审评中心培训

化学药品药学审评策略及审评案例分析化学药品药学审评的基本策略主要内容药品注册的现实环境

药学审评的基本策略共同思考的几个问题CompanyLogo一、药品注册的现实环境药品注册的现实环境世情国情行情内情CompanyLogo世情在经济危机大环境下，全球药物创新在探索新的模式各国药品审评机构和制药企业均在进行策略调整无论是创新药还是仿制药，中国均成为国际化竞争激烈的领域国际交往中的合作与竞争关系需清晰的判断与战略选择CompanyLogo国情中国医药产业发展的转型期医改与基本药物制度对药物可获得性的影响国家重大新药创制战略资本对药品高度关注药品“过剩”与药品“不足”现象共存对药品安全事件的“零容忍”CompanyLogo行情行业对效率的追求是第一位的研发能力及研发组织能力不高把我创新的风险和能力不强其他宏观政策影响产生的非理性刚性需求增加50家以上的医药企业从发达国家获得ＣＭＰ认证国际国内的医疗卫生政策环境，创造了仿制药的策略需求未来专利药集中到期造成的仿制药的战略机遇CompanyLogo内情审评超时，人力资源与审评任务的严重不匹配法规的制约（管理与科学．．．．．．）机构变化前后的利弊显现审评模式改变和审评要点的增加需要投入更多的人力行业对我们人才的竞争技术能力，应对复杂局面的能力，化解矛盾的技巧与社会现实的差距缺失的学科需待建立，研发的新技术需待跟进审评效率与质量的平衡，过分强调效率，技术风险与廉政风险并存树立公信力任重道远CompanyLogo国情中国医药产业发展的转型期医改与基本药物制度对药物可获得性的影响国家重大新药创制战略资本对药品高度关注药品“过剩”与药品“不足”现象共存对药品安全事件的“零容忍”CompanyLogo

ＣＤＥ工作中面临的挑战

人力资源与任务量的严重不匹配化药审评员：55人CompanyLogoCDE发展面临的压力CDRCDER历史19851906使命Protect＆PromoteProtect＆Promote社会环境最大的发展中国家最大的发达国家人均健康费＄30—60＄300审评资源120人2890人审评专业3或4个细分自身建设建立/完善程序RegulatoryScience发展压力极大—努力程度极高—预算机制行政财政/固定编制联邦财政+PDUFA社会公信力？高CompanyLogo这些问题解决了吗？

药品审评中的内在问题

▲

科学的审评策略、技术要求

▲审评与决策中的公开透明

▲研发与决策中的沟通交流——质量、效率、透明公开、一致性、可预见性（GRveP）

药品审评中的外在问题

▲

如何制定并完善符合公众最大利益的、具有权威法律效力的规则制度，同时兼顾少数群体的医疗需求

▲如何把药品审评作为法规科学加以研究

▲如何根据社会经济文化和民生发展水平配置审评资源

保护促进公众健康CompanyLogo

调整中心组织架构，按风险等级配置资源；建立多层级决策体系，保证审评决策的质量和效率构建制度，加强审评与决策中的公开透明、研发与决策进程中的沟通交流根据各类药品的研发路径和特点划分审评任务管理通道，提出各类药品在不同研发、申报阶段的审评策略和技术要求整合利通系统内资源及社会资源，保证决策的科学性；充分发挥各方作用，提高风险控制能力解决内在问题的探索：

优化资源配置，创新审评模式CompanyLogo审评任务通道划分药品审评中心任务管理规范（试行）2011.10.9

药品注册管理办法2007.10.1新药临床试验申请（IND)

◆1、未在国内外上市销售的药品新药生产上市申请（NDA）

◆2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂

验证性临床试验申请（Bridging—IND）◆3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品仿制及改剂型申请（ANDA）◆4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）补充申请但不改变其药理用的原料药及其制剂

进口再注册申请◆5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂

◆6、已有国家药品标准的原料药或者制剂

◆其它：补充申请、再注册

CompanyLogo

各注册分类药品的审评通道兼顾法规的分类管理要求，探索基于各类药品研发规律的决策分类，强化分类的科学属性

审评通道INDNDABridging—INDANDA相应的注册分类及研发、注册阶段化药注册分类1和2的临床试验申请（包括国际多中心临床试验申请）申报上市的化药注册分类1—4申报临床的化药注册分类3—4化药注册分类5和6CompanyLogo

药品注册的法规环境（SFDAvs.FDA)《中华人民共和国药品管理法》联邦食品，药品和化妆品法（1906，38，51，62，76，80，第29、31条，人大立法，自2001年12月1日起施行83，84，88，90，92，94，96，97，2002，03，04，06，●《中华人民共和国药品管理法实施条例》第29、30、31条07，09，11）国务院令，自2002年9月15日起施行21U.S.C301—399a●《药品注册管理办法》，局令，自2007年10月1日起施行食品级药品监督管理局条规21C.F.R.1—1499

形成了一套管理要求和程序，但是否符合当前对药品注册的认知，是否符合药品研发的客观规律？CompanyLogo注册分类划分及申报资料要求申报阶段划分及技术要求规定临床试验（包括人体生物等效性试验）的审批制度以及病例数要求药品注册的管理需求与科学需求？CompanyLogo是否符合药品研发的客观规律说明：1、申请注册分类1～5的品种，按照（申报资料向目标）的要求跟送资料科项目1～30（资料项目6除外）；临床试验完成后跟送的资料科项目包括重新整理的综述科1～6，资料项目12和14，临床试验资料28～32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料顺序排列。对于注册分类1的品种，临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果，重新整理跟送资料项目1～30的全部资料。同时申请注册属于注册分类3的原料药和属于注册分类6的制剂的，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。2、申请注册分类6的药品，按照《申报项目表》的要求报送资料科项目1～16和28～30，能进行临床试验的，在临床试验完成后报送资料科项目28～32以及其他变更和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。CompanyLogo双黄酮类化合物▲垫状卷柏双黄酮（pulvinatabiflavone）穗花杉双黄酮（amentoflavone）新柳杉双黄酮（neocryptomerin）红杉双黄酮（7"-O-Methylamentoflavone）扁柏双黄酮（hinokiflavone）黄酮类化合物芹菜素（apigenin）木犀草素（luteolin）其它化合物熊果苷（arbutin）腺苷（adenosine）β-谷甾醇（β-sitosterol）胡萝卜苷（daucosterol）结构解析

