第27章 降血脂药

第二十七章调血脂药与

抗动脉粥样硬化药

AntiatherosclerosicsDrugs动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施高血脂、高血压、吸烟等内皮损伤Pt聚集、血栓形成血浆成分通透性增加单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生淋巴循环泡沫细胞脂蛋白变性HDL异常纤维肌性内膜增生粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死【AS的发病机制】动脉粥样硬化的临床后果心绞痛心肌梗死缺血性心肌病猝死冠心病CHD脑血管病CVA外周血管病PAD卒中短暂性脑缺血发作TIA间歇性跛行PeripheralArterialDisease

动脉粥样硬化的临床后果

血脂

胆固醇（Ch）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）

总胆固醇（TC）血脂是血浆或血清所含脂类的总称

脂蛋白（LP）血脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白进行转运和代谢乳糜微粒（CM）：转运外源性TG及TC极低密度脂蛋白（VLDL）：转运内源性TG和TC低密度脂蛋白（LDL）：将肝内合成的内源性TC转运到肝外组织高密度脂蛋白（HDL）：参与TC的逆向转运血浆中VLDL、LDL、IDL的浓度高出正常或HDL浓度低于正常，胆固醇沉积在动脉壁导致动脉粥样硬化，增加心血管事件和死亡率高脂血症分类（WHO）类别血浆中脂蛋白胆固醇甘油三酯动脉粥样硬化发生率ⅠCM↑

↑↑↑无少见Ⅱa型LDL↑

↑

很高常见Ⅱb型LDL+VLDL↑

↑

↑↑高度常见ⅢIDL↑

↑

↑↑中度不常见ⅣVLDL↑↑中度常见ⅤCM+VLDL↑↑↑↑无少见

按病因分型原发性高脂血症：与环境及遗传有关继发性高脂血症：继发于其他疾病所致的代谢紊乱（糖尿病、肾病综合征等）

临床简单分为四型1、高胆固醇血症：血清TC水平

2、混合性高脂血症：血清TC与TG水平均

3、高甘油三酯血症：血清TG水平

4、低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平

凡能使LDL、VLDL、TC、TG降低，或使HDL升高的药物，都有抗动脉粥样硬化作用，统称为调节血脂药一、调血脂药

（一）他汀类（statins）---HMG-CoA还原酶抑制剂一、降低TC和LDL的药物

洛伐他汀（lovastatin，美降脂）普伐他汀（pravastatin，普拉固）辛伐他汀（simvastatin，舒降脂）氟伐他汀（fluvastatin，来适可）新型的治疗高胆固醇血症药物乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羟戊酸鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇STATINS【他汀类】1、降低血浆胆固醇：是目前最强的降胆固醇药

抑制HMG－CoA还原酶

肝内胆固醇合成

（肝合成胆固醇的限速酶）

刺激LDL的肝摄取LDL、VLDL，可使HDL一C上升

2、非降脂作用：

药理作用

恢复内皮功能维持平滑肌功能

抗炎作用减少血栓形成LDL-C下降乳糜微粒和VLDL残粒,IDL,LDL-C减少非降脂作用恢复内皮功能维持平滑肌功能

抗炎作用减少血栓形成内腔脂质核心巨噬细胞平滑肌细胞

他汀药物临床益处的可能机制他汀类药物脂核外膜外膜脂核他汀类稳定斑块他汀类治疗临床用途调节血脂：原发性高胆固醇血症（Ⅱ、Ⅲ型）杂合子家族性高胆固醇血症、糖尿病性和肾性高脂血症的首选肾病综合症：预防心脑血管急性事件：不良反应肝脏和肌肉的毒性血清转氨酶、碱性磷酸酶和肌酸磷酸激酶升高

活动性肝病，肝功能不全者禁用西立伐他汀和横纹肌溶解美国FDA：“...已收到美国人中31例死亡报道，均由应用拜斯亭®相关的严重横纹肌溶解引起，其中12例同时应用了吉非罗齐。...”欧洲EMEA*：“...在全球范围内应用拜斯亭®的患者中有480例报道一种有时可致命的骨骼肌不良反应称为横纹肌溶解...”考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（colestipol，降胆宁）

均为阴离子交换树脂，统称为胆汁酸结合树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏

（二）胆汁酸结合树脂

显著降低血浆TC和LDL一C浓度轻度增高HDL浓度

药理作用作用机制阻断胆汁酸肝肠循环

胆汁酸返回肝脏刺激肝胆固醇转化为胆汁酸

肝中胆固醇

促使肝细胞表面LDL受体

血浆LDL-C、TC下降HMG－CoA还原酶继发性活性

肝中胆固醇合成

适用于胆固醇升高的Ⅱa、Ⅱb型，杂合子家族性高胆固醇血症对纯合子家族性高脂血症无效

不良反应

临床用途本品可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收，应避免同时内服本品有令人不愉快的气味，常致恶心、腹胀、便秘等胃肠症状（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药

作用机制：

抑制ACAT

阻断细胞内ChCE外源性Ch吸收

阻止Ch在肝内形成VLDL和外周组织CE蓄积

有利于Ch逆向转化组织和血浆Ch

甲亚油酰胺(melinamide)用于Ⅱ型高脂血症

（一）贝特类

最早应用是氯贝丁酯（安妥明），不良反应多而严重新的苯氧酸类药效强且毒性低

二、降低TG及VLDL的药物吉非贝齐（gemfibro，诺衡）苯扎贝特（bezafibrate，必降脂）非诺贝特（fenofibrate，力平脂）环丙贝特（ciprofibrat）1、降低血浆TG、VLDL、IDL含量

主要是激活脂蛋白脂肪酶2、升高HDL：此作用是降低VLDL的结果3、抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