药物制剂的稳定性（（药物制剂技术课件））

项目二十药物制剂的稳定性任务一

概述任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法任务三

药物制剂稳定性试验方法目录项目二十

药物制剂的稳定性重点难点项目二十

药物制剂的稳定性

熟悉

药物制剂稳定性的研究范围。影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法。

了解研究药物制剂稳定性的意义。药物制剂稳定性试验方法。概

述任务一项目二十

药物制剂的稳定性任务一

概述1.

研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失

稳定性研究是提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益的基础。新药申请必须呈报有关稳定性资料。任务一概述（1）化学稳定性

①水解

水解是药物降解的主要途径，属于此类降解的药物主要有酯类、酰胺类等。2.

药物制剂稳定性的研究范围

盐酸普鲁卡因水解反应

+++任务一

概述（1）化学稳定性

①水解

水解是药物降解的主要途径，属于此类降解的药物主要有酯类、酰胺类等。2.

药物制剂稳定性的研究范围

氯霉素水解反应

+CHCl2COOH任务一

概述（1）化学稳定性

②氧化

氧化是药物变质的主要途径之一，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。2.

药物制剂稳定性的研究范围

肾上腺素氧化反应

任务一

概述（1）化学稳定性

②氧化

氧化是药物变质的主要途径之一，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。2.

药物制剂稳定性的研究范围

维生素C氧化反应

+任务一

概述（1）化学稳定性

③光解

光解是指药物在光的作用下所发生的有关降解反应，光解常伴有氧化反应。易光解的药物如硝苯地平类、喹诺酮类等。2.

药物制剂稳定性的研究范围

硝苯地平光解反应

光任务一概述（1）化学稳定性

④其他反应如异构化、聚合、脱羧。2.

药物制剂稳定性的研究范围

四环素光学异构体

己烯雌酚几何异构体

0.72nm1.45nm任务一

概述（1）化学稳定性

④其他反应如异构化、聚合、脱羧。2.

药物制剂稳定性的研究范围

氨苄西林聚合反应

n任务一

概述（1）化学稳定性

④其他反应如异构化、聚合、脱羧。2.

药物制剂稳定性的研究范围

对氨基水杨酸钠脱羧反应

任务一

概述（2）物理稳定性

①晶型转变晶型分为稳定型、亚稳型和不稳型②沉淀或结晶③药物挥发④吸附包装材料的吸附作用⑤制剂变化或老化2.

药物制剂稳定性的研究范围（3）生物学稳定性

由于受微生物的污染而使产品变质、腐败。影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法任务二项目二十

药物制剂的稳定性任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）处方因素

①pH的影响许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH决定。1.

影响药物制剂稳定性的因素

盐酸普鲁卡因水解和pH的关系（20℃）

pH7.06.56.05.55.0水解10%的时间（d）28902809002800任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）处方因素

②广义酸碱催化的影响处方中常加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等为广义的酸碱。处方中，应使用尽可能低的浓度或没有催化作用的缓冲系统。③溶剂的影响具体影响通过实验来确定。④表面活性剂的影响通过实验正确选择表面活性剂。1.

影响药物制剂稳定性的因素任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）处方因素

⑤离子强度的影响1.

影响药物制剂稳定性的因素lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常数；ko——溶液无限稀(

=0)以lgk对μ1/2

作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同电荷,

，k

相反电荷,

，k

离子强度对反应速度的影响

任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）处方因素

⑥辅料的影响1.

影响药物制剂稳定性的因素

阿司匹林受润滑剂影响情况

润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸钙3.750.986硬脂酸镁4.141.314任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（2）外界因素

①温度的影响

Van’tHoff规则，温度每升高10

C，反应速度约增加2~4倍。1.

影响药物制剂稳定性的因素Arrhenius方程k---速度常数A---频率因子E---活化能R---气体常数T---绝对温度任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（2）外界因素

②光线的影响有些药物分子受光线作用使分子活化而产生分解，这种易被光解的物质叫光敏物质，常见的光敏物质有：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、泼尼松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯地平等。③空气（氧）的影响空气中的氧是药物制剂发生氧化降解的重要因素。1.

影响药物制剂稳定性的因素任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（2）外界因素

④金属离子的影响微量的铜、铁、钴、镍、锌、铅等金属离子，对自动氧化反应有显著的催化作用。⑤湿度和水分的影响湿度和水分是影响固体药物制剂稳定性的重要因素。药物吸湿由其临界相对湿度（CRH）的大小决定。⑥包装材料的影响常用的包装材料有玻璃、塑料、橡胶和某些金属。1.

影响药物制剂稳定性的因素任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）控制温度（2）加入附加剂①pH调节剂常用的有盐酸和氢氧化钠2.

药物制剂稳定化方法

一些药物最稳定的pH药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸普鲁卡因3.4~4.0对乙酰氨基酚5.0~7.0维生素C 6.0~6.5阿司匹林2.5甘露醇4.5~6.5吗啡4.0葡萄糖3.8~4.0地西泮5.0头孢噻吩钠3.0~8.0维生素B12.0阿昔洛韦10.5~11.5阿奇霉素5.0~7.5任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（2）加入附加剂②抗氧剂③金属离子络合剂如异地酸二钠2.

药物制剂稳定化方法抗氧剂常用浓度（%）抗氧剂常用浓度（%）抗氧剂常用浓度（%）亚硫酸钠0.1~0.2维生素C0.2叔丁基对羟基茴香醚0.005~0.02亚硫酸氢钠0.1~0.2半胱氨酸0.00015~0.05二丁甲苯酚0.005~0.02焦亚硫酸钠0.1~0.2蛋氨酸0.05~0.1培酸丙酯0.05~0.1甲醛合亚硫酸氢钠0.1硫代乙酸0.05生育酚0.05~0.5硫脲0.1硫代甘油0.05常用抗氧剂任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（3）改变剂型或生产工艺①制成固体制剂适用于在水溶液中不稳定的药物②制成微囊或包合物③采用粉末直接压片或包衣工艺适用于对湿热敏感的药物（4）改善包装①玻璃材质目前应用最多的一类容器②塑料材质塑料制品有质轻、可塑、不易破损等优点，但也存在着透气、透湿、吸附等缺点。高密度聚乙烯常用于片剂，胶囊剂的包装。2.

药物制剂稳定化方法任务二

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（5）其他稳定化方法①充入惰性气体氮气、二氧化碳②改变溶剂对于易水解的药物，可采用非水溶剂③制成难溶性盐将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。2.

药物制剂稳定化方法药物制剂稳定性试验方法任务三项目二十

药物制剂的稳定性任务三

药物制剂稳定性试验方法（1）稳定性试验的目的

考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，通过试验测定药品的有效期。（2）稳定性试验的基本要求稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。试验过程中需把握供试品的生产规模、质量标准、容器、包装材料及采用适当的药物分析方法和检查方法。1.

概述任务三

药物制剂稳定性试验方法（1）影响因素试验

目的：原料药进行此项试验其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物；药物制剂进行此项试验其目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。①高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60

C温度下放置10天，于第5、10天取样。若供试品含量低于规定限度则在40

C条件下同法进行试验。若60

C无明显变化，不再进行40

C试验。2.

药物制剂稳定性试验方法任务三

药物制剂稳定性试验方法（1）影响因素试验

②高湿试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25

C分别于相对湿度90%

5%条件下放置10天，于第5、10天取样。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%

5%条件下，同法进行试验若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液。③强光照射试验供试品开口放置，照度为4500lx

500lx

放置10天，于5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。2.

药物制剂稳定性试验方法任务三

药物制剂稳定性试验方法（2）加速试验

加速试验是在超常条件下进行的。目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品评审、包装、运输及储存提供必要的资料。供试品三批，按市售包装，在温度40

2

C，相对湿度75

5%的条件下放置6个月。试验样品：三批、市售包装一般制剂：40

2

C；75±5%RH混悬剂、乳剂等：30

2

C；65

5%RH热敏药物制剂：25

2

C；6010%RH塑料袋、塑料瓶包装：40

2

C；25

5%RH考查时间：1、2、3、6个月2.

药物制剂稳定性试验方法任务三

药物制剂稳定性试验方法（3）长期试验

目的：为制定药品的有效期提供依据试验样品：三批、市售包装试验条件：一般：25

2

C；60

10%RH热敏药物制剂：62

C；60

10%RH

考查时间：0、3、6、9、12、18、24、36个月2.

药物制剂稳定性试验方法任务三

药物制剂稳定性试验方法（4）经典恒温法

特别对水溶液的药物制剂，预测结果有一定的参考价值。（5）固体制剂稳定性试验的特殊要求和特殊方法根据固体制剂药物稳定性的特点，还需注意水分，包装，样品均匀性，药物颗粒大小，实验温度，赋形剂等的影响。（6）稳定性重点考察项目

见表5。2.

药物制剂稳定性试验方法剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分；软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、不溶性微粒、有关物质，应考察无菌栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象糊剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质凝胶剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、乳胶剂应检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、可见异物、含量、pH值、有关物质；如为混悬型，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌；眼丸剂应考察粒度与无菌丸剂性状、含量、有关物质、溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、分层现象、有关物质