单基因遗传病1

11单基因遗传病

SingleGeneDisorder

如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病（moleculardisease)先天性代谢缺陷(inbornerrorsofmetabolism)前言第一节分子病（moleculardisease)

两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念

分子病是指遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。类型：血红蛋白病、受体蛋白病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺陷病、胶原蛋白病等

突变对蛋白功能的影响

突变导致蛋白功能丢失

突变导致蛋白获得其他功能

新特性突变

突变导致蛋白错时错位表达

突变导致蛋白功能丢失基因缺失：α-地中海贫血染色体重排提前终止密码子错义突变：Catshlsyndrome，

僵指小指综合征：FGFR3FGFR3p.R621H疾病严重程度与功能缺失多少有关

突变导致蛋白功能丢失错义突变：疾病严重程度与功能缺失多少有关Congenitaladrenalhyperplasia：先天性肾上腺增生症

突变导致蛋白功能丢失错义突变：疾病严重程度与功能缺失多少有关Congenitaladrenalhyperplasia：先天性肾上腺增生症EnzymeActivityPhenotypeCYP21A2Mutation0%Severe(classic)Whole-genedeletion(nullmutation)

Largegeneconversion

p.Gly111ValfsTer21

p.[Ile237Asn;Val238Glu;Met240Lys]

p.Leu308PhefsTer6

p.Gln319Ter

p.Arg357TrpMinimalresidualactivity(<1%)c.293-13A>Gorc.293C>G2%-11%p.Ile173Asn~20%-50%Mild(non-classic)p.Pro31Leu

p.Val282Leu

p.Pro454Ser2.突变导致蛋白获得其他功能增强某个蛋白正常功能的突变

FGFR3的G380R突变

导致软骨发育不全

增强某个蛋白正常产量的突变

多1条21号染色体导致唐氏综合症3.新特性突变突变不改变蛋白质原有的功能，但可赋予蛋白质一种新的特性：镰状细胞贫血β链N端6Glu→Val：不影响镰形血红蛋白运氧4。突变导致蛋白错时错位表达延髓背外侧综合征：

PITX1

基因组重排地中海贫血：HbF蛋白的持续表达：

g-globin一、血红蛋白病

(Hemoglobin,HbDisease)

血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括：

异常血红蛋白

——珠蛋白肽链结构异常

珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）

——珠蛋白肽链合成速率改变分子致病基础：珠蛋白基因突变或缺陷。血红蛋白分子结构（一）血红蛋白分子的结构及发育变化

功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具。分子结构珠蛋白和血红素结合而成两对亚基组成的球形四聚体血红蛋白分子结构

每一个亚单位由二条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成珠蛋白肽链有6种：

α、β、γ、δ、ε、ζα链长141个AAβ链长146个AA类α基因定位类α珠蛋白基因簇:16pter～p13.3每条16号染色体有2个α基因珠蛋白基因及表达特点类β基因定位类β珠蛋白基因簇:11p15.5每条11号染色体有1个β基因珠蛋白基因及表达特点珠蛋白基因结构分类

α珠蛋白基因簇ζ基因

α基因

β珠蛋白基因簇ε基因

γ基因

δ基因正常人体血红蛋白

发育阶段血红蛋白分子组成胚胎GowerⅠζ2ε2GowerⅡα2ε2Portlandζ2Gγ2、ζ2Aγ2

胎儿（8周至出生）Fα2Gγ2、α2Aγ2

成人A（＞95%）α2β2、

A2（2-3.5%）α2δ2F（＜1.5%）α2Gγ2、α2Aγ2

胚胎期胚胎期胎儿期成人期第16号染色体

ζα2α1

εGγAγ

δ

βζ2ε2

ζ2Gγ2

ζ2Aγ2HbGrowerIHbPortlandHbGrowerIIHbFHbA2HbA胚胎期胎儿期α2

ε2

α2

Gγ2

α2

δ2

α2

β2

α2Aγ2

第11号染色体（二）珠蛋白基因突变类型：

单个碱基替代错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端6Glu→Val）移码突变碱基缺失或插入（HbTakβ链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC）密码子缺失和插入

组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常无义突变

HbMckeesRorks变异型，β链154UAU→UAA，C端少了2个氨基酸终止密码子突变

HbsealRock变异型，α链UAA→GAA，多31个氨基酸基因缺失融合突变

HbLepore变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链异常血红蛋白的主要遗传效应：

血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。血红蛋白携氧能力降低。（三）常见的血红蛋白病

血红蛋白病：是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病。

分类：常见的异常血红蛋白地中海贫血（1）镰状细胞贫血症（sicklecellanemia,HbS）

遗传学发病机制AR临床表现镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血双凹圆碟形镰型红细胞镰型红细胞镰状细胞贫血的基因诊断镰红细胞贫血发病的分布（2）血红蛋白M病(高铁血红蛋白症)遗传学AD发病机制（α87His，β92His）（α58His，β63His）中

His（组氨酸）→Tyr（酪氨酸）导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。临床表现血红蛋白携氧的能力下降→组织缺氧→紫绀2.珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）

由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起的溶血性贫血。

α珠蛋白生成障碍性贫血(αthalassemia)β珠蛋白生成障碍性贫血(β-thalassemia)

是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血。α0地贫（α地贫1）：突变致使不能生成α珠蛋白肽链α＋地贫（α地贫2）：能生成部分α链α0地贫（α地贫1）：一条16号染色体上缺失两个α基因表示为--α＋地贫（α地贫2）：一条16号染色体上缺失一个α基因表示为-α

α地贫1α地贫2可以组合成各种不同的综合症1）血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合症

4个α基因全部缺失α0地贫纯合子（α0/α0

）基因型为（--/--）

γ链形成HbBart’s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→胎儿水肿

2）血红蛋白H病

3个α基因缺失，基因型（--/-α），α0/α＋双重杂合子

α链合成过少→过剩的β链形成4聚体HbH(β4)→不稳定，易氧化→游离β链→沉附于红细胞膜上→形成H包涵体→细胞膜损伤→溶血性贫血血红蛋白H病患者血象

3）标准型（轻型）α地中海贫血

2个α基因缺失，杂合子α0/αＡ或纯合子α＋/α＋基因型（--/αα）或基因型（-α/-α）能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状

4）静止型α地中海贫血

缺失一个α基因α＋杂合子α＋/αＡ基因型（-α/αα）clinicalcondition numberoffunctional a-globingene a-chain

a-genes

genotype

productionNormal 4 aa/aa 100%Silentcarrier 3 aa/a- 75%a-thalassemiatrait 2 a-/a-or 50%(mildanemia,microcytosis)

aa/--* HbH(b4)disease 1 a-/-- 25%(moderatelyseverehemolyticanemia)

Hydropsfetalis(HbBart’sg4) 0 --/-- 0%*CarriersfrequentinSoutheastAsiaThea-Thalassemias携带者与正常人婚配两个携带者婚配

产前诊断孕9-13周取绒毛、或孕16-20周取羊水、或孕19-2