验的结构示意图研究对象(病人)实验组无效无效有效对照组有效三、临床试验属于前瞻性研究，符合疾病的病因关联的时间顺序采用随机分组，增加研究组间的可比性设立可靠的对照属于实验性研究方法

临床试验的主要特点

临床试验的适用范围新药的临床试验评价某药或某疗法的实际效病因学研究，如服用vitc治疗坏血病预后研究二、临床试验的设计与实施

明确研究目的与假设确定研究对象确定处理因素确定样本含量随机化分组确定设立对照的方式

盲法的应用确定试验观察期限临床试验特别注意事项

明确研究目的与假设首先通过充分的文献阅读和论证，明确研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法，还是评价一种或几种新药？

通常一项临床试验只检验一项研究假设

确定研究对象原则受试对象的识别必须有明确的可执行的纳入和排除标准选择依从性好的受试对象选择症状明显的受试对象选择预计能从临床试验中获益的对象不选择对研究因素易出现不良反应的受试对象明确处理因素选择处理因素时应注意：因素的性质因素的强度和实施方法因素的数量临床试验样本量的主要影响因素试验因素预期作用的大小第Ⅰ类错误概率（α）检验效能：也称把握度（1-B）单/双侧检验试验分组情况

随机化分组随机分组是指通过随机抽样获得的代表性样本中的每个对象都有同等的机会被分配到试验组和对照组随机分组是获得均衡可比的对照的有力保证

确定设立对照的方式

为真实地呈现研究因素的效应，必须设置合理的对照

对照是最重要的原则，是临床试验比较的基础

理想的对照应是除了是否给予干预措施以外，其它可能影响结局效应的特征因素与试验组均衡可比的一组对象

对照的分类按对照的选择方法分类

随机对照非随机对照按对照的性质分类标准对照安慰剂对照空白对照

按研究设计方案分类

配对对照交叉对照自身对照历史对照盲法的应用

为避免来自研究过程中不同人员心理因素和主观偏性对研究结果产生的信息偏倚，临床试验中常采用盲法根据“盲”设置程度的不同，可分为开放试验、单盲、双盲和三盲试验确定试验观察期限

应综合考虑研究目的、研究类型、结局事件出现时间来确定期限太长，浪费人力、物力和时间期限太短，观察不到足够的结局事件，无法满足统计分析的效能要求确定研究结局和指标研究结局是处理因素作用于研究对象后，对象所呈现的、所产生的效应结局指标的选择可同时兼顾一个主要结局和多个次要结局变量有效率治愈率生存率保护率效果指数临床试验效果的主要评价指标四、临床试验的结果评价临床试验特别注意事项医德和伦理学问题

临床依从性临床不一致性沾染和干扰排除和退出

三、临床试验的基本类型

随机对照试验交叉设计试验序贯试验半随机临床对照试验非随机临床对照试验随机对照试验随机对照试验按照事先规定的对象纳入和排除标准，选择合格的研究对象随机对照试验严格按照随机化分组方法将合格的研究对象分为试验组和对照组随机对照试验事实上是随机同期对照试验干预、随访随机分组合格的研究对象试验组对照组无效有效无效有效随机对照试验基本模式图RCT的优缺点：优点：该方法分组随机、各组观察条件一致，研究结果的可靠性最好，是各种临床试验中最受认可的一种局限性：但该方法需要有与试验组相同数量的患者充当对照，不仅研究对象多，而且对照组的处理方法还经常会发生伦理学方面的争议三、临床试验交叉设计试验交叉设计试验将研究对象随机分为两组后分两个阶段开展试验研究

在第一阶段，两组对象分别接受不同的处理作为试验组和对照组

第一阶治疗结束后，经过核实的洗脱期，两组对象对换进行第二阶段试验

研究对象用药安慰剂总结用药安慰剂A组B组B组A组第一阶段第二阶段停药洗脱观察比较疗效观察比较疗效交叉设计对照的框架三、临床试验

优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，加大了实施的难度，限制了应用三、临床试验序贯试验序贯试验不规定样本含量，采取“走着瞧”的办法，即是逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝Ho的结论，立即停止试验优点：高度节省样本含量的试验方法

更符合伦理学要求

缺点：只适用于单因素试验，不适用于大样本试验和慢性疾病的疗效观察半随机临床对照试验

与RCT相似，唯一的差别是受试对象的分组方式不同

半随机对照试验是按半随机的方式，如依据对象的年龄、生日日期、住院就诊日或住院号的末尾数字是奇数或偶数分组非随机临床对照试验

非随机同期对照试验

对照组与试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配，而是由研究者的主观意向、或对象和家属的意愿决定优点：方法简便易行，易为研究者和对象所接受缺点：试验组和对照组对象的均衡性往往较差，较易影响临床试验的结论

