第4次课 疾病防治研究的设计与评价

疾病防治研究的设计和评价授课课程：医学科研方法授课对象：2009MPH（普洱）授课教员：许汝福授课科室：军队流行病学教研室医生的技能和经验最佳临床研究证据病人的价值和愿望(以病人为中心)医疗决策疾病防治研究目的——患者得到最好防治效果问题：如何才能保证患者得到最好防治效果？如何分析判断疾病防治效果？教学内容一、疾病防治研究的重要性二、疾病防治研究的设计（重点）三、疾病防治研究常用设计方案（重点）四、疾病防治研究的评价（重点）五、疾病防治研究的评价实例一、疾病防治研究的重要性临床治疗试验的分期Ⅰ期:小规模临床试验安全性、耐受性（不强调随机对照设计）给药途径（不少于30例）有效剂量

Ⅱ期：正式临床试验评价真实效果（要求RCT）适应症，不良反应

(不少于300例)

Ⅲ期：扩大临床试验进一步验证和评价（扩大RCT）(3个以上单位)有效性和安全性Ⅳ期:上市批准后进行继续考察疗效及不良反应可不设对照组、在多家医院进行不少于2000例

疾病防治研究目的——患者得到最好防治效果对患者的处治，多凭临床医生对既往同种患者治疗成功的经验为依据，作出相应的决策。防治措施是否有效判断依据：防治经验

人体间有差异动物实验动物与人体差异他人研究对已有的临床研究证据进行评价有些研究的结果需要经实践检验动物试验结果不一定适用于人体大剂量青霉素：人可耐受，豚鼠不能动物不能表达自我感觉。小样本实验——副作用发生率低——难以发现时间短——毒副作用几年或几十年动物试验与临床试验的区别对许多疾病的发病机制未完全了解治疗措施可能对人体产生多方面的影响某些新药和新疗法未必有效很多药物没有经正规治疗研究评价，通过传单、电视、媒体宣传人体疾病的复杂性——治疗上的复杂性临床防治本身的复杂性实例胃冰冻治疗胃溃疡1962年美国明尼苏达医学院Wagensteen教授动物实验:胃冷冻在-5～-10℃可减少胃酸分泌，相当于胃切除术。24名自愿者胃冰冻治疗，症状改善，溃疡愈合肯定胃冰冻疗法，学术会议上报告制造胃冰冻机2500台，治疗上万例病人。最终该方法被否定。问题：为什么最终被否定？实例“反应停”灾难20世纪50年代，新药“反应停”——能控制妊娠期精神紧张，防止孕妇恶心，有安眠作用1957年首次被用处方1960年很多新生儿四肢缩短和其他畸形追踪原因——孕妇服用了“反应停”1961年被禁用，约8000名婴儿受害问题：如何防止类似事件？

毒副作用实例

颈内动脉阻塞旁路手术颈内动脉阻塞脑梗死脑卒中临床随机对照试验：手术与药物治疗相比，两组5年后的病死率和脑卒中的发生率相同，接受手术治疗者死亡更早。旁路手术并没有为病人带来什么好处。改善供血，减轻患者的症状技术上——可行的生理学——似乎有明显的治疗价值旁路手术实例

JAMA2005，294:218时间：1990－2003年杂志：NEnglJMed、JAMA和Lancet条件：引用次数在1000次以上干预方法有效纳入：45篇结果：否定7篇(16%)，夸大7篇(16%)

激素补充疗法可预防绝经妇女心脏病——增加发病危险

VitE预防冠心病？——否定

吸入NO对呼吸衰竭病人有帮助？——否定

所有的防治措施在进入医学实践之前都必须经过严格的、科学的临床试验研究。新药物、新疗法的临床疗效评价

评价几种疗法的优劣判断某种药物是否过时澄清某些治疗中有争议的问题选择最佳治疗方案评价新治疗措施的副作用防治研究的主要内容二、疾病防治研究的设计设计内容设计方案选择——科学性、可行性研究对象选择——代表性样本含量估计基线资料分析——可比性治疗措施选择疗效指标选择随访资料收集盲法运用结果分析解释1.设计方案的选择随机对照试验——首选方法、金标准设计方案半随机对照试验——可行性好，最好使用盲法交叉试验——适用于慢性病自身前后对照试验——适用于慢性病非随机对照试验——均衡性差，尽量少用序贯试验——陆续就医，单指标或综合单指标2.研究对象的选择从医院选择研究对象病例的诊断：金标准、所有病例统一诊断标准

