β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识-孙艺红

β阻断剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识北京高校人民医院作者：孙艺红2006-10—9β—阻断剂在心血管疾病治疗中占有重要地位。β-阻断剂的剂型和分类很多，适应证不断更新,其循证医学证据也越来越丰富。自１960年月β－阻断剂问世以来,广泛用于抗缺血、抗心律失常和抗高血压的治疗，近年来在心力衰竭的治疗中也确立了重要地位。在临床实践中需要依据不同类型β－阻断剂的药理学特性及相关临床讨论证据来选择恰当的药物。因此,在临床中如何合理应用β-阻断剂仍需要统一熟识.β－阻断剂概述一、作用机制β-阻断剂选择性地与细胞膜上的β受体结合，竞争性、可逆性阻断多个器官中β肾上腺能受体激活产生的作用。β-阻断剂在心脏主要表现负性频率、负性肌力和负性传导作用。β—阻断剂的作用与不同组织器官中β—受体分布和交感神经活性有关。例如，β—阻断剂对运动时的心率影响较对安静状态的心率影响更明显。同时，β－阻断剂在不同器官的作用也是治疗中消灭副作用的缘由，见下表.不同器官中β—受体的分布和作用β—阻断剂通过阻断β１、β2受体，部分药物还阻断α受体等多种途径发挥心血管保护作用,主要是阻断了儿茶酚胺对心脏的毒性作用，可能的机制包括：１。抗高血压作用:削减心输出量,抑制肾素血管紧张素系统,抑制血管运动中枢和外周交感神经节前释放去甲肾上腺素2。抗缺血作用:降低心率、心肌收缩力和血压，舒张期延长而增加心肌灌注。3.抑制肾素-血管紧张素—醛固酮的释放：阻断肾上腺近髓细胞β—1受体.4．改善左心室的结构和功能，抑制重构:削减心室体积、增加射血分数、降低心率、延长舒张期和冠脉灌注；削减心肌氧耗，通过脂肪组织中脂肪酸的释放改善心肌能量产生,受体上调；削减心肌氧自由基.5。抗心律失常,降低猝死：直接电生理作用（减慢心率、削减异位起搏点兴奋性、减慢传导和延长房室结不应期）和间接作用（削减交感驱动和心肌缺血,预防儿茶酚胺诱导的低钾血症)。二、分类最常用分类方法的是将β-阻断剂分为：选择性、非选择性和具有ａ－受体阻断作用的β－阻断剂。非选择性β—阻断剂同时竞争性阻断β1和β2受体;而选择性β受体阻断剂对β１受体亲和力高于β２受体，因此，也称为选择性β1受体阻断剂.但是,药物对β受体的选择性随着剂量的增加减弱或消灭。还有一类β阻断剂同时通过阻断a１－受体产生扩张外周血管作用，如卡维地洛和拉贝洛尔。某些药物还可能消灭感动剂样作用，称为内在拟交感活性。具有内在拟交感活性的药物可以引起心率加快等不利作用,应该避开选用该类药物,包括：吲哚洛尔、醋丁洛尔和氧稀洛尔等.另外一种分类方法是将β—阻断剂分为亲脂性和亲水性。亲脂性药物口服汲取飞快完全，能进入中枢神经系统，但是具有首过效应,口服生物利用度低,半衰期短，如美托洛尔和普萘洛尔。亲水性药物口服汲取不完全,通过肾脏排泄，半衰期较长，与经过肝脏代谢的药物没有相互作用，很少通过血脑屏障,清除半衰期受肾功能影响(如老年和肾功能不全患者），如阿替洛尔和艾司洛尔.三、剂型β-阻断剂可以静脉和口服给药，某些紧急情况下需要飞快发挥作用时可以静脉推注或静脉持续注射，最常用的静脉制剂是美托洛尔和艾司洛尔，长期治疗需要连续口服治疗。四、禁忌证:哮喘；严重心动过缓或二度以上房室阻滞（未植入起搏器）；但是束支或分支阻滞不是禁忌证;急性、失代偿性心力衰竭；休克或低血压状态。五、副作用：因β受体广泛存在于体内多个器官和组织,因此,在治疗心血管疾病时可能消灭治疗以外的作用和临床表现。多数情况下，如患者无禁忌证并且剂量适当，β—阻断剂的平安性良好，但应该避开突然停药.心血管:β-阻断剂使心率减慢、减慢传导、房室结不应期延长,可导致严重的心动过缓和房室阻滞,尤其是窦房结和房室结功能特别的患者.β－阻断剂通过阻断血管β2受体和激活ａ受体,引起肢端冷和“雷诺”现象，具有血管扩张作用和选择性β受体阻断剂的发生率明显削减。β—阻断剂还可能引起冠脉收缩，部分缘由是由于a受体介导.代谢:1型糖尿病患者服用非选择性β阻断剂会掩盖低血糖的预警症状,如颤抖和心动过速,但是出汗仍然存在。胰岛素依靠型糖尿病患者应服用选择性β阻断剂，虽然长期应用β阻断剂对血糖代谢不利，但是总体上获益超过风险，而且讨论曾发现卡维地洛能削减心力衰竭患者的新发糖尿病.呼吸系统：β-阻断剂能导致致命性的气道阻力增高,哮喘和支气管痉挛患者禁忌，慢性堵塞性肺病并非肯定禁忌。中枢神经系统：疲乏、头痛、睡眠特别、失眠和抑郁等在亲脂性药物更常见。性功能：β—阻断剂对某些患者可能导致或加重性功能特别.但是不同临床讨论由于方法学不同,发生率差异较大。如果患者并不知道药物可能对性功能有影响，报告的发生率仅为3％左右.较大剂量、长期用药患者突然停药会消灭反跳现象，包括心绞痛、血压上升、心率加快等，与长期用药后β受体上调有关。六。药物相互作用β—阻断剂与很多药物存在相互作用,如铝盐、消胆胺等能增加β－阻断剂的汲取,酒精、苯妥英、利福平、苯巴比妥以及吸烟可诱导肝脏生物转化酶而降低药物的血浆浓度，使亲脂性β—阻断剂的半衰期延长.甲氰咪胍和肼苯达嗪通过削减肝脏的血流而增加普奈洛尔和美托洛尔的生物利用度.同时服用维拉帕米、硫氮唑酮和各种抗心律失常药物，如胺碘酮，抑制窦房结功能和房室结传导作用增加。β-阻断剂和其他抗高血压药物联合应用时常常具有附加的降压作用,与非甾体类抗炎药物联合能拮抗其降压作用.β－阻断剂的临床应用β－阻断剂在心血管疾病中的应用范围很广,主要包括：冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、心力衰竭、心律失常和猝死的预防等.在上述适应证中有大量临床试验讨论全都支持其临床获益，能够降低近期和远期心血管大事和死亡率。一、冠状动脉粥样硬化性心脏病1。ＳT段抬高心肌梗死（ＳTEＭI)ST段抬高心肌梗死的急性期,对无明显心力衰竭或低血压的患者,β—阻断剂能限制梗死面积，削减致命性心律失常的发生，缓解胸痛和削减死亡率包括心源性猝死。ＩSIS—1讨论证实了在急性心肌梗死早期优于劝慰剂。在溶栓和PCI治疗时代,β－阻滞剂对于STEMI患者仍然获益.COMMＩＴ/ＣCS—2讨论评价了ＳTＥＭＩ患者早期接受β-阻滞剂美托洛尔的治疗效益.结果显示，美托洛尔组与劝慰剂组再梗死发生率显著降低,室颤显著削减,但总死亡率无显著差异,主要缘由是心源性休克发生增加，多消灭在入院第0～１天，心功能Killip3~4级的患者发生率较高。提示STEＭＩ早期对于血液动力学不稳定的高危病人,如血压过低、心功能明显受损等情况下应避开使用静脉β－阻滞剂，直至病情稳定后改用口服β－阻滞剂进行长期治疗。该讨论采纳的剂量方案与国际相像，证实了中国人对同等剂量的β—阻滞剂耐受性良好.急性期尤其是存在心动过速或高血压患者，考虑给与静脉β—阻断剂，随后长期口服。给药方法：美托洛尔,５mｇ静脉推注,2分钟以上,依据患者的血压、心率和症状，可重复3次,间隔5分钟，以后口服。无论是否进行纤溶治疗还是直接ＰCI,只要没有禁忌证，全部患者应立即给与口服β－阻断剂，并长期服用.如果患者在最初２4小时内没有用药，应该立即给药。如果患者在最初24小时内因存在禁忌证而未用药,此后应随时评价用药的可能性，并开头治疗。再灌注治疗后缺血性胸痛复发,应该加强治疗，增加β-阻断剂的剂量以削减心肌耗氧和缺血。急性期，因泵衰竭而存在低排状态的患者不建议应用β—阻断剂。患者合并充血性心力衰竭,伴有明显的肺水肿时，急性期用药禁忌,但出院前应该从小剂量开头并出院后逐渐增加剂量。l.合并心律失常：反复发作室颤、有血流淌力学障碍的室速，电复律无效时，有理由乐观尝试β－阻断剂，以削减心肌缺血和肾上腺活性。伴持续性房颤或房扑无血流淌力学特别的患者,选择β－阻断剂掌握心室率,除非有禁忌。伴有阵发性室上性心动过速,需掌握快速心室率者，应用静脉β—阻断剂.2。非ＳＴ段抬高急性冠脉综合征（NＳTEＡCS）β-阻断剂在NＳTEACＳ治疗中的讨论较少,仅有一些小规模讨论或来自ＳＴＥMI或稳定心绞痛的讨论。也没有证据显示某种β－阻断剂对ACS更优，口服剂量应该使目标心率维持在50-６0次/分.高危患者应该静脉用药,对明确有血管痉挛导致缺血的患者,应该慎用。全部NSTＥACS患者急性期,尽早开头服用β-阻断剂高危患者尤其持续性胸痛，首先静脉，然后口服β－阻断剂抗缺血治疗，长期应用。合并左室收缩功能特别或慢性充血性心力衰竭患者应长期应用。3．慢性稳定冠心病和冠心病二级预防β－阻断剂对于运动诱发的心绞痛和改善运动耐量十分有效。从心肌梗死后患者外推到稳定心绞痛患者具有同样的保护作用，但并没有劝慰剂对比的讨论证据.TIBET讨论和ASISＴ讨论证实β-阻断剂与钙拮抗剂疗效相像，而TIBＢS和IMAGE讨论中则优于钙拮抗剂。虽然，β-阻断剂作为一类药物具有相像的保护作用，但是具有内在拟交感活性β-阻断剂保护作用较差。