历史性对照试验

以过去某一时期接受原有标准疗法或未给予治疗的同种疾病的病例为对照，比较现时给予的新疗法的疗效与既往标准疗法或空白对照的疗效差异，评价新疗法的临床应用价值

优点：试验易为对象所接受，符合医德，人力、时间和物力的投入也相对节省

缺点：试验组和对照组除处理因素以外的可比性难以判断四、多中心临床试验研究

多中心临床试验指由多个独立的研究机构、院所共同参与，并按同一试验方案采用同样的方法同步进行的临床试验研究多采取严格的随机对照试验设计以保证研究的科学意义和推广价值多中心临床试验的组织架构

执行委员会

是一项临床试验总的管理组织，其成员是研究者及其学术顾问，负责本项临床试验的重大决策指导委员会

主要负责临床试验学术方面的管理，一般包括执行委员会的成员及各中心的负责人

资料与安全性监查委员会

是从受试者的安全性角度出发而设立的监查机构

机构审查委员会

IRB通常由临床经验丰富的专科医师、医学伦理学专业人士和研究开展地的社团代表组成，负责伦理审查终点事件裁定委员会

负责临床试验中对象出现终点状况的检测，从而判定该对象试验是否终止、继续或延长监督管理部门多中心临床试验的监督管理由政府部门相关职能机构执行，我国是SFDA执行委员会项目资助方终点事件裁定委员会多中心临床实验组织架构图指导委员会数据与安全性监查委员会监督管理部门中心实验室参与的研究人员与机构多中心临床试验的优点

能在相对较短的时间内纳入较多的受试对象研究结果具有更好的代表性不同学科专业人员交叉融合、优势互补

多中心临床试验设计实施要点

研究人员对研究方案及其附件必须统一认识研究方案及其附件需由相关伦理委员会讨论通过并给出书面同意后方能执行

多中心临床试验应在涉及的多个中心同步进行统一随机化分组将使研究结果更有意义研究效应评估的指标和方法必须统一建立统一的数据库对采集的资料信息予以储存和管理研究监查员的设立尤为重要

实例斯必申[2%米诺地尔溶液]

蔓迪[5%米诺地尔生发水]

研究目的

考察2%米诺地尔溶液治疗斑秃的疗效及安全性。

研究设计

本临床研究用多中心、随机、对照研究设计。

研究对象选择

入选标准(选择同时符合下列条件的病例)：

经临床确诊的斑秃患者(诊断标准见全国高等医药院校教材《皮肤性病学》第五版)；年龄18-65岁，男女不限；受累面积之和小于头皮面积的20%；靶皮损最少不小于1.5×1.5cm；脱发部位无创伤； 入选前2月内未接受全身皮质类固醇激素、免疫抑制剂治疗和免疫调节剂，4周内未接受局部皮质类固醇激素治疗，亦未接受其它生发药物治疗；依从性好，自愿受试，并签署书面知情同意书。排除标准(排除有下列其中一项的病例)：其他类型的秃发，如先天性秃发、假性秃发、全秃、普秃、瘢痕性秃发等；孕妇或哺乳期妇女；有重要器官器质性疾患或有严重基础疾病者，包括高血压、心血管系统疾病及精神病患者；伴有必须应用皮质类固醇激素进行治疗的疾病；研究对象选择

排除标准(续前页)：伴有多毛、嗜铬细胞瘤等疾病可能影响疗效观察评价者；对本品所列成分有过敏史，过敏体质或现患过敏性疾患者；3月内使用过抗高血压、血管扩张剂、抗惊厥药、β-受体阻滞剂、西米替丁、安体舒通、环孢素、酮康唑、性激素、避孕药等。提前终止研究标准(有其中一项的病例应终止研究)：研究者从医学及伦理角度考虑认为需要终止研究，如严重过敏反应、或其它严重不良反应等；治程中并发严重的皮肤真菌或细菌感染；治程中患者因其它疾病需要接受的治疗有可能影响本研究；研究中更改或加用其它药物者；依从性差，不能保证随访者；患者撤回知情同意书或要求终止研究者。

剔除标准(有下列其中一项的病例应予剔除)：未能按期随访，观察资料不全者；未按方案规定用药或合并使用其它生发药物者；因不良反应停药者不纳入PP分析，但纳入ITT分析及不良反应统计。

病例数：共120例（治疗组、对照组各60例）。

分组方法：由×统计专家利用SAS软件包提供随机分配方案。为保证有120例合格病例，除120例随机分配方案外，还应提供20%（24例）的补充病例，并保证有重现性。研究组为2%米诺地尔溶液，对照组为5%米诺地尔酊，随机编号。病例分配单位A组B组合计四川××医院242448重庆××医院242448华中科技大学××医院242448合计7272144药品及用药方法