纳入标准排除标准针刺治疗慢性紧张型头痛随机对照研究针刺治疗慢性紧张型头痛随机对照研究研究对象：患者来源于首都医科大学附属北京中医医院针灸科头痛门诊就诊的患者。从2007年9月1日至2009年1月31日，共接诊头痛患者136例。符合慢性紧张型头痛诊断的患者75例，最终签署知情同意书的患者50例。纳入截至时间：2009年1月31日。针刺治疗慢性紧张型头痛随机对照研究诊断标准：Headacheclassificationsubcommitteeoftheinternationalheadachesociety.Theinternationalclassificationofheadachedisorders(2ndedition).Cephalalgia,2004针刺治疗慢性紧张型头痛随机对照研究纳入标准：①符合慢性紧张型头痛诊断标准，男女不限;②年龄18~65岁;③签署知情同意书;④没有严重高血压、心、肝、肾疾患。排除标准：①紧张型头痛的其他亚型、偏头痛、丛集性头痛、精神因素等原因所致的头痛;②继发头痛;③血压控制不理想者;④拒绝加入研究者。3.随机分组与分配隐藏随机分组可使两组中的非处理因素达到平衡，消除混杂因素的影响，保证组间的可比性。实验组：T+S1e+s1对照组：C+S2c+s2实验-对照：T–Ce-c（S1=S2）针刺治疗慢性紧张型头痛随机对照研究随机方法：采用随机数字表法，按照1∶1比例将病例分为治疗组与对照组。分配隐藏：采用第三人分配隐藏。随机数字表和病例分配由专人负责。接诊、治疗医师在随机分组前不知晓病人将进入的组别。4.基线资料分析基线资料是指干预措施执行之前被研究对象的基本情况。分析研究开始时两组基线资料是否有可比性。针刺治疗慢性紧张型头痛随机对照研究随机方法：采用随机数字表法，按照1∶1比例将病例分为治疗组与对照组。基线资料：治疗组27例，对照组23例。对2组患者性别、年龄、病程、头痛天数/每月、头痛时间(h)、头痛程度、情绪、生活质量等基线资料进行统计处理，组间差异无统计学意义。5.疗效衡量指标选择

（1）主要指标（primaryoutcome）能确切反映治疗措施有效性或安全性的观察指标——主要终点易于量化、客观性强、重复性高满意终点：治疗对病人预后的影响、对疾病重大事件及死亡率的影响，包括有效寿命、总死亡率、疾病重要事件、生活质量等等。

5.疗效衡量指标选择（2）次要指标（secondaryoutcome）与研究目的相关的辅助性指标缺血性卒中治疗试验最终目标：降低病死率和残障率，改善生存质量主要指标：死亡率或功能水平指标次要指标：实验室检测指标、影像学指标、各种神经功能缺损量表5.疗效衡量指标选择（3）替代指标（surrogateoutcome)间接反映临床效果的观察指标——中间指标用于：不可能直接测定临床效果时优点：病例数相对较少，观察周期短，易测定心血管疾病防治试验替代指标——血压、血脂、左室肥厚、左室射血分数、动脉粥样硬化程度以及各种心律紊乱的发生率等针刺治疗慢性紧张型头痛随机对照研究观察指标：主要指标：头痛天数变化率(治疗有效率)——头痛发作天数减少50%(含50%)以上者为有效次要指标：①头痛天数；②头痛时间；③头痛程度评分；④情绪评分；⑤生活质量变化评分三、疾病防治研究常用设计方案将合格研究对象随机分成试验组与对照组，试验组给予干预措施，对照组给予对照措施，经过一段时间的观察，对比分析两组的结果，确定干预措施是否有效的一种前瞻性研究方法。（一）随机对照实验（RCT）研究人群对照组:对照措施疾病/结果+疾病/结果-R疾病/结果+疾病/结果-盲法试验组:干预措施基本特点前瞻前瞻性研究干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组基本原则对照原则：专设同期对照均衡原则：两组研究对象必须具有可比性。除干预措施外，其他基本特征应尽可能一致。随机原则：研究对象必须随机分组。盲法原则：使研究者或研究对象不知道干预措施的分配，避免主观因素影响。优缺点优点：前瞻性研究，无回忆偏倚随机分组，可比性好盲法同步试验，检验效能高缺点：设计实施要求严、难度大、花费高人群数量大、时间长、依从性较差长期随访，失访难免涉及伦理学问题资料分析计数资料：卡方检验Fisher确切概率法计量资料：计算各组的平均数与标准差两样本均数比较t检验组别结果合计+-试验组aba+b对照组cdc+d合计a+cb+dN试验组n1对照组n2R56例轻中度原发性高血压患者实验组:28例坎地沙坦酯片8mg/d有效25例无效3例对照组:28例依那普利10mg/d有效

