钙通道阻滞剂

第二节钙通道阻滞剂CalciumChannelBlocker1第二节钙通道阻滞剂生物膜对无机离子的跨膜运输被动运输主动运输离子通道离子载体称为离子泵2离子通道第二节钙通道阻滞剂3离子通道特性选择性：指一种通道优先让某种离子通过，而另一些离子则不容易通过该种通道的特性。例如钠通道开放时，Na+可通过，而K+则不能通过。开关性：离子通道存在两种状态，即开放和关闭状态。多数情况时，离子通道是关闭的，只在一定的条件下开放。第二节钙通道阻滞剂4钙离子与钙通道阻滞剂Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋——收缩偶联中的关键物质胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca2+浓度。第二节钙通道阻滞剂5离子通道病已经发现的钙通道病有家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫痪、共济失调、肌无力综合征等。Ca2+通道对Ca2+、Ba2+都有高通透性，但Ni2+、Cd2+、Co2+、Mn2+等离子能有效地阻断Ca2+通道。第二节钙通道阻滞剂6电压依赖式钙通道受体操纵式钙通道机械门控式钙通道第二信使门控钙通道漏流钙通道根据调控通道开闭的因素，分为以下五类：钙通道的种类第二节钙通道阻滞剂7可随膜电位的改变而出现通道的开放、关闭或激活电压依赖式钙通道包括L、N、P/Q、T型第二节钙通道阻滞剂8是目前最具药理学意义的一类钙通道。通道被激活后，开放时间长，失活慢，是细胞兴奋过程中外钙离子内流的主要途径。广泛存在于各种细胞中，尤其是心肌和心血管平滑肌细胞L型钙通道第二节钙通道阻滞剂9钙离子拮抗剂就像忠实的门卫，它与钙离子通道结合后，就阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低。第二节钙通道阻滞剂10钙通道阻滞剂的临床应用？高血压hypertension第二节钙通道阻滞剂11高血压的分类与诊断标准(WHO)

类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害

(mmHg)(mmHg)

程度

1级高血压140~15990~99

尚无器官损伤2级高血压160~179100~109

已有器官损伤（中度）但功能尚可代偿3级高血压

180110

损伤的器官功能

（重度）已失代偿（轻度）第二节钙通道阻滞剂12第二节钙通道阻滞剂13影响血压的因素：心排出量血管阻力抗高血压药：调节神经、体液紊乱减少心排出量或/和降低外周阻力第二节钙通道阻滞剂14抗高血压药作用部位及机制降低血容量(减少心排出量)利尿药，肾素-血管紧张素系统抑制药，β受体阻断药舒张血管平滑肌(降低外周阻力)α受体阻断药钙拮抗药血管扩张药减慢心率和减弱收缩力(减少心排出量)β受体阻断药减少交感神经放电活动(减少心排出量、降低外周阻力)中枢性降压药β受体阻断药机制

器官

药物第二节钙通道阻滞剂15非选择性钙离子拮剂的分类按照化学结构分为：1,4-二氢吡啶类芳基烷基胺类苯并硫氮䓬类二氨基丙醇醚类其他类选择性第二节钙通道阻滞剂16一、1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂Hantzsch反应生成一个对称1,4-二氢吡啶类化合物(1882年)第二节钙通道阻滞剂17特异性高、作用很强的一类药物，具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗塞等，可与β-受体阻滞剂、强心苷合用。第二节钙通道阻滞剂18硝苯地平Nifedipine*2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二甲酯第二节钙通道阻滞剂19硝苯地平的临床应用轻、中、重度高血压，各种类型心绞痛等，宜于长期服用选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。第二节钙通道阻滞剂20硝苯地平的化学稳定性——光照和氧化剂芳构化硝基转化为亚硝基第二节钙通道阻滞剂21硝苯地平的代谢被肝脏细胞色素P450酶系氧化代谢(首过效应)，代谢物无活性。第二节钙通道阻滞剂22二氢吡啶类药物立体结构第二节钙通道阻滞剂23苯磺酸氨氯地平Amlodipinebesylate*(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯苯磺酸盐*第二节钙通道阻滞剂24氨氯地平的特点络活喜生物利用度近100%，其吸收不受食物影响，血药浓度稳定。降压作用左旋体是右旋体的1000倍吸收完全但缓慢，起效较慢，但作用时间较长。第二节钙通道阻滞剂25二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系C4位常为苯环或芳杂环；若C4位为小的非平面烷基或环烷基，则活性减弱。1,4-二氢吡啶环是必要的，为吡啶环或六氢吡啶时活性消失，N1上不宜取代。伊拉地平:对血管选择性较高第二节钙通道阻滞剂26R5在邻位或间位取代活性最大；无取代或对位取代活性大为减少二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系C3、C4位上的羧酸酯优于其它基团。若为其它吸电子基团，则拮抗活性减少，甚至可能表现为激动活性C4位手性碳，化合物的不对称性能提高其作用选择性西尼地平：长效L、N型第二节钙通道阻滞剂27二、苯并硫氮䓬类地尔硫䓬Diltiazem第二节钙通道阻滞剂28临床上用D-cis-异构体;高选择性的钙离子拮抗剂，扩张血管，特别是对冠状动脉和侧支循环具有较强作用;用于各种缺血性心脏病;预防心血管意外。地尔硫䓬Diltiazem第二节钙通道阻滞剂29地尔硫䓬的代谢脱乙酰基：冠状血管扩张作用25-50%N-脱甲基O-脱甲基化口服吸收迅速完全，具有较高的首过效应。第二节钙通道阻滞剂30三、芳烷基胺类盐酸维拉帕米