化合物1ESI-TOF-MS：m/z：[M+H]+527.1858计算值527.1853C35H26O5红色粉末,易溶于甲醇,mp.171-172℃10%硫酸乙醇溶液显色呈桃红色。δ4.79（2H，d，J=5.4Hz）

δ

3.71（3H，s）-OCH3δ

5.45(1H,t,J=5.6Hz)δ

7.67(1H,d,J=8.0Hz)δ

7.36(1H,d,J=8.0Hz)-CH2OHCompanyLogoδ

6.98(2H,d,J=8.4Hz)δ6.67(2H,d,J=8.4Hz)δ

6.78(2H,d,J=8.4Hz)δ6.57(2H,d,J=8.4Hz)δ6.82(4H,m)结合二维谱推测其为苯环AA'BB'偶合系统的四个氢600MHz共三个片段CompanyLogoδ

7.46(1H,dd,J=10.0,2.7Hz)δ7.22(1H,dd,J=10.0,2.7Hz

)δ

6.38(1H,dd,J=10.0,2.1Hz)δ6.34(1H,dd,J=10.0,2.1Hz)结合二维谱图及与参考文献比对推测为α，β不饱和环酮上的四个质子CompanyLogo共26条谱线共35个碳信号1个δ55.4-OCH3δ

61.4-CH2OH7个重叠碳信号δ

113.7,114.9,115.8,132.8,132.9×2δ

129.7,

130.7×3CompanyLogo(3.71,55.4)-OCH3(4.79,61.4)-CH2OHHSQCCompanyLogo6.346.38128.1,128.36.57114.96.67115.86.78129.76.82132.8132.9113.76.987.22139.87.367.46138.47.67127.2CompanyLogoHMBCCompanyLogo9.92115.8158.36.67112.3115.8158.36.9898.8132.9158.3片段ACompanyLogo3.71160.66.82113.7130.7132.8158.6160.6片段BCompanyLogo4.795.4561.4142.6127.2121.17.6761.4121.1140.47.36130.7140.1142.6片段C83.9CompanyLogo6.386.34130.7128.1128.37.22158.6138.47.46139.8158.6片段DCompanyLogo6.57114.9130.7156.76.78129.7140.4156.79.42114.9156.7片段ECompanyLogo化合物1(R,S)-4-[[4'-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl][1,1'-biphenyl]-2-yl](4-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one命名为selaginellinMCompanyLogo红色粉末易溶于甲醇10%硫酸乙醇显桃红色化合物2ESI-TOF-MS：m/z：[M-H]-495.1607计算值495.1602C34H24O4CompanyLogoδ

3.71（3H，s）-OCH3与化合物1相比无羟甲基氢信号化合物1CompanyLogo

7.63(1H,d,J=7.8Hz,H-15)

7.34(1H,d,J=7.8Hz,H-17)

7.55(1H,t,J=7.8Hz,H-16)δ

7.67(1H,d,J=8.0HzH-16)δ

7.36(1H,d,J=8.0HzH-17)化合物1CompanyLogo化合物2化合物1与化合物1相比少了羟甲基碳信号CompanyLogo(3.71,55.4)-OCH3CompanyLogo6.336.37128.1128.36.56114.96.65115.76.80129.76.82113.7132.76.97133.07.24139.77.34130.1，130.27.43138.47.55129.67.63CompanyLogo(3.71,160.5)10-OCH3CompanyLogo6.336.376.566.656.806.826.977.247.347.437.557.6386.693.7112.1113.7114.9115.7124.1128.1,128.3129.7130.1,130.2,130.5,130.6132.7133.0138.4139.7140.3142.4156.8158.1158.3160.5CompanyLogo化合物2(R,S)-4-[[4'-hydroxy-3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl][1,1'-biphenyl]-2-yl](4-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one命名为（selaginellinN）CompanyLogo3卷柏化学成分抗肿瘤活性研究卷柏属植物中分得的一些双黄酮具有细胞毒活性，所以双黄酮类化合物可能是其抗癌作用的物质基础。前人对卷柏抗肿瘤活性的研究也多集中在双黄酮类化合物。本课题组对从卷柏中分得的两个新selaginellin类化合物进行了体外抑制癌细胞生长的活性测试，对卷柏抗肿瘤活性成分的研究及进一步研究开发抗肿瘤新药奠定基础。CompanyLogo以顺铂为阳性对照药，采用MTT法测定卷柏中两个新selaginellin化合物（1，2）及部分单体化合物体外对癌细胞的抑制活性。方法对HeLa、MCF-7、U251细胞采用MTT法。以2×104cells·mL-1密度接种于96孔培养板中，每孔100μL，培养24h后加药。受试样品设不同浓度，每浓度均设3复孔，每孔加药100μL培养72h。培养结束后，每孔加5g·L-1MTT15μL，继续培养4h，除去培养液及MTT，每孔加DMSO150μL，微型振荡器振荡10min，用酶标仪在λ492nm下测OD值，按下列公式计算细胞抑制率细胞抑制率%=(对照组平均