药品：由×××有限公司按随机号提供。研究组用药：2%米诺地尔溶液，由×××有限公司研制，批号：030705，规格：100ml：2g，室温保存，有效期：二年。对照组用药：5%米诺地尔酊(商品名：蔓迪)，由浙江万马药业有限公司生产(批准文号国药准字X20010714)，批号：030601，规格60ml：3g，室温保存，有效期：二年。

用药方法：每次用药1ml，每日2次涂于秃发处，涂药后做局部短暂按摩。疗程：两组均为16周。药品管理：由专人负责药品的管理、发放、登记和回收。

药品及用药方法研究步骤详细询问病史，进行全身体检，收集符合要求的病例。签署“知情同意书”（见CRF表）。根据随机号纳入。嘱病人按“用药方法”的要求用药，并每4周复诊一次。治疗前（第0天）及开始治疗后每4周（第28天、第56天、第74天、第102天）随访一次，进行临床观察并详细记录。治疗前（第0天）及研究完成时（第102天）各进行一次实验室检查。疗程共16周。如治疗8周完全无效，且患者坚决不愿继续治疗，可终止研究，并纳入统计分析。

观察项目

（一）临床观察

选秃发面积最大、便于观察的部位为靶皮损。根据靶皮损毛发生长的程度进行评分，并记录靶皮损的面积，同一名患者由同一位医生进行治疗前、治疗中和治疗后的评定。评定标准：按6级评分法（1）毛发密度：（与患者自身正常毛发区比较）0分-秃发区毛发密度基本正常（新生毛发≥90%）1分-秃发区可见新生毛发密度≥70%至<90%2分-秃发区可见新生毛发密度≥50%至<70%3分-秃发区可见新生毛发密度≥30%至<50%4分-秃发区可见新生毛发密度≥10%至<30%5分-秃发区可见新生毛发密度<10%（2）毛发质地：（与患者自身正常毛发区比较）0分-秃发区黑而粗的终毛≥90%1分-秃发区黑而粗的终毛≥70%至<90%2分-秃发区黑而粗的终毛≥50%至<70%3分-秃发区黑而粗的终毛≥30%至<50%4分-秃发区黑而粗的终毛≥10%至<30%5分-秃发区黑而粗的终毛<10%（3）毛发牵拉实验：用食指和中指夹住约20根头发，轻轻牵拉。0分-无杵状发脱落1分-有1根杵状发脱落2分-有2根杵状发脱落3分-有3根杵状发脱落4分-有4根杵状发脱落5分-有5根及以上杵状发脱落（4）皮损缩小程度：0分-缩小率≥90%1分-缩小率≥70%至<90%2分-缩小率≥50%至<70%3分-缩小率≥30%至<50%4分-缩小率≥10%至<30%5分-缩小率<10%或无改善（5）血压：疗前及每次复诊时、疗程结束时均要进行测定。（二）实验室检查血尿常规：疗前及疗程结束时各查一次。肝肾功（ALT、AST、BUN、Cr）：疗前及疗程结束时各查一次。心电图：疗前及治疗8周、结束时各查一次。若研究需要，以上检查可增加复查次数。（三）不良事件观察1．不良事件的记录：受试期间患者所发生的任何不良事件均应记录在观察表中，包括出现时间、持续时间、消失时间、严重程度（轻、中、重）、处理措施和转归；不良事件与研究药物的相关性按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关五级判定。

2．严重不良事件的处理：若发生严重不良事件（致死、危及生命、需住院治疗、使住院时间延长、导致永久或暂时性器官或功能障碍、先天异常及肿瘤等）不管是否与研究药物有关，应立即停药，及时抢救治疗，并必须在24小时内电话通知及5天内书面报告组长单位负责人，组长单位所属国家药品临床研究基地负责人，申办单位公司联系人，并由基地向伦理委员会及上级主管部门报告。所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。不良事件严重程度的判断标准：轻度：能感到不适，但可以耐受，不影响日常生活和工作。中度：有不适感，对日常生活和工作有干扰。重度：有明显不适感，严重阻碍日常生活和工作。