有关阿替洛尔临床讨论的荟萃分析对该药物的价值提出了质疑.很多情况下，β—阻断剂需要与非二氢吡啶联合时,注意心动过缓和房室阻滞的危险.全部稳定心绞痛的患者应用β-阻断剂用于掌握心绞痛、预防梗死和改善预后，并调整到目标剂量。不能耐受β－阻断剂，给予硝酸酯和钙抗剂。心肌梗死后β-阻断剂的临床讨论先于其它二级预防措施，如他汀类药物和ACE抑制剂，多项关于急性心肌梗死后大规模长期存活率的讨论(ＢHＡT、APSＩ、ＣＡPRIＣON讨论)提示β-阻断剂能够提高存活率２0－25％，每治疗１00例患者β－阻断剂每年能削减1。2例死亡，再梗死削减0．9例。普奈洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛等均优于劝慰剂,但是阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔等却没有好处。冠心病包括稳定心绞痛、心肌梗死后患者在选择掌握血压药物时β—阻断剂为首选药物之一（血压掌握目标:血压<1４０／９0mmＨｇ,慢性肾脏疾病或糖尿病＜１30/８０mmＨg)。全部冠心病患者,无论伴或不伴心力衰竭症状，没有禁忌长期服用β－阻断剂。中重度心室功能特别的患者,需逐渐增加剂量至目标剂量。低危患者：心室功能正常或接近正常,成功进行再灌注,没有明显心律失常,无禁忌也应该应用。4。运动试验时的处理服用β—阻断剂的患者进行运动试验可能降低诊断和预后价值。但当患者因进行运动试验而决定停用β-阻断剂，应该依据不同临床情况,谨慎停药，以避开消灭“反跳”而导致心绞痛加重或血压上升。二、心力衰竭随着心力衰竭发病机制和治疗理念的更新,拮抗神经内分泌治疗成为心力衰竭的主要策略。β—阻断剂通过阻断交感—肾上腺素系统,降低心力衰竭患者的心血管大事和死亡率,削减住院率,提高患者的生存率和生活质量。具有里程碑意义的三项讨论CＩBIS-2、MＥRIT－Ｈ和CＯＰＥRNＩCUS讨论证实了β－阻断剂长期治疗对各种程度心力衰竭患者能够明显降低死亡率，其有益作用在各亚组患者全都，包括不同年龄、性别、心功能分级、左心室射血分数（LVEＦ）,缺血性或非缺血性病因。1。慢性心力衰竭大规模随机临床讨论证实能降低心力衰竭患者死亡率的β－阻断剂见下表,有证据的药物比索洛尔,卡维地洛和琥珀酸美托洛尔,分别降低死亡率，疗效相像。而其他β-阻断剂并不具有类效应，在常规治疗基础上（包括利尿剂、ＡCE抑制剂）,β－阻断剂用于全部稳定的心力衰竭患者，包括轻、中、重度心力衰竭患者（NYＨＡⅡ-Ⅳ),缺血性或非缺血性心肌病伴LVEF下降,除非有禁忌证。具有器质性心脏病或心脏重构，但没有消灭心力衰竭症状者,包括全部近期或以往患心肌梗死的患者,无论是否有心力衰竭症状或ＥＦ值下降,均给与β－阻断剂。有心力衰竭病史,但目前EＦ正常者.以往或现在有心力衰竭症状并且LVEF下降,全部稳定的患者。患者合并有其他疾病时的治疗建议：心绞痛伴心力衰竭患者应该给与β—阻断剂。推举β－阻断剂掌握心力衰竭伴房颤患者的心室率。起始用药一旦明确诊断,症状稳定后及早开头用药。开头用药前,无须服用大剂量ACEＩ，而水肿患者应该先用利尿剂。患者没有水肿或仅有略微症状，无须静脉正性肌力药物。应该在水肿治疗后,重新评价用药的可能性.初始治疗要谨慎,从小剂量开头，缓慢增加剂量至目标剂量，只要不需要静脉药物治疗的心力衰竭均可开头给药。治疗监测和问题:用药过程中注意监测患者的生命体征和心力衰竭的症状。定期监测体重，并随时调整利尿剂的剂量；如低剂量时消灭副作用,需等待副作用消灭后，再考虑增量。患者的剂量不是依据治疗的反应,而是在能耐受的情况下调整到临床讨论验证的目标剂量。如患者用药中消灭临床症状恶化，尽量避开停药，但是如果消灭低灌注或需要静脉正性肌力药物(此时首选不依靠β受体的正性肌力药物，如磷酸二酯酶抑制剂)时应停药,稳定后重新开头用药。2。急性心力衰竭(AＨF)适应证:β-阻滞剂治疗AＨＦ并不能缓解症状,而且严重急性心力衰竭是禁忌证。对伴有缺血性胸痛且止痛药物反应不佳、心肌缺血复发、高血压、心动过速或心律失常患者，可使用静脉β－阻滞剂。湿罗音超出肺底部的AHＦ患者，慎用β—阻滞剂.但如果患者伴有进行性心肌缺血和心动过速，可以考虑静脉注射美托洛尔。SＴEＭI患者伴AＨF，在AHF稳定后应尽早使用β—阻滞剂。ＣHF患者急性发作病情稳定后（通常4天后）应开头应用β－阻滞剂治疗。AＨF合并急性房颤患者β-阻滞剂可用于对掌握房颤心室率并预防复发有效。窦性心动过速或室上性心动过速,临床和血流淌力学可以耐受时使用β-阻滞剂。三、高血压高血压治疗的主要目的是通过掌握血压至目标水平,最大限度地降低心脑血管疾病的死亡率，并且应该依据不同患者的临床情况和合并疾病.β－阻断剂在高血压治疗中的强适应证为高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危险患者、心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速性室上性心律失常.β—阻断剂对于妊娠女性是平安的,可选普奈洛尔和拉贝洛尔.β-阻断剂可能导致PＡD患者的外周血管痉挛并具有使间歇性跛行加重的危险。但是，最近讨论提示β－阻断剂对于间歇性跛行患者的行走距离和腓动脉血流没有影响。因此，仍然可用于ＰAD患者，并非禁忌，尤其合并ＣAD和ＨF患者.虽然，β—阻断剂对血糖代谢有不利影响，包括胰岛素敏感性降低,还可能诱发低血糖症状，这些问题通常容易处理,并不是β－阻断剂的肯定禁忌。对于单纯高血压患者、糖耐量特别和特殊人群如运动员，初始治疗时不首选β—阻断剂。降压治疗常常需要联合两种以上药物,推举与β—阻断剂联合的药物包括：利尿剂、钙拮抗剂和α受体阻断剂。虽然，有一系列临床讨论对比了β—阻断剂与其他新型的降压药物,且多数讨论结果提示新型降压药物可能优于传统β—阻断剂，但是需要注意的是这些讨论中比较的是水溶性的β－阻断剂阿替洛尔与新型降压药物，而且在死亡率终点没有达到统计学差异，仅在新发糖尿病和卒中等终点上，显示某些药物如血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂优于β—阻断剂，这一结论不能扩展到全部的β—阻断剂。高血压患者美托洛尔动脉粥样硬化预防(ＭAPHＹ)讨论比较了选择性β1-受体阻滞剂美托洛尔和噻嗪类利尿剂对高血压性心血管并发症的影响。结果两组治疗后血压降低幅度相同，但与利尿剂组相比,美托洛尔组心血管病死亡率降低２7%（P=０.012）,非心血管病死亡率降低13％（P＝NS）。特殊情况的降压治疗继发性高血压:嗜铬细胞瘤继发高血压者应该首选α－阻断剂，血压掌握后心动过速者加用β—阻断剂。主动脉夹层：可疑或确诊主动脉夹层患者的治疗，首选β—阻断剂降低动脉收缩压。四、心律失常β—阻断剂具有多种直接电生理作用,包括降低正常和特别起搏点的兴奋性,减慢传导,延长房室结不应期等，可用于预防或治疗室性和室上性心律失常.１．窦性心动过速处理窦性心动过速应发现并治疗或去处诱因.β—阻断剂对于生理性、有症状的窦性心动过速，如情绪和其他焦虑相关诱发者很有效。此外，对于心肌梗死后或其他不行逆性缘由导致心动过速的症状和预后有改善作用，如充血性心力衰竭、甲状腺毒症、肾上腺素高动力状态.不适当的窦性心动过速患者虽然没有随机双盲、劝慰剂对比讨论的证据,但是β-阻断剂对绝大多数病人有效,可以作为一线治疗。２。室上性心律失常:室上性心动过速,如阵发性室上性心动过速,应该首选射频消融治疗,尤其是发作时血流淌力学不稳定的患者。如患者不愿行射频治疗，选择长期口服药物预防发作,以及发作不频繁且发作时症状不明显的患者，可以应用β－阻断剂。β-阻断剂可心房扑动的心室率。任何室上性心动过速并存WPW综合征伴旁路前传的患者禁用β－阻断剂。3．心房颤动心房颤动（房颤）的抗心律失常治疗包括转复维持窦性心律或掌握心室率,但是现有的抗心律失常药物复律或维持窦性心律疗效差。一系列掌握心室率和转复窦性心律的比较讨论，包括RACE讨论、PIAＦ讨论、SＴAF讨论、AFFIＲＭ讨论、ＨOTCAＦÉ；讨论均没有发现复律治疗优于掌握心室率，无论对生活质量、心力衰竭、血栓栓塞并发症还是在住院率和死亡。能够延长房室结不应期的药物均能有效掌握心室率,在需紧急掌握心房颤动心室率时，静脉用药作用快而明显，为满意掌握心室率常常需要联合用药。β—阻断剂能有效掌握房颤心室率,尤其是交感神经活性增高的情况下，如外科手术后。有效药物包括阿替洛尔、索他洛尔、美托洛尔、卡维地洛，尤其对运动诱发的心动过速优于洋地黄。ＡFＦIRM讨论证实β—阻断剂是最有效的掌握心室率药物，优于钙拮抗剂，但是气管痉挛和慢性堵塞性肺疾病患者应首选钙拮抗剂。持续性和永久性房颤患者依据安静和运动状态下的心室率，不合并急性失代偿心力衰竭患者首选β-阻断剂。急性发作房颤不伴预激综合证,推举静脉β－阻断剂掌握心室率，但低血压和心衰患者要谨慎。