药物杂质检查技术-杂质的概述（药物质量检测课件）

杂质的概述什么是杂质？

药物纯度药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质有毒副作用的物质

杂质的来源1、生产过程中引入的杂质未反应的原料、反应的中间体和副产物，精制过程中未能完全去除的。主要来源包括以下几个方面：

①所用原料不纯②部分原料反映不完全③反应中间产物或副产物在精制时未能完全除去④生产过程中加入的试剂、溶剂的残留以及与生产器皿接触等欣弗事件2、贮藏过程中产生的杂质药物在运输或贮藏过程中，由于贮藏保管不善或贮藏时间过长，因外界条件如温度、湿度、日光、空气的影响下，或微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解、发霉等变化，生成其他物质而产生杂质。这类杂质的产生不仅使药物的外观性状发生改变，更重要的是降低了药物的稳定性和质量，甚至失去疗效或对人体产生毒害。杂质的来源刺五加注射液事件

2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药物受到细菌污染。“完达山药业”的云南销售人员张某从公司调来包装标签，更换后继续销售。受污染的药品最终导致3死3伤的悲剧。特殊情况当药物的生产工艺发生变动，原料发生改变时，杂质检查的项目也要进行相应的改变。梅花K事件

2001年8月初，到湖南株洲市一所医院就诊的患者，突然多了起来，其中有近60为患者的病症相同，他们普遍感到头晕、恶心，同时还伴有尿急、尿多等症状。经医生检查，这些患者的肾功能都有不同程度的损伤，严重者还伴有继发性肝脏、心脏、大脑、血液体统等多脏器功能损伤，是什么原因导致这些患者几乎同时发病呢？医生在诊治过程中发现罪魁祸首是“梅花K”胶囊，这些患者都是在服用黄柏胶囊后发生的中毒反应，其中症状最为严重的至今仍在昏迷中，并有可能成为植物人。梅花K事件“梅花K”，全称为“梅花K黄柏胶囊”，广西半宙制药集团公司第三制药厂生产。在“梅花K”包装盒的药品说明中写道：功能与主治：清热燥湿、解毒疗疮、通淋排毒；适应症：用于治疗淋病、非淋菌性尿道炎，尤其对男女生殖系统交叉感染引起的溃疡，尤其对妇科带下有强大的杀菌消炎与治疗作用。

梅花K事件株洲市药检所在对该是各药店所销售的梅花K黄柏胶囊进行检验后发现药里有10%~20%含量的四环素，这是国家药品标准中没有的成分。湖南省药检所的检测中表明：该产品添加了四环素，其含有的四环素降解产物远远超过了国家允许的安全范围，特别是差向脱水四环素，服用后临床表现为多发性肾小管功能障碍综合症，从而引起肾小管性酸中毒，导致乏力、恶心、呕吐等症状。在梅花K黄柏胶囊中掺入四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和差向脱水四环素。这两种化学物质的毒性分别是四环素的70倍和250倍。杂质的分类一般杂质是指在自然界分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。按来源分特殊杂质是指某些个别药物，在特定的生产和贮藏过程中引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸，是因为乙酰化反应不完全而引入的。收载在中国药典的通则中收载在正文项下杂质的分类信号杂质是指本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过高，表明药物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生产控制存在问题。按毒性分有害杂质如砷盐、重金属、氰化物，对人体有害，在质量标准中要严格控制，以保证用药安全。杂质的分类无机杂质主要来源于生产过程中所用到的试剂、器皿等，如氯化物、硫化物、氰化物、重金属等。按结构性质分有机杂质在生产和贮藏中引入，如未反应完的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体和残留溶剂等。杂质的限量检查1、杂质限量药物中所含杂质的最大容许量称为杂质限量。2、杂质的限量检查检查杂质是否超过限量的方法称为杂质的限量检查。杂质的限量检查方法对照法吸光度、旋光度、pH值等实验指标不超过规定限量不需要对照溶液比较法反应的灵敏度

阴性反应不需要对照溶液灵敏度法杂质的限量检查方法对照溶液比较

平行实验

不需要准确测定杂质的量对照法

甲：取一定量与被检杂质相同同上处理结果的纯物质或其他对照品标准液————

（色或浑浊）

乙：取一定量供试品

结果（产生色或浑浊）依法处理当甲>乙时：本项不合格。当甲<乙时：本项合格。当甲=乙时：重做。然后比较甲和乙：杂质的最大允许量杂质限量=————————X100%

供试品量标准溶液的体积（V）×标准溶液的浓度（C）杂质限量（L）=————————————————————X100%

供试品量（S）对照法杂质的限量计算杂质的限量计算例题一阿司匹林中重金属检查的限量计算取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查，含重金属不得过百万分之十。问应取标准铅溶液多少毫升（标准铅溶液每1ml相当于10μg的Pb）。

V=1.0ml杂质的限量计算例题二葡萄糖中重金属检查的限量计算

取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH4.5)2ml，依法检查，含重金属不得超过百万分之五（5ppm）。问应取标准铅溶液（每1ml相当于10µg的Pb）多少ml？

V=2.0ml杂质的限量计算例题三对乙酰氨基酚中氯化物检查的限量计算取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查，发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10μg的Cl-）制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？

=0.01%杂质的限量计算例题四溴化钠中砷盐检查的限量计算

规定含砷量不得过0.0004%，药典规定，取标准砷液2.0ml（每1ml相当于1µg的As）。问应取供试品多少克？

S=0.5g作业（1）贝诺酯中硫酸盐的检查：取本品适量，加水100ml，加热煮沸后，放冷，加水至100ml，滤过，取滤液25ml，依法检查，所显浑浊与标准硫酸钾溶液1.0ml（每1ml相当于0.1mg的SO42-)制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。问应取本品多少克？作业（2）克拉维酸钾中重金属的检查：取本品0.2g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查，含重金属不得过百万分之二十，问本品应取标准铅溶液多少毫升（每1ml相当于10μg的Pb)？一般杂质的检查方法一般杂质检查规则《药品检验操作标准》规定：1、遵循平行操作原则：（1）仪器的配对性如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm