我国唑类抗真菌药市场分析

我国唑类抗真菌药市场分析

包括浅部感染和深部感染。浅部感染包括皮肤表面感染、皮肤癣和皮下组织感染,主要由秕糠马拉癣菌、皮肤丝状菌、卡氏枝孢霉等引起;深部感染是指侵袭深部组织、内脏及全身的感染,以隐球菌感染较常见。近年来,由于AIDS、肿瘤、器官移植、慢性消耗性疾病等,导致机体免疫力低下,长期、大量抗生素的滥用引起菌群失调,使得条件致病性真菌感染人数剧增,常见有假丝酵母菌、曲霉菌、卡氏肺孢子菌等感染。唑类抗真菌药为人工合成药物,可分为咪唑类和三唑类。其抗菌谱较广,抗菌机制与抑制真菌细胞类固醇与麦角甾醇的生物合成有关,这一作用是通过抑制真菌细胞色素P45014DM-羊毛甾醇-14α-去甲基化酶所介导,而哺乳动物P45014DM与本类药物结合的敏感性则很差。唑类抗真菌药发展较快,有些多年来应用的药物已逐渐被新药替代。现应用较多的抗真菌药物是三唑类抗真菌药。1氟康唑和伊曲霉唑20世纪70年代开发的咪唑类抗真菌药,如咪康唑和益康唑等主要是外用治疗皮肤及妇科真菌感染。80年代初开发的酮康唑是对唑类药物结构改造的重大突破,抗菌谱广,可外用,可口服,是首个用于治疗深部真菌感染的唑类药物,主治念珠菌、皮肤癣菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌等真菌感染,但对曲霉菌无效,且具肝毒性。氟康唑于1988年上市,虽然水溶性好、口服吸收快、生物利用度高,但抗菌谱较窄,对曲霉菌无效。80年代后用三唑环取代咪唑环开发的伊曲康唑,对曲霉菌引起的深部感染有效,且不良反应小,可口服也可静脉给药,1999年上市的伏立康唑药动学性质良好,抗菌谱广,对曲霉菌和新型隐球菌均有效,且活性更强。详细情况见表1。2血药浓度与销售数量2005年唑类抗真菌药销售金额占抗真菌药总销售金额的87.99%,见图1。其他类抗真菌药由于品种少,原剂型毒副作用大,新剂型价格又比较贵,所以限制了其广泛使用。而唑类抗真菌药发展迅猛,尤其是三唑类抗真菌药物,优势较大,主要体现在(1)抗真菌谱拓宽。伏立康唑是一种广谱抗真菌药物,它对急性侵入性曲霉菌、耐氟康唑的严重侵入性念珠菌(克鲁斯念珠菌)、抗侵入性曲霉菌、食道球菌足分支霉菌属和镰孢菌属有很好的抗菌活性。另外对中性粒细胞减少症发热和一些非正常的非曲霉菌的真菌感染有良好的抗菌作用。并已获得美国FDA批准用于治疗由侵入性曲霉菌、足分支霉菌属和镰孢菌属引起的真菌感染。(2)血将半衰期长,药动学性质良好,在体液中分布和代谢快。伏立康唑生物利用度可达90%,在人体内广泛分布,其稳态分布容积为2L·kg-1,血浆蛋白结合率为51%~67%,肝、肾功能不全的程度不影响伏立康唑的蛋白结合率。伊曲康唑和氟康唑的t1/2均超过24h。(3)可有效蓄积,伊曲康唑曾广泛用于治疗甲癣,并可在全身感染的常见部位如脾、肺中蓄积,因此可用于全身性真菌感染的防治。氟康唑是治疗HIV患者急性念珠菌脑膜炎及复发性口咽念珠菌感染的有效药物,是治疗隐球菌脑膜炎的首选药物,同时可在指甲下蓄积,也可用于甲癣。(4)适应证广泛,即可用于浅部真菌感染,也可用于深部真菌感染。2003年至2005年唑类抗真菌药销售数量呈持续增长趋势,每年的第3个季度均为全年销售首位,见图2。这一方面与真菌感染患者人数增多有关,另一方面与真菌耐药发生率增多有关。唑类抗真菌药物在2003年至2005年销售金额及数量前7位基本保持不变,而伏立康唑的销售在增长,由2003年金额所占份额的0.01%增长到2005年的0.4%,见表2。伏立康唑的结构与氟康唑相似,其中氟代嘧啶环取代氟康唑中的三唑环;而这个结构的改变导致其对曲霉菌的抗菌活性大大增加。和其他三唑类抗真菌药一样,伏立康唑通过抑制真菌细胞色素P450依赖性羊毛甾醇-14a-去甲基化酶,从而抑制羊毛甾醇转化成麦角甾醇,导致真菌细胞膜上麦角甾醇的缺失。麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分,在维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要作用。麦角甾醇的缺失破坏了真菌细胞的完整性从而导致细胞死亡。但伏立康唑对真菌细胞色素P450酶的选择性高于各种哺乳动物。在国外已完成的多项实验中伏立康唑显示了较强的抗真菌活性和广泛的抗菌谱,对国内深部致病念珠菌临床分离株同样具有强大的抗真菌效能。在健康志愿者进行的药代动力学研究显示伏立康唑在口服给药后能被完全吸收,在两小时内达到血药峰浓度,生物利用度可达到90%。伏立康唑经肝代谢,代谢排泄物经胆汁和尿液排泄。其耐受性好,不良反应较少。最常见的不良反应报道为:剂量依赖性的可逆型视觉障碍、发烧、皮疹、恶心呕吐、腹泻、肝功能异常、头疼和腹部不适。伏立康唑对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性,对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑,对深部致病念珠菌强大的抗真菌活性和广泛的抗菌谱,在深部真菌感染的治疗中具有重要作用。氟康唑在2003年至2005年销售金额均排列第1,但所占份额逐年下降,由64.95%下降到60.04%,且销售数量也从2004年开始下降到第2位。氟康唑口服和静脉给药可产生相同的血药浓度。口服吸收迅速而接近完全,空腹服药1h~2h血药达峰,t1/2为30h,血药浓度随剂量增加而增加。氟康唑与其它唑类抗真菌药不同,蛋白结合率低(11%~12%)。单剂量或多剂量服药,14d时药物可进入所有体液、组织中。因此,血液循环中非结合型药物水平高。氟康唑主要排泄途径为肾脏,90%从尿中排出,其中80%为药物原形,10%为代谢产物,肾功能差者药物清除率明显降低。氟康唑常常用于深部真菌感染易感患者的经验性抗真菌治疗,但随着该药的大量应用,对它的耐药性问题也日益突出。已证实两种念珠菌——克柔念珠菌和光滑念珠菌对氟康唑天然耐药,而且耐药菌株在致病菌株中所占的比例也在逐渐增高。伏立康唑对这些菌株具有良好的抗真菌活性,临床上有可能成为氟康唑的替代药物。伊曲康唑销售金额在这3年中均列第2位,但所占份额由16.69%增长到25.95%,从2004年开始销售数量排名第1。伊曲康唑的三唑环上存在一个很大的疏水性游离键,决定了它强大的药效和作用的选择范围。动物药代动力学研究显示,伊曲康唑具有更高的分布容积、更长的排泄半衰期和更稳定的组织浓度,组织药物浓度与血浆药物浓度的比值在肺为3∶1,肝为10∶1,在脂肪则超过25∶1,在富含有机物的体液,如痰、支气管分泌物甚至脓液中药物浓度亦较高。伊曲康唑的口服剂型用于浅部真菌感染的治疗,注射剂型则用于深部真菌感染的治疗。有报道氟康唑治疗失败的AIDS患者可以用伊曲康唑治疗。从目前国内市场来看,唑类抗真菌药的制造商有外资、合资、国产药厂,但销售金额前10位的厂家中排名前3位基本是进口或合资的厂家,其中辉瑞制药集团和强生集团连续3年占据前两位,并且占份额达到81%以上。辉瑞制药集团最早成立于1849年,于20世纪80年代进入我国,其生产的大扶康、威凡等抗真菌药广泛使用于临床。成立于1887年的强生集团,生产的抗真菌药斯皮仁诺、达克宁、派瑞松等已被皮肤科、妇科的真菌感染普遍使用。国产药厂扬子江药业集团虽然在这3年中排名第3位或第4位,但仅占份额的5%左右,所有的国产药厂才占份额的10%左右,这一状况表明国产药厂在研制新药方面缺乏力度,只能依靠仿制药生存,而又在生产技术、药品质量、稳定性等方面比不过原研药品,导致现在这种情况的出现。国产药厂要扭转这一局面,必