a型肉毒毒素治疗神经源性尿潴留21例

a型肉毒毒素治疗神经源性尿潴留21例

源于肉毒素a的肉毒素是一种有毒的肉毒素，由肉毒菌在繁殖过程中产生。BTX-A在临床治疗斜视、肌肉痉挛性斜颈及痉挛性发声困难等疾病,取得良好效果。在泌尿外科,BTX-A治疗神经源性膀胱因其有效、安仝、可重复、微创、副作用少和疗效持久而成为研究焦点。2009年1月～2010年9月,我科收治21例神经源性尿潴留患者,采用BTX-A尿道外括约肌注射治疗取得-定的效果.现报告如下。1数据和方法1.1慢性尿浚留数字脑脊髓炎21例患者,男16例,女5例.年龄24～68岁,平均(45.5土13.8)岁。5例脊柱椎体骨折引发脊髓损伤,2例骶骨骨折引发马尾神经损伤.4例急性播散性脑脊髓炎后双下肢截瘫.5例脑梗塞后偏瘫伴大小便无力.3例脑出血后伴大小便无力,2例不明原因排尿障碍。慢性尿潴留病史平均病程为(2.5±1.8)年。临床表现:排尿无力、排尿等待,需要压腹协助排尿或尿管导尿。排除器质性尿路梗阻、尿路结石和泌尿系肿瘤。采用多导程尿流动力学检查仪(UrovisionJa-nusV,Life-Teeh,TX,USA)证实存在逼尿肌尿道外括约肌协同失调(detrusorsphincterdyssynergia,DSD)。1.2zif肠道人类感染预防BTX-A购自兰州生物技术开发有限公司,方法根据文献进行。200U溶解于8ml生理盐水中备用。患者取截石位,局麻后常规插入ZIF尿道膀胱镜,观察膀胱和尿道后,在尿道膜部,分8个注射点2个平面(相隔约0.3～0.5cm),将BTX-A溶液注入尿道外括约肌内,每点lml。治疗后常规口服抗生素预防感染。注射过程中注射针必须明确穿刺至外括约肌处,如不能到达一定深度而仅限于黏膜下,药物则不能到达肌肉的终板处发挥作用,注射则不能达到松弛括约肌的效果。另外如穿刺过浅,注射的BTX-A也会随着冲洗液流失。1.3不良作用及随访每个患者在治疗前后和随访期间记录排尿日记。改善标准以主观症状改善为主,分为:明显改善、有改善、无改善3组。并进行生存质量评分和国际下尿路综合征(lowerurinarytractsyndrome,LUTS)症状评分,观察治疗后不良作用。4周时复查尿流动力学检查,指标包括:最大尿道闭合压、初始膀胱感觉容量、最大膀胱测压容积、充盈末逼尿肌压力、最大尿流率、剩余尿量。每个患者随访6个月(电话随访加定期患者来院复查)。1.4统计处理统计学处理采用治疗前后指标配对f检验方法,P<0.05为差异有统计学意义。2.结果2.1长期尿压突出的患者排尿症状改善情况见表1。与治疗前相比,主观有明显改善者单次排尿量增加,尿线增粗、剩余尿量减少,能够基本排空尿液,不再需要长期导尿;感觉有改善者单次排尿量增加,排尿仍困难,需借助腹压,不能排空尿液,但不需要长期导尿;无改善患者较治疗前感觉排尿无差异。治疗前和治疗后(4周时)生存质量评分平均为(5.10±0.49)、(2.90±1.10)分(P<0.05);治疗前和治疗后(4周)国际下尿路症状评分平均为(23.50±6.00)、(13.47±5.10)分(P<0.05)。2.2最大人类容积和最大尿流率治疗后4周时,最大尿道闭合压合剩余尿量明显降低,最大膀胱测压容积和最大尿流率明显升高(均P<0.05);初始膀胱感觉容量和充盈末逼尿肌压力改变不明显(均P>0.05)(表2)。2.3副作用注射后,所有患者均出现不同程度的血尿,未给予特殊处理,在2～3天内消失。随访6个月未见其他明显不良反应。2.4效果持续时间根据排尿日记治疗后的起效时间为7～14天,平均(8±2)天。疗效维持时间为1～5个月,平均(3±1)个月。3btx-a的应用尿潴留的病因分为机械性和动力性梗阻两类,动力性梗阻是指膀胱出口、尿道无器质性梗阻病变,尿潴留系排尿动力障碍所致。最常见的原因是中枢和周围神经病变,造成神经源性膀胱功能障碍引起尿潴留。