不良事件与所试药物关系的判断标准：按“五级”标准进行评价，前三者即为所试用药物的不良反应。肯定有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应消失，临床状态或其他原因不能解释该反应。很可能有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应明显改善；临床状态或其他原因不能解释该反应。可能有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应可有改善；但病人的临床状态或其他原因也能产生该反应。可能无关：不太符合用药后的时间顺序，不太符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应无改善；临床状态或其他原因可能产生该反应。肯定无关：不符合用药后的时间顺序，不符合所疑药物已知的反应类型，临床状态或其他原因可解释该反应；临床状态或其他原因除去后反应消除。观察项目合并用药观察受试期间患者所用药物均应记录在合并用药表中，并应记录合并用药的名称、剂量、用药途径、开始日期、终止日期、所治疾病等。观察项目疗效判定1．疗效指数计算：疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%2．疗效判定标准：基愈：疗效指数≥90%显效：疗效指数≥60%至<90%进步：疗效指数≥30%至<60%无效：疗效指数<30%或无变化或加重基愈和显效合计为有效，椐此计算有效率。

中途退出病例的处理：患者可能会在研究期间的任何时间和以任何理由退出研究。当出现中途退出的情况时，为了患者的利益，应对其进行全面复查，尽可能对其进行疗效和安全性评价。并记录患者退出研究的理由。观察项目ThankYou诊断试验的评价

诊断试验（diagnostictest）

狭义是指实验室所做的试验和检查。从广义上来说，也包括从病史、体格检查或X线检查所获得的临床资料或临床所见。目的是把病人和非病人区分开来

诊断试验评价的理论依据

IdealworldRealworldTestpositivesickTestnegativehealthyTestnegativehealthyTestpositivesick诊断试验评价的基本步骤一、确定金标准二、选择研究对象：病人和非病人三、估算样本大小四、同步试验、盲法观察五、根据试验检查的结果，评价其诊断价值

金标准待评价方法阳性阴性阳性阴性目标人群病人非病人结果评价金标准的确立诊断金标准是一种疾病的标准诊断方法，它是公认的、诊断该疾病的最可靠、最准确的诊断方法临床常见的金标准有：病原学检查、病理学检查等

要正确评价一个试验方法，金标准的选择是非常重要

研究对象包括两组，一是被金标准确诊的病例组，另一组是金标准证实无该病的人群，即对照组所有的研究对象都要有代表性，病例组和对照组都应代表各自的总体选择研究对象和确定样本量样本大小p为试验的预期特异性或灵敏度，

为容许误差，

为第一类误差的概率，U

值由U界值表可查得。同步检测和盲法观察对研究对象（包括病例和对照）进行同步检查采用盲法观察评价检测结果消除由于研究对象心理情绪上的波动或异常影响试验结果，避免由于试验者主观意愿而影响试验结果结果的评价

包括两方面：一、真实性（validity）真实性是指测量值与实际值的符合程度。二、可靠性（reliability）也称重复性（repeatability），指一项试验在相同的条件重复试验获得相同结果的稳定程度。被评价试验结果金标准

有病无病合计阳性A(真阳性)B(假阳性)A+B阴性C(假阴性)D(真阴性)C+D合计A+CB+DN真实性评价可靠性的评价变异系数符合率或一致性调整一致性表示两种试验的结果的一致性的程度Kappa值被评价试验结果金标准

有病无病合计阳性A(真阳性)B(假阳性)A+B阴性C(假阴性)D(真阴性)C+D合计A+CB+DNKappa值的解释Kappa值在-1～1之间。Kappa<0说明由机遇因素所致一致率>观察一致性；Kappa=-1说明两个结果完全不一致；Kappa=0表示观察一致率完全由机遇所致；Kappa>0说明观察一致性大于因机遇所致的一致程度；Kappa=1说明两个结果完全一致；Kappa值越高表示一致性程度越好。一般认为，Kappa值在0.75～1之间为一致性高；0.4～0.74为一般；小于0.39以下为一致性差。甲、乙二医生阅读胸部X线片诊断结果

甲医生诊断

乙医生诊断

合计

肺门淋巴结结核正常

肺门淋巴结结核46（α）10（b）56（r1）正常12（c）32（d）44（r2）合计58（c1）42（c2）100（Ｎ）观察一致率=（46＋32）/100＝78％机遇一致率＝[（58×56）/100＋（42×44）/100]/100=51%Kappa=(78%-51%)/(1-51%)=0.55影响试验可靠性的因素1．实验方法本身或仪器的差异2．调查对象的生物学变异3．观察者的测量变异试验方法真实性的评价包括两个方面：1、对有病的识别能力2、对无病的识别能力真实性评价指标1、灵敏度（sensitivity,Se)在真正有病的人中，试验结果阳性的百分率，即真阳性率。

灵敏度表示试验方法对疾病的检出能力。灵敏度越高，说明试验方法对疾病检出能力越强，病人漏诊机会越少。

2、特异度（specificity，Sp)

特异度是指在无病的人中试验结果阴性的百分率，即真阴性率。特异度表示试验方法对无病的检出