β—阻断剂与地高辛联合应用掌握安静和运动状态下房颤患者的心室率，应注意调节剂量避开消灭心动过缓。心衰合并房颤的患者初始用药要当心。重度二尖瓣狭窄合并房颤,推举使用β-阻断剂掌握心室率,改善症状。不推举β-阻断剂用于转复窦性心律,通常无效。虽然,在无器质性心脏病患者预防房颤复发或削减阵发性房颤的发作,β－阻断剂有中等程度疗效,如缓释美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、索他洛尔等均优于劝慰剂,尤其对于交感神经活性增高时的房颤更有效,但一般不推举作为首选药物。特殊情况下的治疗外科手术后房颤:除非有禁忌证，建议口服β-阻断剂预防术后房颤。急性心肌梗死时房颤伴快速心室率,患者没有临床左心室功能不全和支气管痉挛或房室阻滞，建议静脉β-阻断剂.合并甲状腺毒症的患者，建议β—阻断剂掌握心室率,除非有禁忌证.妊娠期β－阻断剂可用于掌握房颤心室率。肥厚型心肌病：β—阻断剂联合抗心律失常药物预防房颤复发,选择不同药物并没有太多证据。如果房颤为交感神经类型，应首选β-阻断剂.不建议β—阻断剂用于伴支气管痉挛和堵塞性肺疾病的心房颤动患者，建议选择非二氢吡啶类钙拮抗剂。预激合并房颤时慎用β－阻断剂，虽然其加快旁路传导的作用还有争议.掌握心室率的药物和剂量3.室性心律失常β—阻断剂对掌握交感神经激活相关的室性心律失常有效，包括急性心肌梗死、围手术期、心力衰竭和应激导致的心律失常。β—阻断剂能有效预防多种情况下引发心原性猝死的心律失常，包括急性和慢性心肌缺血、心力衰竭和心肌病。不伴器质性心脏病的室性心律失常首选β—阻断剂。多数β—阻断剂能削减室早数量，普萘洛尔、索他洛尔、美托洛尔及阿替洛尔抑制持续性室速有效.β-阻断剂治疗室颤偶有见效。五、心脏猝死的预防β-阻断剂的临床获益部分来源于其削减心原性猝死。在多种心血管疾病中,β－阻断剂均有明确适应证用于猝死的一级和二级预防。而且其他具有明确疗效的治疗，如溶栓、ACＥＩ、血管重建治疗、抗栓治疗等，均不影响β-阻断剂的临床获益。CＩBIS－２、MＥＲIT-HＦ讨论的结果显示在其他治疗基础上加用β－阻断剂可以使心力衰竭患者的猝死发生率下降4０％—50%。CAＰRICＯＲN讨论证实了卡维地洛对于MI后心力衰竭患者降低死亡率和猝死的危险，有心衰或左心室功能障碍的患者获益更多。而且β—阻断剂的临床获益与心肌梗死后开头用药的时间无关.选择性并非十分重要,但选择药物时，应该考虑到多数临床试验证据来自亲脂性药物。总之,β－阻断剂应该作为急性心肌梗死、心肌梗死后和充血性心力衰竭患者猝死的必须用药。同时,应重视原发病的治疗以及合理的使用IＣＤ。β—阻断剂用于下列情况猝死的预防:心力衰竭患者猝死的一级预防，首选β—阻断剂。心肌梗死急性期和心肌梗死后患者心原性猝死的一级预防。心肌梗死伴复苏的室速/室颤，自发性持续性血流淌力学不稳定的室速。心肌梗死伴自发性、持续性、血流淌力学稳定的单形性室速.β－阻断剂虽然能改善肥厚性心肌病患者的症状，但是没有证据显示对预防猝死的作用。长ＱT综合征首先应该削减运动,尤其是竞技性运动，对于LQＴ１患者更重要.避开服用延长复极的药物，尤其是具有IＫr阻断作用的非心血管药物。药物治疗主要依靠β-阻断剂,β－阻断剂虽然有效但不能预防全部大事。晕厥和心脏骤停存活的患者。经过大剂量β-阻断剂治疗仍然有症状的患者，是进行交感神经切除的适应证。儿茶酚胺敏感性多形性室速（ＣPＶT）CPVT患者的药物治疗阅历有限，依据回顾性分析的结果β-阻断剂可能是目前唯一有效的药物。极高危的患者需要植入ＩCＤ，例如有猝死家族史或症状发作早的患者。六、其他l.二尖瓣脱垂没有前瞻性讨论评价β－阻断剂和抗心律失常药物预防猝死的疗效。β－阻断剂可以作为有症状患者的一线治疗,心脏骤停患者考虑植入ICD。2.肥厚性心肌病自１960年月,β—阻断剂用于肥厚性心肌病的治疗,但是相关的临床讨论却很少。β－阻断剂是治疗肥厚性心肌病包括梗阻和非梗阻性的传统治疗药物之一,β-阻断剂通过减慢心率、延长舒张期和增加心室的被动充盈,还能削减LＶ收缩和心肌氧耗,还可能削减微血管缺血。先后有普奈洛尔、阿替洛尔、美托洛尔用于临床,但是治疗方法没有标准化。标准剂量β－阻断剂可减轻症状和运动诱发的流出道压力阶差，但是没有证据显示能减轻安静状态下的流出道压力阶差。3．妊娠期间的抗心律失常治疗室上性心动过速:如需要预防性抗心律失常治疗,可首选β－阻断剂,但是在妊娠前3个月尽量避开，可能会消灭少见的副作用,如心动过缓、低血糖、早产、代谢特别。普奈洛尔可能引起宫内发育迟缓，阿替洛尔发生率也较高.最好选择对β1受体选择性高的药物,对外周血管和子宫的舒张影响较少。β-阻断剂在围手术期的应用如果患者没有β－阻断剂肯定禁忌，下列手术相关的情况应该给与β-阻断剂.因心绞痛、症状性心律失常、高血压或其他指南中推举为I类适应证而正服用β—阻断剂的患者，接受手术时应该连续服用。进行血管手术的心脏病高危患者，如术前检查确诊为冠心病或依据多重危险因素确定为心脏病高危患者，应给与β—阻断剂.心脏病低危且没有服用β—阻断剂的患者可以考虑应用。没有禁忌证，常规于CＡBＧ术前或术后早期应用β-阻断剂作以削减CAＢG术后心房颤动。术前评价为冠心病或冠心病高危并且进行中高危手术的患者，给与β—阻断剂。4．血管迷走性晕厥曾经认为，β－阻断剂能减轻血管迷走性晕厥患者，机械性受体激活相关的静脉回流血量的突然削减，并阻断循环中肾上腺素水平，但是5个长期对比临床试验均没有证实，而且短期的临床讨论还得到了相反的结果。其他神经介导的晕厥也没有β—阻断剂的证据，有时还会使症状恶化,对于颈动脉窦综合征和其他类型心脏抑制型晕厥的患者能加重心动过缓。因此，血管迷走性晕厥的患者没有证据应用β-阻断剂。心血管网2０07—６—26王珂教授访谈:应正确看待β受体阻滞剂在抗高血压治疗中的地位王珂教授访谈:应正确看待β受体阻滞剂在抗高血压治疗中的地位心血管网2０07－6-26编者按:新一轮的《关于β受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识》专家研讨会于2007年６月1１日在北京港澳中心成功召开，参会专家纷纷就共识发表意见，并就共识中的部分有争议内容展开了激烈的商量,最后达成共识，大连医科高校附属第一医院心内科副主任王珂教授作为共识的核心专家也参加了此次会议，会议期间,心血管网特就β受体阻滞剂及共识相关话题对王珂教授进行了专访,借此机会再次感谢王珂教授。心血管网:王教授,您好!很高兴您在百忙之中接受心血管网的采访!您作为心血管疾病方面的专家始终注意临床诊疗的规范化,能否请您谈一下目前临床医生在使用β受体阻滞剂治疗中存在着哪些问题？王珂教授:现在存在以下几个问题：①过分的关注心率的降低，致使临床不能达到有效剂量.要获得与临床循证医学试验相同的有益效果,β—Ｂ应逐渐增加到靶剂量。如不能达到靶剂量,应依据不同心脏病类型、心功能状况以及伴发情况（如心房纤颤等),达到有效的心率掌握。如我国今年颁布的慢性稳定性心绞痛的诊断与治疗指南中提出心率可掌握在50次/分。另外还有对慢性收缩性心力衰竭（CHＦ）的心率掌握.但很多临床医生格外是基层医生认为心率低于60次/分有危险。这种片面熟识也对病人心理造成负担,致使用药后不能达到令人满意的效果。②对心血管疾病格外是ＣＨＦ伴支气管－肺部炎症感染的患者使用β—Ｂ的关注。很多医生一看到此类病人就不敢使用β－Ｂ,关注β－B的β2受体抑制作用会加重支气管的气道阻力。严格地讲,仅是支气管痉挛性疾病才是目前大家公认的β-B禁忌症，无论是选择性还是非选择性的β－B,甚至包括滴眼液。即使对于慢性堵塞性肺部疾病(COPD)，如无精准的痉挛因素,慎重选用高选择性的β－B仍可获益。２004年ESＣ有关β－B专家共识也对此作了说明。③另外还有对长期使用β—B可能对促发糖脂代谢紊乱以及掩盖糖尿病低血糖症状的疑虑等，这已随着高选择性的β—B普遍使用和临床循证医学试验结果而得到澄清。心血管网:能否请您谈一下β受体阻滞剂在高血压治疗中的作用和地位？王珂教授：目前很多大规模的临床实验都已充分证实了β-Ｂ治疗高血压能明显降低心血管死亡率和心源性猝死以及对心力衰竭的有益作用。国内外的高血压治疗指南中也据此将β-Ｂ推举为高血压的有效药物，β—B用于高血压治疗的中国专家共识中指出除阿替洛尔之外的β—B可作为新发或重症高血压患者药物治疗的选择，尤其适用于合并心梗,心绞痛，心房纤颤和心力衰竭的患者.这一熟识是十分正确和客观的。心血管网:06年英国对其《成人高血压管理指南》进行了修改，主要内容之一是将β受体阻滞剂从降压一线药物中撤出，您怎样看待这一变化？您如何看待这个变化对于中国临床医生可能的影响？王珂教授：英国指南对β—B治疗高血压的这次修改主要是基于Liｎdｈolm等发表于20０5年Lancet杂志上的荟萃分析。该文收集了自19８5年至2０05年有关抗高血压活性药物之间比较的临床讨论共２０项。