第15章 免疫耐受

免疫耐受教学要求掌握：免疫耐受的概念、分类。熟悉：免疫耐受形成的条件。了解：免疫耐受形成的主要机制。打破或建立免疫耐受的原则。

免疫耐受

对抗原特异性应答的T与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活产生特异性免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象，称为免疫耐受（immunologicaltolerance）。即特异性的免疫无应答现象。免疫耐受具有特异性，即只对特定的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正常免疫应答.一般情况下，不影响特异性免疫应答的整体功能，这不同与免疫缺陷或药物引起的对免疫系统的普遍抑制作用。

免疫耐受分为天然和获得性免疫耐受.

天然免疫耐受出生时即存在,胚胎期,未成熟T细胞在胸腺内阴性选择的结果,出生后对自身抗原呈无反应性,此即自身免疫耐受；

获得性免疫耐受是人工给予非己抗原诱导而形成.一胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受

Owen（1945）观察到，遗产基因不同的异卵双生小牛各有不同的血型抗原，由于二者的胎盘血管融合而发生血液相互交流，呈天然联体共生。出生后，每一孪生个体均含有对方不同血型的红细胞而不排斥，成为血型嵌合体（chimeras），彼此互相植皮不发生排斥反应。但无关小牛的皮肤移植给此小牛则被排斥，故这种耐受具有抗原特异性。Owen称其为天然免疫耐受。

第一节免疫耐受的形成及表现

胚胎期接触同种异型抗原导致的免疫耐受（二）胚胎期人工诱导的免疫耐受

①在新生期，A系小鼠移植CBA小鼠骨髓，成年期移植CBA小鼠皮肤，不发生排斥；

②在新生期，A系小鼠移植CBA小鼠骨髓，成年期移植Balb/c小鼠皮肤，发生排斥；

③在新生期，A系小鼠未移植CBA小鼠骨髓，成年期移植CBA小鼠皮肤，发生排斥；

二后天接触抗原导致的免疫耐受T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗原刺激和协同刺激分子的作用；

不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表位的变异可导致免疫耐受；T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原，但缺乏第二信号，T细胞不能充分活化；

缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分化为效应细胞，表现为免疫耐受。

1.抗原因素与免疫耐受

⑴.抗原剂量TD-Ag：

低剂量与高剂量均可诱导耐受；

高剂量耐受为高带耐受，T、B细胞均可耐受；低剂量耐受为低带耐受，仅诱导T细胞耐受

TI-Ag：高剂量诱导B细胞耐受；

⑵

抗原类型小分子、可溶性、非聚合单体物质为耐受原；

⑶抗原免疫途径：静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下＞皮内

⑷

表位特点：耐受原表位导致免疫耐受T、B细胞耐受比较

T细胞：Ag量小、发生快、持续久（数月）

B细胞：Ag量大、发生缓慢、持续时间短（数周）机体方面发育与年龄、种属和品系、免疫状态有关.T细胞易诱导耐受；低剂量抗原即可耐受；耐受持续时间长；

2.抗原变异与免疫耐受

在易发生变异的病原体中，如HIV、HCV易变异病原体抗原的变异使原有的免疫力失效，也会因变异而产生模拟抗原，并与T、B细胞的受体结合，不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态。第二节免疫耐受的机制

一、中枢耐受1.T细胞免疫耐受机制经过阳性选择的T细胞，移行至胸腺皮髓交界处，与基质的巨噬细胞、DC细胞接触，凡能识别APC携带自身抗原的T细胞，则发生凋亡（programmedcelldeath，PCD），此即阴性选择（negtiveselection）。由此，成熟T细胞形成自身耐受。

如胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下降或障碍，生后易发生自身免疫病。

T细胞的分化发育淋巴干细胞

进入骨髓TCR-CD3-CD4-CD8-a.双阴性阶段前T细胞

发育TCR/CD3逐步表达CD4+CD8+b.双阳性阶段单阳性细胞

形成根据与MHC分子结合的亲和度，形成CD4+T细胞或CD8+T细胞c.阳性选择

获得自身MHC限制能力单阳性细胞经过皮髓质交界处与自身Ag肽-MHC分子高亲结合SP细胞被克隆删除d.阴性选择获得自身免疫耐受2.B细胞中枢免疫耐受

B细胞产生高亲和力IgG,需Th辅助;若Th缺陷或处于耐受状态,也导致B细胞耐受。骨髓内免疫耐受机制(B细胞的中枢耐受):

B细胞与自身细胞膜抗原交联导致“克隆排除”，即骨髓中未成熟B细胞IgM受体与自身细胞膜表面抗原交联,产生耐受。

骨髓中未成熟B细胞接触可溶性自身抗原时转变为“无能”B细胞，即使与抗原结合,也不能激活B细胞。

B细胞发生内源性轻链基因重排，改变了自身反应性B细胞BCR的特异性。避免对自身抗原的识别从而产生免疫耐受。二、外周耐受1.克隆清除及免疫忽视由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应的T细胞克隆已被清除。在正常情况下，不引起自身免疫病的发生称免疫忽视。若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答。

克隆清除T细胞对自身抗原亲和力高，抗原浓度也高。免疫忽视T细胞对自身抗原亲和力低，抗原浓度也低。自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存。

2.克