比阿培南基础及临床研究-(NXPowerLite)

比阿培南基础与临床研究孙铁英北京医院10/14/20231内容提要比阿培南的广谱抗菌活性比阿培南对耐药变异铜绿假单胞菌的杀菌作用比阿培南的临床疗效研究10/14/20232比阿培南优异的抗菌活性10/14/20233比阿培南的化学结构降低肾毒性·中枢毒性对β-内酰胺酶稳定性高对DHP－I稳定性高细菌外膜渗透性强，对革兰阴性菌(特别是铜绿假单胞菌）的抗菌力增强NCOOHSCH3HHNOOH1

-甲基N+N三唑阳离子三水物10/14/20234与PBPs的亲和力对杀菌作用及形态变化的影响与PBP4的亲和力越大杀菌性越强，与PBP2+PBP3结合越大则杀菌性越弱。细菌的形态变化中，与PBP3的亲和力越高越容易丝化，释放的内毒素游离量越多；与PBP2亲和力越高越容易球化。体外药敏试验表明，任意的碳青霉烯类抗菌药物的杀菌能力都会因添加人新鲜血清而增强，与丝状化相比，球状化更容易受到人类血清添加的影响。日本化学療法学会雑誌ＪＡＮ,２００２,VOL.50.NO.1:1－1010/14/20235作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌）PBP2易被吞噬细胞吞噬内毒素游离量少阻止细胞伸长细胞壁表面积小初期杀菌力强难于被巨噬细胞吞噬内毒素游离量多组织细胞隔合成细胞壁表面积大初期杀菌力弱作用部位形态变化球形丝状化与PBP2或与PBP3任何一方的亲和性强，细菌的形态将发生不同的变化PBP310/14/20236碳青霉素类抗生素的作用机制（铜绿假单胞菌）IPMPAPMBIPMMEPMDRPMCAZ（头孢）亲和性PBP2◎○×PBP3△◎◎形态变化球形球形＆细丝细丝内毒素游离量极少多多吞噬细胞的吞噬易吞噬难吞噬难吞噬初期杀菌力极强略弱弱根据横地高志：化学疗法的领域18（S-2）：20-24,2002賀来満夫等：JJA57（1）：1-10,2004生方公子等：Chemotherapy,42（S-4）：20-25,1994藤村享滋等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：57-70，2005西野武志等：日本化学疗法学会杂志53（S-1）：32-46，2005作表10/14/20237比阿培南添加新鲜血清后PAE显著增强比阿培南，美罗培南和头孢他啶对铜绿假单胞菌菌株#8的抗生素后效应比阿培南无论是在MIC还是2MIC下起作用时，都显示出因添加血清使抗生素后效应（PAE）有意义地增强了。美罗培南和头孢他啶都没有显示出PAE。在除去药物后与控制液相比还显示出了临时性的菌数上升。日本化学療法学会雑誌ＪＡＮ,２００２,VOL.50.NO.1:1－1010/14/20238比阿培南对铜绿假单胞菌PAO1的短时抗菌活性优于美罗培南10/14/20239BIPM、IPM、MEPM以及DRPM对铜绿假单胞菌的短时抗菌活性比较10/14/202310比阿培南和其他β-内酰胺类抗生素对

铜绿假单胞菌的抗菌活性菌株抗菌剂MIC(µg/mL)(例数)范围MIC50MIC90铜绿假单胞菌(79)比阿培南0.1-250.7812.5亚胺培南0.2-501.5612.5帕尼培南0.39->1006.2525美罗培南≤0.025-1000.7812.5头孢他定0.39->1001.5650(106CFU/mL)铜绿假单胞菌(79)比阿培南0.2-250.7812.5亚胺培南0.2-501.5625帕尼培南0.78->1006.2550美罗培南0.05->1001.5625头孢他定0.78->1006.25>100(108CFU/mL)日本化学疗法学会杂志，ＪＵＮＥ２００２，VOL.50NO.6，329－35010/14/202311比阿培南和其他β-内酰胺类抗生素对

鲍曼不动杆菌的抗菌活性鲍曼不动杆菌(80)比阿培南0.05-12.50.10.2亚胺培南0.1-12.50.20.2帕尼培南0.05-250.10.2美罗培南0.1-500.390.78头孢他定1.56->10012.525鲍曼不动杆菌(80)比阿培南0.05-3.130.10.2亚胺培南0.05-6.250.10.2帕尼培南0.05-12.50.10.1美罗培南0.1-250.20.39头孢他定0.78->1003.1312.5(108CFU/mL)菌株抗菌剂MIC(µg/mL)(例数)范围MIC50MIC90(106CFU/mL)日本化学疗法学会杂志，ＪＵＮＥ２００２，VOL.50NO.6，329－35010/14/202312比阿培南对需氧性革兰阳性菌的抗菌活性10/14/202313比阿培南对需氧性革兰阴性菌的抗菌活性10/14/202314比阿培南对厌氧菌的抗菌活性10/14/202315比阿培南优异的抗菌活性比阿培南铜绿假单胞菌中PBP2和4的高度亲和力，内毒素释放减少，抗菌活性更强。比阿培南对铜绿假单胞菌的短时杀菌活性及对鲍曼不动杆菌的抗菌活性均优于美罗培南、亚胺培南、帕尼培南。10/14/202316比阿培南对耐药变异

铜绿假单胞菌的杀菌作用10/14/202317铜绿假单胞菌的问题院内获得性呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70%所有广谱抗菌素对其耐药已升高至20~37%10/14/202318细菌外膜模型(Modelofcellenvelope)内膜胞浆间隙碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性PorinMembraneFusionProteinOmp通道Effluxpump外排泵JInfectChemother(1999)5:168-17010/14/202319

Antibiotic

Molwta

PermeabilitycoefficientPzNo.of

(＊10-6cm/s)bat50MexperimentsC

分子量

渗透系数实验编号亚胺培南2992.33+0.334帕尼培南3390.81+0.203美罗培南3840.85+0.213比阿培南3502.03+0.453头孢他啶5470.40+0.103比阿培南、美罗培南、帕尼培南、亚胺培南的渗透铜绿假单胞菌的外膜速度渗透速度:比阿培南＞美罗培南＝帕尼培南JInfectChemother(1999)5:168-17010/14/202320铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药机制耐药机理一AmpC酶细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶oprM外膜肽聚糖细胞膜碱性氨基酸MexB

泵（膜转运体）PBPs??MexAOprD2比阿培南亚胺培南辅助蛋白（融合蛋白）外膜通过性低下（oprD2缺损）+美罗培南耐药机理二外膜通道10/14/202321碳青霉烯的耐药机制比较与OprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药美罗培南基本不受D2通道缺失的影响MexAB-OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培南和多尼培南的抗菌活性美罗培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亚胺培南不是外排泵的底物10/14/202322比阿培南对耐药变异铜绿假单胞菌的

优异杀菌作用菌株过表达比阿培南的MICMexAB-OprMMexCD-OprJMexXY-OprM（µg/ml）铜绿假单胞菌PAO1+-+0.5KG5001---0.5KG5003++--0.5KG5005--++0.5KG5007-++-0.063-：未表达；+：正常表达；++：过表达受试菌株和比阿培南的敏感性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-7510/14/202323BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ对试验株铜绿假单胞菌PAO1抗菌活性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75BIPM在0.5µg/ml，IPM在1µg/ml以上浓度，1小时内活菌数急剧减少。IPM至作用后第4个小时的细菌增殖得到抑制，但之后细菌再次增殖。MEPM、CAZ至作用后第2小时都不表现杀菌作用，MEPM在2µg/ml活菌数仅微量减少，CAZ在0.25、0.5µg/ml没有杀菌作用。PAPM在2µg/ml仅有微弱的增殖抑制作用BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/14/202324BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ对三重缺陷株铜绿假单胞菌KG5001抗菌活性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）BIPM在1及2µg/ml作用有强效杀菌作用，在0.5µg/ml观察到较弱的杀菌作用

IPM在0.5µg/ml与BIPM不同，在第4个小时以后观察到细菌再次增殖，在0.25µg/ml几乎没有增殖抑制作用PAPM在2µg/ml有杀菌作用，但在1µg/ml以下浓度时无杀菌作用。BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/14/202325BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ对MexAB-OprM过表达株铜绿假单胞菌KG5003抗菌活性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）PAPM、MEPM及CAZ的抗菌作用减弱程度极大，PAPM和CAZ的杀菌作用消失。BIPM和IPM的减弱程度很小。BIPM即使在0.5µg/ml也有杀菌作用，IPM在0.5µg/ml没有杀菌作用。

BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/14/202326

BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ对MexXY-OprM过表达株铜绿假单胞菌KG5005抗菌活性

JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）各药物的效果与对三重缺陷株KG5001的效果大致相同BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/14/202327BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ对MexCD-OprJ过表达株铜绿假单胞菌KG5007抗菌活性孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）孵育时间（h）JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS55-1(2002)4:67-75令人惊奇的是，此时BIPM的MIC比对三重缺陷株KG5001的要小得多（0.063µg/ml)BIPM在0.063µg/ml的浓度下有显著的杀菌作用。

IPM在0.25µg/ml有抑菌作用.MEPM在0.125、0.25µg/ml有抑菌作用PAPM、CAZ在研究的浓度范围内没有明显的增殖抑制作用BIPMIPMPAPMMEPMCAZ10/14/202328外排泵系统过表达体系

对比阿培南抗铜绿假单胞菌活性的影响MexAB-OprMMexCD-OprJMexXY／OprMBIPMIPM否否*否PAPM是否*是MEPM是是是*增加抗菌活性JAPANESEJOURNALOFANTIBIOTIC