其中涉及到β—B与其他活性药物相比较的讨论主要有7项，包括与利尿剂比较３项,与CＣＢ比较３项，与AＣEI比较１项.最终结果显示,β-B治疗高血压患者主要是发生脑卒中和2型糖尿病的相对危险性与其他活性药物而不是劝慰剂相比有增加。由此指南认为，使用β－Ｂ临床获益较少，格外是在脑卒中的预防方面，推举从治疗高血压的一线药物中撤出.毫无疑问,这一修改必将引起国内外有关学者的关注和解读。由于修改是立足于荟萃分析上的，人们的关注点也集中在对这一讨论的分析和思考上面。除国内很多闻名专家已经发表的意见之外，我对这一讨论本身的缺陷或某些理论依据做以下补充性意见。①对β－Ｂ“类效应”的理解和解释.荟萃分析收集的临床试验中所使用的β—B大多为低选择性的阿替洛尔，这一药物已被以往临床讨论证实具有自身很多缺陷而不应再作为抗高血压讨论的活性参照药物。如果将它从荟萃分析中去除，在治疗高血压中与其他药物对比的β—B药物是寥寥无几。因此，指南认为在目前缺少其它β-B药物治疗高血压临床证据的情况下,该药的临床效应可类推或延长到其它全部的β-Ｂ，除非有新的证据消灭.并推举如无β-B使用的其它强适应症（如合并心绞痛)时，β－B不应作为高血压治疗的最佳初始药物.从正面角度考虑,英国指南以现有的证据为标准来指导目前的临床用药是十分谨慎和可取的,我认为是保守而不是激进,这符合英国人一贯的谨慎作风。但由此所引发的对β—B类效应的类推却显得过于草率。试想参照这一推论，高选择性β１受体阻滞剂的抗心衰作用是否就可类推到尚无临床试验证据的阿替洛尔上?所以指南制定小组（GDＧ）最后也承认，这一结论是否适合于全部的β-B尚不清楚,并寄盼望有其它β—B的临床试验结果来推翻这一结论.我们大家应该对这一结论的普遍性(generalisaｂｉｌiｔy）保持高度的关注与思考。②指南推举对小于55岁的年轻高血压患者首选ACＥI缺少临床依据。大多数临床试验是入选≥５5岁的患者。在这些试验中，小于55岁的年轻高血压组群既缺少代表性，又缺乏其他临床试验。对〈55岁的高血压病人降压有效性的临床试验格外有限。以往也有讨论此类首选β－Ｂ或者ＡCEI（或ARB）比首选CCＢ或利尿剂有较好的血压掌握效果。所以GDG认为推举ＡCE—I作为该类病人降低血压和改善预后的替代药物是从“有用主义”的角度考虑,而不是依据充分的临床试验.③在联合用药当中，指南推举将β-B排解在了三线药物之外,更缺少临床证据。这样推举是基于荟萃分析显示β—Ｂ获益较少的结论上.另外，临床试验中为了达到满意的血压掌握，大多数使用了多种药物，这也增加了正确解释讨论结果的困难。又如对ASCOT结果的解释中,已知阿替洛尔+噻嗪类利尿剂两药联用比其任何一种单药更有增加新发糖尿病的危险,仍将两药联用的不利临床结果加到β—Ｂ一种药物身上是不公正不科学的.④荟萃分析中在统计学资料处理的力度上也存在明显不足.所收集的各讨论间数据的不纯一性(heteｒogenｅiｔy)如此之大，以至于不能涵盖临床数据的整体集合作用，因此对结果的解释应十分慎重.英国指南对β-B的修改对中国临床医生会产生肯定的影响,格外是在早期大家尚未认真正确解读时，但随着商量的逐渐深化和中国专家共识的推出，很多误解会逐渐订正.心血管网:您能否谈谈β受体阻滞剂在您所在医院治疗高血压疾病的应用现状？王珂教授：我院对治疗高血压大多采纳联合用药。对无合并症的高血压患者，常用组合为CCＢ+β—B或者CCB+ＡCE－I。这种组合不但降压作用好副作用少，而且对靶器官有更好的保护作用。对于合并冠心病或心力衰竭的高血压患者,不论其是否有糖脂代谢紊乱，β—B仍是二种或多种药物联用中的必用药物。因β—B对冠心病或心力衰竭的获益以及冠心病等临床危害远远大于β—B可能引起的糖脂代谢紊乱.我院普遍使用的β－Ｂ是倍他乐克和比索洛尔。近年来比索洛尔的价格降低和其B1受体选择性的优势，使其在我院的临床使用更为普遍.AHＡ公布：治疗高血压防治缺血性心脏病的指南AHA专家组荟萃分析关于治疗高血压防治冠心病的相关文献，制定出针对高血压合并冠心病患者的治疗建议,发表于５月份的Circｕlａｔiｏｎ杂志上。现将有关要点摘录如下:高血压患者冠心病(CAD)一级预防１。适用强化降低血压。目标血压<１3０/80mmＨg适用于合并以下情况之一者：糖尿病、慢性肾衰、CAD、CAD等危证、颈动脉疾病(颈动脉血管杂音，或颈动脉超声、血管造影特别）外周动脉疾病、腹主动脉瘤以及１０年Ｆraminghaｍrisk积分１0％的高危患者；无以上任一项者,目标血压〈1４0/9０ｍmHg(IIａ;B）2．舒张压（DBP）上升合并心肌缺血明确的冠心病患者，血压应缓慢降低，对于合并糖尿病或年龄>60岁的患者,降低DBＰ＜60mmHｇ应当谨慎。对于老年患者，脉压差增大，降低收缩压（ＳBＰ）会引起ＤＢＰ过低（＜60mｍＨg)。.对于年龄>80岁的患者，降压治疗对于降低中风危险是有效的,但对于削减冠状动脉大事的证据还不确定。（IIa;C）。3．降压药物选择仍无法统一.比较全都的看发是血压降低的幅度,而非选择何种降压药，才是降低心血管大事风险的主要决定因素。不过，通过对比临床实验有充分证据表明ＡＣＥ抑制剂(或ARＢ)，CCB，或噻嗪类利尿剂应作为一线降压药,如单药血压掌握不佳，应加用其次种降压药。多数患者需要2种以上的降压药才能打到目标血压水平，如血压高出目标值２0／１0mmHg,应从两联降压起始。?受体阻滞剂尤适用于心梗后无症状患者,心梗后6个月的二级预防。(I;A)。合并CＡＤ和稳定性心绞痛的高血压治疗1.高血压合并慢性稳定性心绞痛患者应选择以下药物:？受体阻滞剂（既往有心梗病史)，ACE抑制剂或ARB(合并糖尿或左室功能不全)和噻嗪类利尿剂（I；Ａ）.2．如?受体阻滞剂有禁忌或者消灭严重副作用，可用非二氢吡啶类CCB替代（如地尔硫卓或维拉帕米)但不适用于左室功能不全患者（IＩa;B）．３．如心绞痛或高血压尚不能有效掌握,可联用长效二氢吡啶类CCB。对于高血压合并症状性CAD的患者，联合使用?受体阻滞剂和二氢吡啶类ＣＣB可明显增加心动过缓和心力衰竭的风险，应当注意。(IIa；B）。４.目标血压小于1３0/80mｍ,如存在左室功能障碍应考虑将血压降至更低水平<120/80mmＨｇ。(IIa；B).合并急性冠状动脉综合征—不稳定心绞痛和NＳTＥMI者高血压治疗1。对于合并不稳定心绞痛或NSＴEMI者，起始降压应包括没有内在拟交感活性的短效选择性?1受体阻滞剂,通常采纳静脉给药,协作硝酸酯类药物掌握症状。住院后期可选用口服？受体阻滞剂替代。(IIａ;B）．也可选择先口服?受体阻滞剂，无须事先静脉应用？受体阻滞剂.（I；A).如患者血流淌力学不稳定，？受体阻滞剂起始时间要延迟,直到心力衰竭或休克稳定后。可加用利尿剂来掌握血压、治疗心力衰竭。（I；Ａ）。2．高血压合并SＴEＭＩ患者宜早期使用AＣE抑制剂（I;A)或AＲB（I；B)格外是合并前壁MＩ,或高血压未掌握、左室功能障碍、心力衰竭或糖尿病患者.ACE抑制剂对于大面积心梗和/或既往有心梗、心力衰竭、心动过速病史的患者格外有益。ＡＣE抑制剂和ARBｓ不能同时使用,由于不良大事增加但不改善生存率。3．醛固酮拮抗剂对于合并左室功能障碍和心力衰竭者会有益,同时具有降压作用。用药时需要检测血清钾水平，血清肌酐水平上升(2.5mg／dL男性，２．0mg／dL女性）或血清钾高于5.0mEq/L,应避开使用）(I；A)。4.CCＢｓ不降低SＴEMＩ死亡率，如同时合并左室功能降低和／或肺水肿可增加死亡率。长效二氢吡啶CCBｓ适用于？受体阻滞剂有禁忌、心绞痛掌握不佳的情况或帮助用于血压掌握.非二氢吡啶CＣＢs用于合并室上性心动过速的患者，禁用于心动过缓或左室功能障碍的患者。（ＩIa；B）。合并缺血性心力衰竭者高血压的治疗１。高血压合并心力衰竭治疗应包括个体行为调整，例如限盐、严密监测的运动计划(I；C）。2．用于改善心力衰竭预后的药物通常同时具有降压作用。应选用ACＥ抑制剂(或ARＢｓ）,？受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（Ｉ;A）.3.应选用噻嗪类利尿剂掌握血压，订正过多容量负荷及相关症状。严重心力衰竭或严重肾功能不全患者，应选用襻利尿剂掌握容量负荷，但降压效果不如噻嗪类利尿药。利尿剂应与AＣE抑制剂或ARB和？受体阻滞剂联用(Ｉ;C）.4.讨论表明AＣＥ抑制剂和ARBs（坎地沙坦或氯沙坦）对于心力衰竭的临床好处相当。以上两种药物对降压均有效。血流淌力学稳定的患者，两种药物可联合使用,但不适于心梗后早期（I；A）。5。已经证明?受体阻滞剂中，卡维地络，美托洛尔和比索洛尔改善心力衰竭预后同时有效降压（I；Ａ）。6.醛固酮受体拮抗剂-安体舒通和伊普利酮对于心力衰竭治疗有益,严重心力衰竭患者可考虑应用(NＹHA心功能III~ＩＶ级，或LＶEF＜４0%及有症状的心力衰竭)。需要排钾利尿剂时，可由噻嗪类利尿剂替代其中的一种。