神经源性膀胱功能障碍是目前泌尿外科治疗的难题之一。根据逼尿肌和括约肌功能障碍可以分为四类:①逼尿肌反射亢进合并括约肌痉挛:膀胱出口梗阻,出现膀胱内高压、输尿管返流、肾积水等病变,致使肾功能损害。②逼尿肌无反射合并括约肌无反射:典型特点是压力性尿失禁或合并充溢性尿失禁。③逼尿肌无反射合并括约肌痉挛:特点是患者无自主排尿,需腹压辅助排尿。所以排尿不充分,长期可致上尿路扩张积水,肾功能受损或合并泌尿系感染。④逼尿肌反射亢进合并括约肌无反射:患者常合并反射性尿失禁及压力性尿失禁。我科所收治的21例尿潴留患者均尿流动力学检查证实存在DSD。DSD目前的治疗分为4种,①药物治疗:抗胆碱药物通过拮抗外周M受体、盆神经节内N1受体及中枢胆碱能受体,可缓解逼尿肌亢进和反射性尿失禁;C纤维阻滞剂如辣椒辣素及辣椒辣素类似物。②导尿:若药物治疗失败,多须采取自家间断清洁导尿(CIC)或者行膀胱造口术。国际尿控协会(InternationalContinenceSociety,IC.S)推荐的引流效果顺序是:CIC>留置导尿潮式引流膀胱>留置导尿>耻骨上膀胱造瘘。③手术:包括经尿道外括约肌切断术,膀胱颈及后尿道成形术,尿流改道术等。④其他:如电针刺激治疗等。BTX-A于1960年被美国科学家成功地制备,并用于肌肉张力性疾病的治疗。近年来,BTX-A受到极大关注并广泛应用于医学各个领域,更被誉为神经泌尿领域21世纪的青霉素。注射BTX-A治疗DSD最早于1988年由Dykstra等报道。崔心刚等报道尿道注射BTX-A联合口服a受体阻滞剂及肌肉松弛剂如巴氯芬能够增强患者耐受性和协同作用,得到满意的疗效。本组患者通过膀胱镜下在尿道外括约肌处注射BTX-A松弛痉挛的括约肌,恢复尿道通畅,部分患者可以达到借助腹压排尿,缓解排尿困难症状的目标。目前对于BTX-A治疗DSD还缺乏大样本的临床观察.治疗经验还处于积累阶段。BTX-A的作用机制:BTX-A是一种选择性乙酰胆碱阻断剂,可快速紧密地结合于神经肌肉终板,阻断神经递质的释放与传递,产生长期的局部去神经支配效应。其作用发挥需经过4个步骤:①神经毒素H链的羧基端受体识别位点与胆碱能神经末梢质膜上受体特异性结合;②在受体介导下,经能量依赖性细胞内吞作用(endocytosis),完成神经毒素跨膜转运,形成胞内体(endosome);③酸性环境的胞内体,神经毒素经一系列蛋白分解活动,形成L链—锌肽链内切酶并释放进入神经细胞胞质;④L链-锌肽链内切酶的作用底物不同,作用不同类型的肉毒毒素,任何类型毒素的最终效应阻止了可溶性的NSF2附着蛋白受体(SNARE)复合物形成,从而抑制了乙酰胆碱以囊泡为单位的“倾囊”式突触间隙释放。既往的研究显示:注射BTX逼尿肌顺从度、膀胱容量、逼尿肌最大排尿压与基线相比得到了显著的改善(P<0.001)。每例BTX注射治疗具有长期疗效,并且在所有的儿童和成人神经源性膀胱患者中重复注射4～5年疗程,没有出现与药物耐药性或膀胱形态变化的相关证据,没有出现与注射过程本身有关的并发症,与我们的研究结果相同。我们发现除出现不同程度的血尿外,在随访6个月内未见其他明显不良反应。Kuo在对部分排尿障碍患者行尿道BTX-A注射后进行影像尿动力学检查观察到冶疗不仅恢复了尿道的通畅性,还可以使部分患者的退尿肌收缩功能得到恢复。我们观察BTX治疗后起效时间为7～14天,平均(8±2)大。疗效维持时间为1～5个月,平均(3士1)个月。与文献记载也大致相同。有药理学家认为BTX本质为异体蛋白,具有免疫原性,在冻干过程中或多或少有毒力的丧失,毒素的生物活性也会被循环抗体灭活而使重复注射无效。一般认为300UBTX是完全阻断逼尿肌乙酰胆碱释放理想剂量,过高剂量可能引起免疫原性反应。在其他领域的应用中,抗体主要出现在累积剂量大且反应不佳的患者。对于这些产生抗体的患者可用BTX-F、BTX-B或其他血清型毒素维持疗效,因为不同型毒素之间没有交叉免疫反应