Verapamil

Hydrochloride*5-[(3,4-二甲氧基苯乙基)甲氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈盐酸盐第二节钙通道阻滞剂31S(-)是室上性心动过速治疗的首选药物。R(+)是冠脉血流量增加，抗心绞痛药物，也作为抗肿瘤药物的增敏剂。活性较高的S(-)异构体的肝脏首过效应高于活性较低的R(+)异构体异博定、戊脉安、凡拉帕米盐酸维拉帕米第二节钙通道阻滞剂32盐酸维拉帕米的代谢降维拉帕米：20%活性，并且能够到达甚至超过母体的稳定血药浓度。第二节钙通道阻滞剂33对钙、钠、钾离子通道均有一定的阻滞作用。具有扩张外周和冠脉血管作用用于治疗冠心病、高血压、心律失常、心绞痛和心肌梗死。四、非选择性钙离子拮抗剂第二节钙通道阻滞剂34四、非选择性钙离子拮抗剂利多氟嗪和氟桂嗪主要作用于脑细胞和脑血管的钙通道，治疗缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，也能增加脑血流量，减轻脑血管痉挛脑水肿。第二节钙通道阻滞剂35

第三节钠、钾通道阻滞剂SodiumandPotassiumChannelsBlockers36第三节钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道37正常心律使心脏各部分协调而有规律的收缩舒张，顺利完成泵血功能。因心房心室正常激活和运动顺序发生障碍，导致心动规律和频率的异常即心律失常，从而造成心脏泵血功能障碍，影响循环。心动过速：超过100心动过缓：小于60，阿托品或异丙肾上腺素等38第三节钠、钾通道阻滞剂

心律失常：是心动节律和频率的异常，是一类严重的心脏疾病。心律失常对循环的影响：1.心率变化：心动过速—舒张期短—冠脉供血↓；

心动过缓—心搏量↓—外周重要脏器供血↓；2.心动规律变化：房室收缩不协调、传导阻滞等—心室充盈量↓39第三节钠、钾通道阻滞剂抗心律失常药的作用机理主要是针对心肌电生理作用，通过调整心肌细胞膜通道的离子流，改变心肌细胞的电生理特性而实现的离子通道阻滞剂钠、钙、钾通道阻滞剂β受体拮抗剂40第三节钠、钾通道阻滞剂零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜41第三节钠、钾通道阻滞剂抗心律失常药的分类分类典型药物作用IA奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺适度阻滞钠通道，与心肌细胞膜上的钠通道蛋白结合，阻止钠内流，又称膜稳定剂。IB利多卡因、妥卡尼、美西律轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤动阈值。IC氟卡尼、普罗帕酮重度阻滞钠通道，明显减慢传导，对复极影响小Ⅱ普萘洛尔β肾上腺素受体拮抗剂，抑制交感神经活性，减慢传导时间III胺碘酮、托西溴苄胺、索他洛尔钾通道阻断剂，抑制钾离子外流，延长心脏复极过程Ⅳ维拉帕米抑制钙离子缓慢内流42第三节钠、钾通道阻滞剂一、IA类抗心律失常药物—广谱抗心律失常药硫酸奎尼丁(Quinidine)(9S)-6′-甲氧基辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物抑制Na+内流，还能抑制K+通道43第三节钠、钾通道阻滞剂第三节钠、钾通道阻滞剂此类药物中最早被发现并应用于临床，用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏。大量服用可发生蓄积而中毒。抑制地高辛在肾脏的排泄，导致其浓度增加。硫酸奎尼丁44金鸡纳树其中含量最多且在医药上最重要的是奎宁，其次是辛可尼、辛可尼定、奎尼丁等硫酸奎尼丁45第三节钠、钾通道阻滞剂奎核碱环的叔氮原子碱性较强，可制成各种盐类应用(硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐)硫酸奎尼丁46第三节钠、钾通道阻滞剂绿奎宁反应—Thalleioqin反应47第三节钠、钾通道阻滞剂过量氨水翠绿色奎尼丁的代谢奎核碱环2-位羟基化喹啉环2位羟基化O-去甲基化双键加成48第三节钠、钾通道阻滞剂普鲁卡因胺和奎尼丁作用相似，可口服和注射给药，广谱抗心律失常药。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达70~80%。49第三节钠、钾通道阻滞剂普鲁卡因胺体内代谢主要发生在肝脏产物为对氨基苯甲酸和N-乙酰基转移酶催化生成N-乙酰基普鲁卡因胺—III类抗心律失常药物普鲁卡因胺的代谢50第三节钠、钾通道阻滞剂吡美诺为较好的IA类抗心律失常药。可口服和注射给药，安全范围大，不良反应少。丙吡胺对某些奎尼丁无效的病例亦有效，副作用小，故认为可以代替奎尼丁和普鲁卡因胺51第三节钠、钾通道阻滞剂二、IB类抗心律失常药物—窄谱药

对Na+内流抑制作用较弱，只用于室性心律失常52第三节钠、钾通道阻滞剂盐酸美西律mexiletinehydrochloride*1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐53第三节钠、钾通道阻滞剂慢心律、脉律定；各种室性心律失常–如过早搏动、心动过速–尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者盐酸美西律临床应用54第三节钠、钾通道阻滞剂第三节钠、钾通道阻滞剂理化性质—鉴别反应烃胺结构—生物碱沉淀试剂碘试液–成复盐↓与四苯硼钠反应

–成四苯硼烃胺盐↓棕红色白色55三、IC类抗心律失常药物—广谱药

具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，在消除冲动形成及传导异常上均有作用，消除室性早博的效率很强。56第三节钠、钾通道阻滞剂普罗帕酮propafenone1-[2-[2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮*57第三节钠、钾通道阻滞剂普罗帕酮的光学异构体药效学差异都具有钠通道阻滞作用

S型的β-受体阻断作用是R型异构体的100倍。药代动力学单独