肾功能不全患者醛固酮受体拮抗剂与ＡCＥ抑制剂或ARＢ联合使用，需常常监测血清钾水平.以下情况时禁用醛固酮受体拮抗剂：血清肌酐水平高于2．５mg/dL（男性）或2．0ｍｇ/dL(女性)，或血清钾高于5。０ｍＥq／L。安体舒通和伊普利酮可与一种噻嗪类利尿剂联用,尤其适用于难治性高血压(I;A)．7.ＮＹHA心功能III~IV级的黑人心力衰竭患者，除利尿剂、ＡCE抑制剂或ARB、β受体阻滞剂外，还可考虑应用肼曲嗪或二硝酸异山梨醇(I;B）.８。高血压伴心力衰竭患者应避开使用非二氢吡啶类降压药（如维拉帕米和地尔硫卓）及可乐定和莫索尼定(III；Ｂ).肾上腺素能神经阻断药物，如多沙唑嗪仅用于其它降压和抗心力衰竭药物最大耐受量仍无法有效掌握血压的患者(IIa;Ｂ）。治疗高血压的联合用药,应以长效钙通道阻滞剂为基础广东省人民医院心内科陈鲁原教授目前,高血压的治疗正在遭遇60％的患者单药掌握不抱负的瓶颈期，因此如何联合用药治疗高血压已成为倍受关注并急需解决的重要问题。２0０3年欧洲高血压防治指南中有关联合用药的“六边形”原则,只是指出联合用药的各种类型，但始终未能解决“联合用药治疗高血压应该以哪类药物为基础？”的问题,为此阐述一下我的个人观点，以引起大家的思考。一、降压疗效应作为评价不同联合方案的主要标准二十多年来，为寻求抱负的高血压治疗之道,各项大型临床讨论努力探究，而始终屹立不倒的一个观点就是“高血压患者治疗的收益主要来自降压本身".虽然高血压患者的获益并非只有降压一条路可走,但药物的非降压作用应建立在有效降压的基础之上。因此，评价不同的联合方案,首先应比较的是降压疗效。近年来，在国内外进行的大规模临床试验中，以二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CＣＢ)为主体的联合治疗方案捷报频传。1.以CＣB为基础的联合方案降压效果突出，对中国患者疗效更佳2０0４年公布的长效CCＢ与新型ＡRB头对头对比临床讨论VALＵE显示，以氨氯地平（络活喜)为基础的降压方案降压效果显著优于以缬沙坦为基础的方案，治疗过程中平均血压差异达２.2／1.6ｍmHg，第1个月时差异高达4．０/2.１mｍHg.该讨论结束时“硬终点”心肌梗死发生率氨氯地平组比缬沙坦组显著削减１９%，脑卒中削减15%。2005年公布的ASCOT讨论结果也表明，整个试验期间氨氯地平联合培哚普利组的平均血压水平较阿替洛尔联合利尿剂组低2.7/1．9ｍｍHg，这种血压间的差异显著削减了氨氯地平组全因死亡、心血管死亡、致死性和非致死性卒中、总心血管大事和血运重建.新近公布的由中国高血压联盟启动的HOT—CHＩＮA讨论，是以非洛地平为基础必要时加用ＡＣEＩ或β受体阻滞剂,以观察降压疗效的大型临床试验，其观察人群达到５万多例。结果显示,随访10周后，完成方案人群的血压达标率（舒张压≤90ｍｍHg)为86。97％。在前几年发表的ＨOＴ国际试验中,亚洲人群的降压幅度也大于整体人群.2.以CCB为基础的联合方案更适合防治我国心脑血管疾病患者上世纪八、九十年月在中国进行的两项讨论（STOＮＥ、Syｓｔ－Cｈinａ）表明，我国高血压人群发生卒中和心梗的比值比（OＲ）为8.０或８.7；而欧洲和美国高血压患者发生卒中与心肌梗死的OR接近１.在AＬＬＨＡT讨论中，赖诺普利组脑卒中发生率较氨氯地平组高21%,有显著差异.而2０0３年发表的BPLＴTC其次轮荟萃分析结果显示，ＣCＢ在预防卒中方面具有显著优势.２0０5年６月发表的FＥVER(中国高血压患者)讨论结果显示，利尿剂+ＣCB与对比组(利尿剂＋劝慰剂)相比，主要终点脑卒中的发生率降低28%(P=０。００02).次要终点大事中,全部心脏大事削减3４％,冠脉大事削减32％，全因死亡率下降30％，心血管病死亡率下降32%。该结果与国际上的荟萃分析结果全都.３.以CCB为基础的降压方案禁忌证少，适用人群广既往的讨论已经证明，ＣCＢ对盐敏感性高血压及老年单纯收缩期高血压（ISＨ)的疗效较好，对高血压患者的降压幅度大，而对正常血压者无明显降压作用；对服用非类固醇抗炎药或嗜酒的患者,CCB仍然有很好的疗效。此外,CＣB不影响患者糖脂代谢,对肾功能受损的患者无需调整剂量及监测血钾，即使心衰的患者也可平安使用（氨氯地平)。总之，CCＢ是目前降压药中禁忌证既少适用人群又广的药物。二、CCB的降压外作用不如ACＥI或ARB吗?VＡLUE试验结果表明，与以长效CCB氨氯地平为基础的治疗方案比较,AＲB缬沙坦组的致死和非致死性心肌梗死风险增加了1９％(Ｐ=0。02）。该结果并非偶然,由于基础讨论已证实CＣB除可改善血管内皮功能外,还在动脉粥样硬化形成过程中的几个关键阶段发挥对抗或抑制作用，包括影响LDL-C的代谢,泡沫细胞的形成，氧化应激,平滑肌细胞转变以及血小板聚集。颈动脉内膜中层厚度（IＭT)增厚的程度与心肌梗死和卒中的发生亲密相关。ＰREVＥNT、ＩNSIGHＴ和ELSA讨论均证实，ＣCＢ可延缓IMT的增厚,从而起到抗动脉粥样硬化的作用。新版欧洲高血压指南已将颈动脉粥样硬化列入二氢吡啶类CＣB的可能适应证中。新近发表的PEＡＣE、CAＭELOＴ和ACTＩON试验结果显示,ACＥI和β受体阻滞剂不再安享治疗冠心病的地位。ＡCＴIOＮ结果表明，硝苯地平控释片治疗慢性稳定性冠心病合并高血压患者,主要终点大事的相对危险削减了１３%（P=0.015)。PEＡＣＥ结果表明，在慢性稳定性冠心病的严格治疗(如应用他汀类药物、依据需要接受介入治疗等）基础上加用ＡCＥI治疗并无额外好处.CAMEＬOＴ结果则显示，氨氯地平不但可显著降低稳定性冠心病合并高血压的心血管大事危险,而且可降低基线血压正常冠心病患者的心血管大事达31％(P=０。０03）;而依那普利组只下降了15.3％（Ｐ=0．16）。NＯRMＡLISＥ讨论(用血管内超声诊断法评价冠状动脉粥样硬化斑块进展的亚组讨论)中，氨氯地平延缓冠状动脉粥样硬化斑块进展的效果优于AＣEＩ，提示在强化治疗稳定性冠心病基础上，应用ＣCB可能是更抱负的选择.诚然,高血压治疗策略应考虑到总心血管危险,而非单一的血压因素，对“总心血管大事的预防作用大小主要取决于血压的肯定降低程度”这一说法，持反对意见者也大有人在.仅依靠某一类药物的非降压作用就能“全方位、多环节地阻断心血管大事链”吗?答案是否定的。降压联合降脂等多重危险因素干预策略才是治疗高血压的正确之道。20０５年美国心脏学会(AHA）年会公布的ASＣOＴ－LＬA2×2讨论结果表明,对于冠心病终点,在氨氯地平基础上加用阿托伐他汀的疗效明显优于在阿替洛尔基础上加用阿托伐他汀,氨氯地平与阿托伐他汀存在显著的协同作用。圆满的是，目前尚未证实包括ARB、ＡＣＥI在内的其他抗高血压药物与他汀类联用是否也存在这种协同作用.三、ACＥI或AＲB是CＣB的最佳搭档，但并非联合方案中的基础我们强调以长效CCＢ为基础的联合治疗方案，但并不否认应依据降压药适应证来选择其他联合治疗方案。例如噻嗪类利尿剂+ＡＣＥＩ或ARＢ适用于高血压合并心衰；β受体阻滞剂+ACＥI适用于高血压合并心肌梗死或高血压合并心衰；AＣEI+ARＢ适用于高血压伴糖尿病肾病。然而在我国1。６亿高血压人群中，有上述合并症的患者仅为一少部分。已知肾素－血管紧张素-醛固酮（RAS)系统在高血压患者的心血管大事链中较为重要,凡能阻断RAS的药物均可保护肾脏,削减新发糖尿病。因此“AＣEI是CCB的最佳搭档”，这一结论既有理论依据，又经循证医学的检验,但AＣＥI并非联合方案中的基础。这首先是由于早期血压掌握几乎是高血压患者全部终点大事(除心力衰竭）的重要猜测因素(VALUE、ASCＯT）,而长效二氢吡啶类CＣB在这一方面具有优势；其次，以长效CCB为基础的联合治疗方案在中国得到了广泛和成功的应用（ＦEＶＥＲ、HOＴ—CHIＮＡ)，它可使老年单纯收缩期高血压、高血压合并糖尿病患者的血压得到抱负掌握;第三，对于中国高血压人群来说,降压的最大获益是削减脑卒中，而长效CCＢ恰恰是降压药物中预防脑卒中作用最突出的一个;第四，长效CCB能明显改善从中度心血管危险的高血压（ASCOT）到合并慢性稳定性冠心病患者（CＡＭＥLOT和ＡＣTIOＮ）的临床预后。因此,一种CＣB和一些其他药物联用可能成为治疗高血压的首选方案。四、结语长效二氢吡啶类ＣCB在中国高血压人群中降压疗效突出,有助于提高治疗率和掌握率。以该类药物为主体的联合治疗方案可以最大程度地为患者供应好处,是一种具有重要推广意义的治疗策略。血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用的专家共识ＨYPERＬINＫ”hｔtｐ://ｗww。365heａrt。ｃｏm／shoｗseａrcｈ。aｓｐ？aｃｔｉon=oｒｉginal＆kｅy=中华医学会心血管病学分会｜中华心血管病杂志编辑委员会＂＼o＂查看该单位详细信息＂\ｔ”_blaｎk"中华医学会心血管病学分会|中华心血管病杂志编辑委员会2０0７-8-７引

言ﻫ

过去十年中获得的大量循证医学证据充分证明白血管紧张素转换酶抑制剂(ＡＣEI)治疗心血管病的价值。ACEＩ已被推举用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防，并写入国内外指南之中。但是,在临床实践与指南之间仍存在不小的差距.在指南明确列为Ⅰ类适应证的情况下，AＣＥI在日常临床实践中应用仍远远不够，且剂量不足。本专家共识的编写目的，在于将ＡCＥI用于心血管疾病的理念以及在不同临床情况下应用的证据和使用方法等归纳为一个共识性文件，供临床医师决策时参考,以进一步改善我国宽阔临床工作者临床应用AＣEＩ的状况，使患者得到更好的治疗。ﻫ

本专家共识文件是由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会指定的专家组，在认真分析ＡCＥＩ临床应用循证医学证据的基础上，结合我国简略情况，并参考欧洲心脏病学会关于AＣＥI在心血管病应用的专家共识［1]，经充分商量，达成共识后编写的.初稿完成后又广泛征求了各方面专家的意见。本专家共识代表了中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会的观点。ﻫ

为了使读者清楚地了解某一诊疗措施的价值或意义，本共识文件采纳国际通用的方式，对有关适应证作了推举分类和证据水平的分级。

推举内容的分类:Ⅰ类:已证实和(或）全都认为某诊疗措施有益、有用和有效。Ⅱ类：关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不全都或存在不同观点。其中Ⅱa类指有关证据和（或）观点倾向于有用和(或）有效，Ⅱb类指有关证据和（或)观点尚不能充分说明有用和有效.Ⅲ类：已证实或全都认为某诊疗措施无用和无效,在有些病例中可能有害，不推举使用。ﻫ

证据水平的分级：Ａ级为证据来自多项随机临床试验或多项汇总分析,Ｂ级为证据来自单项随机临床试验或非随机讨论,C级为专家共识和(或）证据来自小型讨论。ﻫ

药理学ﻫ

一、定义ﻫ

ＡCEＩ是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类药物.ACE是一种非特异的酶,除可使血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ外，还催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解。因此，在ＡＣE的作用下,循环和组织中的血管紧张素Ⅱ浓度增高、缓激肽水平降低.ﻫ

血管紧张素Ⅱ的作用格外广泛,包括收缩血管,刺激去甲肾上腺素、肾上腺素、醛固酮、加压素、内皮素-１和促肾上腺皮质激素等的释放，增加交感神经活性,刺激血小板粘附和聚集,增加粘附分子（如Ｐ—选择素)、趋化蛋白、细胞因子（如白介素－6）和纤溶酶原激活剂抑制物—１(PAI—1)的表达,抑制内皮细胞的一氧化氮合酶，促进心肌细胞肥大，刺激血管平滑肌细胞移行和增生,增加细胞外基质蛋白及金属蛋白酶的合成,增加多种生长因子的生成,加速动脉粥样硬化等。ﻫ

二、分类ﻫ

ＡCEI可依据其与AＣE分子表面锌原子相结合的活性基团而分成巯基类、羧基类和膦酸基类等三类(表１)。

表1

常用ACEＩ的药理学特性药物半衰期(h)经肾排泄（％）剂量及标准给药方法肾功能衰竭时的剂量及给药方法*巯基类

卡托普利2951２．５～10０mg,tid6．25～1２.5mg,ｔid佐芬普利4．5607。5~30mg，ｂid７.５～30mg，ｂiｄ羧基类

贝那普利1１８８5~４0ｍg，qd＊＊2。5~20mｇ,qｄ＊＊西拉普利10８01.２5～５mg,qd0．5～２。5mg,ｑd依那普利11８85～40mg，ｑd**２．５~20mｇ，ｑｄ＊＊咪达普利8

２。5~１0mg，qd1.2５～5ｍg,qｄ赖诺普利１27０5~４0mg,ｑｄ2。5~2０mg，qd培哚普利3~107５4~8ｍg，qｄ1~２mg,qd喹那普利2～4７５１0~40mg，qd*＊2.5～５mｇ,ｑd＊＊雷米普利1３～１７602。５~１0mｇ,ｑｄ＊＊１。25~5mg,ｑd*＊螺普利1．6503～６ｍｇ，ｑd3～６mｇ，qd群多普利16～2４331～4mg,qd**0.5~１mg，qd＊*膦酸基类

福辛普利1２50１0～４0ｍg,qｄ1０～4０mｇ,ｑd

＊肌酐清除率（CrCｌ）=１０～３0ml/miｎ时

**也可将每日剂量等分成两次服用

三、药代动力学特点ﻫ

各种ＡＣEＩ的汲取率变化很大（25%～７５%)，食物不影响汲取，或可减慢汲取速率、但不影响汲取量；口服后血药浓度达峰时间为１～１0h。大多数ＡＣＥI及其代谢产物主要经肾排泄,故肾功能特别时（肌酐清除率30ｍl/ｍiｎ）需要调小剂量；福辛普利、佐芬普利和螺普利平衡地经肝和肾排泄,肾功能特别时一般无需调整剂量.表1中的半衰期数据仅供参考，由于文献中有不同报道，且ＡCＥI汲取后与组织ACE结合，以后又可逐渐脱离出来，形成较长的终末相半衰期。ﻫ

四、作用机制ﻫ

ACEＩ能竞争性地阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低循环和局部的血管紧张素Ⅱ水平.AＣＥＩ可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素（前列环素和前列腺素Ｅ2）的释放。ACEI还能阻断血管紧张素１-7的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素1－７受体,进一步起到扩张血管及抗增生作用.ﻫ

各种ACEI制剂的作用机制相同，故在总体上可能具有类效应.但是各种制剂与组织中ACＥ结合的亲合力不同、药代动力学特性也有差别，因此有人认为会导致组织浓度的明显差异和不同的临床效果。但是,这些差异的临床相关性还没有得到证实，对AＣＥI制剂的选择和剂量应当以临床试验结果为基础.ﻫ

五、ACＥI的作用ﻫ

（一)血液动力学作用ﻫ

ACEI降低总体外周血管阻力，促进尿钠排泄，但是对心率几乎无影响。在血压正常人群和无慢性心力衰竭的高血压患者中,ACＥI对心排血量或肺毛细血管楔压几乎没有影响。ACEI能逆转高血压患者的心脏肥厚，改善血压正常的冠心病患者、高血压、2型糖尿病和心力衰竭患者的内皮功能特别。ﻫ

在慢性心力衰竭患者中,ACEＩ可诱导静脉和动脉的血管舒张。静脉舒张可增加外周静脉容量,降低右心房压力、肺动脉压力、毛细血管楔压、以及左心室充盈容量和压力,从而飞快减轻肺充血；动脉舒张则削减外周血管阻力，并增加心排血量。ﻫ

(二）神经激素作用

短期应用ACＥI治疗会伴随血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平的下降，降低血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和垂体后叶加压素的水平。长期应用ACEI时,由于通过非血管紧张素介导的替代途径(例如糜酶）被激活，血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势(醛固酮“逃逸”现象).另一方面，ACＥＩ能增加缓激肽、血管紧张素１—7、前列环素和一氧化氮的水平,这可部分解释其扩张血管、抗血栓以及抗增生作用的持续存在.ﻫ

（三）抗增生作用ﻫ

ACEＩ有抗增生作用（减轻血管和心脏的肥厚以及细胞外基质的增生）,还可以减轻心肌梗死后的心室重构。ACEI逆转心室重构主要通过以下机制：降低心室前、后负荷,抑制血管紧张素Ⅱ的增生作用和交感神经活性,抑制醛固酮诱导的心脏肥厚、间质和血管周围纤维化。对肥厚的心脏,ＡＣＥI可以减轻肥厚程度，并改善舒张功能。ACＥＩ还能够预防压力负荷过重心脏的心肌细胞凋亡。ﻫ

(四）对肾脏的作用ﻫ

ACＥI能降低肾血管阻力，增加肾脏血流,促进钠和水的排泄。其扩张肾小球出球小动脉的作用超过扩张入球小动脉的作用，因此肾小球滤过率保持不变或者轻度下降。ACEI能够预防糖尿病患者微量白蛋白尿进展成为大量蛋白尿并延缓肾功能损害的进展,对各种非糖尿病肾病患者也有类似作用。ﻫ

（五）对纤维蛋白溶解平衡的影响ﻫ

AＣEI能降低PAI-1的浓度以及ＰAI-1与组织纤溶酶原激活剂的摩尔比值，增加一氧化氮和前列环素的生成，拮抗血管紧张素Ⅱ诱导的血小板凝集。ﻫ

（六）其他作用

在动物模型中,AＣEI能延缓动脉粥样硬化的进展、使血管平滑肌细胞的迁移与增生下降、炎症细胞的积聚与活性下降、氧化应激减轻、内皮功能改善。ﻫ

随机临床试验显示，ACEＩ能降低左心室功能特别或慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死危险。在心脏后果预防评估讨论(HOPＥ）中［２]，雷米普利能够降低心血管病高危患者的死亡率和病残率.ＨOPE和抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死试验（ALLHAＴ）等讨论还显示［3］，AＣEI可削减新发糖尿病.近年来有专家对一些随机临床试验的患者在试验结束后连续进行随访，发现ACEI削减临床终点大事的效益可以维持多年,肯定效益还有增大的趋势［4-6］。

六、副作用ﻫ

大多数患者对ACＥI耐受良好,但也可发生几种不良反应。ﻫ

１．咳嗽

最常见,国外临床试验中约5％~10%的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区分。咳嗽并非剂量依靠性，通常发生在用药1周至数月之内,程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消灭。ﻫ

2。低血压

低血压常见,多数无症状。少数患者发生有症状的低血压,格外是在首剂给药或加量之后。低血压最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者.ﻫ

3.高钾血症

ACEI抑制醛固酮分泌，可使血钾浓度上升，较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或合用保钾利尿剂、肝素或非甾体类抗炎药物（NSAＩＤs）的患者。ﻫ

４.急性肾功能衰竭

ＡＣEI用药头2个月可增加血尿素氮或肌酐水平,升幅＜３0％为预期反应,可连续治疗;肌酐上升过高（升幅〉30％～50%）为特别反应，提示肾缺血，应停药,寻找缺血病因并设法排解,待肌酐正常后再用[７］。肾功能特别患者使用AＣEI，以选择经肝肾双通道排泄的ＡＣEＩ为好。肌酐>２65µmoｌ／L(3mｇ/ｄl)的患者宜慎用ACＥI。ﻫ

急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄以及移植肾。老年心力衰竭患者以及原有肾脏损害的患者格外需要加强监测。ﻫ

5。蛋白尿

ＡCEＩ对肾脏病伴有蛋白尿、例如糖尿病性肾病具有明显的肾脏保护作用,可改善肾小球内高压、高灌注和高滤过，可削减蛋白尿;但ＡＣＥI也可引起蛋白尿。ﻫ

6。血管性水肿

罕见，但有致命危险。症状不一,从轻度胃肠功能紊乱（恶心，呕吐，腹泻,肠绞痛）到发生喉头水肿而呼吸困难及死亡,多发生在治疗第1个月内。停用ACEI后几小时内消灭.ﻫ

7．胎儿畸形

妊娠中晚期孕妇服用ＡCEＩ可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等.新近报道提示，妊娠首3月中服用AＣEI也有可能引起胎儿畸形［8］。

七、禁忌证

血管性水肿、AＣEI过敏，妊娠和双侧肾动脉狭窄为AＣEＩ肯定禁忌证。育龄妇女可以使用AＣEI,但一旦怀疑妊娠或诊断妊娠即应停用。ACEI治疗期间发生低血压（收缩压＜９0ｍmHg)时,若患者无症状仍可使用。血钾上升到〉6。０mｍｏｌ/l或者血肌酐增加〉５0％或高于２65µmoｌ／L(３ｍg/dl)时应停用ACEI.轻度肾功能不全（肌酐〈2６5ｍol/Ｌ）、轻度高钾血症(≤6．0mmol／L)或相对低血压（收缩压低至90mmHg)不是ACEI治疗的禁忌证,但应当心监测肾功能.左室流出道梗阻的患者（如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病)不宜使用ＡＣＥＩ。ﻫ

八、药物相互作用ﻫ

1。不利的药物相互作用

抗酸药物可降低ACEI生物利用度，NＳAIDｓ可削减ＡCEI的血管扩张效应.保钾利尿剂、钾盐或含高钾的低盐替代品可加重AＣEI引起的高钾血症,故应避开此类组合.但ACEI与螺内酯合用对严重心力衰竭治疗有益，需临床紧密监测。ＡCEＩ可增加血浆地高辛浓度或血锂水平;与促红细胞生成素（EＰＯ）并用时，可能影响EPO疗效。ﻫ

有讨论显示,心力衰竭患者同时服用水杨酸盐会降低ACＥI的有效性，但也有汇总分析表明阿司匹林并不削减ＡCＥI效益。大多数专家认为,在急性心肌梗死(ＡＭI)、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭等患者中,联合使用AＣEI和阿司匹林的总的获益远远超过单独使用其中一种药物。ﻫ

2.有利的药物相互作用

AＣEI常与其他降压药物联用治疗高血压,尤其是与噻嗪类利尿剂联用，除增强降压效果外,还可削减利尿剂引起的高肾素血症以及对血尿酸及血糖的不良影响，而排钾利尿剂则可拮抗ＡＣＥＩ的高钾倾向。ACEI与二氢吡啶类钙拮抗剂联用治疗高血压，可加强降压作用并增加抗动脉粥样硬化和靶器官保护作用。治疗慢性心力衰竭时，AＣEＩ和－受体阻滞剂有协同作用.ﻫ

临床疗效与实际应用

ACEI在多种心血管疾病中的效益和临床适应证已经明确，包括慢性心力衰竭、无症状的左室功能特别、AMＩ、高血压和心血管病大事的高危患者.上述疾病的患者如合并有糖尿病，则得益将更多。关于使用ＡCEＩ的一般建议为注意监测血压、肾功能和血清肌酐,从小剂量开头、逐渐上调剂量,血压较低或心力衰竭的患者尤须注意这一点。

一、慢性收缩性心力衰竭ﻫ

心力衰竭是由于任何缘由的初始心肌损伤(如心肌梗死、炎症或血液动力学负荷过重），引起心肌结构和功能的变化以及心肌重构，最后导致心室射血和(或）充盈功能低下，在临床上表现为收缩性和(或)舒张性心力衰竭。实验讨论表明，慢性收缩性心力衰竭（以下简称心力衰竭）时,肾素－血管紧张素系统的各个组分在心肌的表达均有增加，在心肌重构中起重要作用。AＣEI是第一类证实能降低心力衰竭患者死亡率的药物,是治疗心力衰竭的基石［9—11］.美国心脏病学院和心脏协会(AＣC/ＡＨＡ)的新版指南，依据疾病的发生和进展过程(从有心力衰竭高危因素、有器质性心脏病、消灭心力衰竭症状到难治性心力衰竭）,将心力衰竭分成A、Ｂ、Ｃ、D四个阶段,ＡCEＩ是唯一的在每个阶段都推举应用的药物[11]。

(一)循证医学证据ﻫ

ＡCＥI治疗慢性心力衰竭至少有30多项以劝慰剂为对比的随机临床试验,结果几乎完全全都。例如北斯堪的那维亚依那普利生存协作讨论（ＣONＳＥNSＵS）观察253例心功能Ⅳ级的严重心力衰竭患者[1２］,依那普利治疗使6个月时的总死亡率下降4０％（p=０.0０２），1年死亡率下降３1％(p=0.００1)。左室功能特别治疗讨论(SOＬＶD－T）、急性心肌梗死雷米普利效益讨论(AＩＲＥ）和其次次血管扩张剂心力衰竭试验（VhｅFTIＩ）等也显示ＡＣEI治疗能显著降低总死亡率[１3－15］。Ｇarg等［1６］汇总分析32项临床试验共71０5例心力衰竭患者,ACＥI治疗使总死亡率降低２３％（ｐ０。001),死亡或心力衰竭恶化住院的合计发生率降低3５％（ｐ0。0０1).进一步分析显示［17],ＡCEＩ短期治疗即有效、长期治疗仍然有效,且效益不依靠患者的年龄、性别、是否使用利尿剂或—受体阻滞剂。ﻫ

无症状的左室收缩功能特别患者同样获益于ＡＣEI治疗。左室功能特别预防讨论(SOＬVＤ－P）观察422８例左室射血分数(LVEF）35%的无症状左室功能特别患者［１8］,平均随访37个月，依那普利组死亡和发生心力衰竭的危险降低２９%（p0．00１)。生存与心室扩大试验（ＳＡVE）入选22３1例AMＩ后无症状的左室功能特别患者［１９]，平均随访42个月，卡托普利组的总死亡率降低19％(ｐ=０.0１9）。ＳＯLＶＤ试验的随访结果显示［5]，心力衰竭患者在ACEＩ治疗期间(3～4年)所得到的降低死亡率的效益，在长达１2年的随访期间连续存在；其中无症状左室功能特别患者的死亡率还有进一步降低。ﻫ

因此,全部LＶＥＦ〈４5%的左室收缩功能特别患者(不论有或无心力衰竭症状）,都有可能通过ACEI长期治疗得到降低死亡率、削减再住院率和减慢心力衰竭进展的临床效益。ﻫ

（二）临床应用ﻫ

1.ＡCEI用于心力衰竭患者的建议

Ⅰ类适应证ﻫ

(1）全部左室收缩功能特别的有症状心力衰竭患者(证据水平A)ﻫ

（２）心肌梗死后左室收缩功能特别的患者（证据水平A)ﻫ

（3）其他左室收缩功能特别的患者(证据水平A）ﻫ

Ⅱａ类适应证ﻫ

（１)有心力衰竭高发危险的患者（证据水平A)ﻫ

(2）舒张性心力衰竭(证据水平Ｃ）ﻫ

几点说明：①全部慢性收缩性心力衰竭患者，包括无症状的左室收缩功能特别患者，都必须使用ACＥＩ,而且需要无限期地终生使用,除非有禁忌证或不能耐受。②对目前尚无心脏结构和(或)功能特别、但有心力衰竭高发危险的患者,如动脉粥样硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危险因素的高血压患者，可考虑用ＡＣEI来预防心力衰竭[２，１1，20，21].③应该告知患者,应用AＣＥI的主要目的是削减死亡和住院;ACEＩ不能明显改善症状，或在治疗数周或数月后才消灭症状改善。ﻫ

2．禁忌证

(1)使用AＣEI后曾发生血管性水肿或无尿性肾衰竭的患者、双侧肾动脉狭窄患者以及妊娠妇女，肯定禁用ＡＣEＩ。ﻫ

（2）以下情况须慎用:①血肌酐显著上升(＞3mｇ／dｌ)；②高钾血症(〉５.5mｍｏｌ/L)；③有症状性低血压（收缩压<9０mmＨg）。这些患者应先接受其他抗心力衰竭药物治疗，待上述指标改善后再决定是否应用AＣＥI.

3。制剂和剂量ﻫ

(1）制剂

ＡCEＩ可能有类效应.然而，仍应尽量选用临床试验中证实有效的制剂。ﻫ

(2）剂量

依据临床试验的结果,高剂量虽可进一步降低心力衰竭住院率,但对症状与死亡率的好处则与低、中等剂量相像[２2,2３］.因此在临床实践中，可依据患者的简略情况，采纳临床试验中所规定的目标剂量（例如卡托