24例无效4例实例：坎地沙坦酯与依那普利治疗原发性高血压

有效率89.3%有效率85.7%100例患者随机化治疗组（50例）：

西医综合治疗

+清热化痰中药1周1周对照组（50例）：

西医综合治疗血清PCT中医证候积分血清PCT中医证候积分实例（二）半随机对照试验（Q-RCT）按入院先后、病历号依次分组双盲试验的论证强度较高，资料分析同RCT。Q-R研究人群试验组:干预措施对照组:对照措施疾病/结果+疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果-（三）非随机对照试验（Non-RCT）试验组与对照组的分组不是随机分组论证强度较低资料分析同RCTNon-R研究人群试验组:干预措施对照组:对照措施疾病/结果+疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果-（四）自身前后对照试验开始A结果+结果-洗脱期研究人群B结果+结果-资料分析计数资料：卡方检验计量资料：计算前后变化量的平均数与标准差配对t检验治疗2治疗1合计+-+aba+b-cdc+d合计a+cb+dN实例：自身前后比较中对照的设立及其统计分析为比较某药的催眠作用，将20名失眠患者随机分为两组，一组服用安眠药，一组服用安慰剂，观察服药前后的睡眠时间。失眠患者服药前后的睡眠时间(小时)安眠药安慰剂编号前后增加编号前后增加13.54.71.2112.43.81.423.25.62.4123.74.50.834.35.61.3134.34.90.644.54.50.0144.64.80.252.53.51.0152.85.12.363.85.61.8163.24.51.374.04.80.8174.05.21.282.26.84.6184.74.5-0.293.95.31.4193.34.10.8104.76.01.3203.96.02.1安眠药前后比较t=4.062，P<0.01安慰剂前后比较t=4.253，P<0.01两组睡眠增加时间比较t=1.150，P>0.05，不能认为该安眠药有效（五）多中心临床试验多中心临床试验:由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验优点：收集病例快、多，试验规模大，时间较短对象来源广泛，减少选择偏倚集思广益，提高研究水平多中心临床试验设计和实施的注意事项同步进行统一随机化——中心派定随机号统一执行标准数据统一处理——查询、核对、储存、分析加强监督组织管理

四、疾病防治研究的评价原则1.证据的真实性评价（1）是否采用随机的方法？是否随机抽样？具体的抽样方法是否描述清楚？病人是否随机分组？随机分组的具体操作程序有无交待清楚？随机方法隐匿？评价:未提及是否随机抽样

未提及具体的随机分组方法

实例实例针刺治疗慢性紧张型头痛随机对照研究随机方法：采用随机数字表法，按照1∶1比例将病例分为治疗组与对照组。分配隐藏：采用第三人分配隐藏。随机数字表和病例分配由专人负责。接诊、治疗医师在随机分组前不知晓病人将进入的组别。（2）下结论时是否包括所有进入试验病人？随访是否完整？是否报告未依从者及失访的发生情况是否说明未依从者及失访的处理方法是否讨论失访对试验结果的潜在影响退出病例应控制在样本的10%以内死亡率=25%符合条件的病例数入选的病例数随访的病例数回收的病例数失访的病例数完成试验的病例数（2）下结论时是否包括所有进入试验病人？是否进行意向处理分析？意向处理分析（ITT分析）——按最初随机分组方案进行结果分析。PPS分析（符合方案集分析

）——按最初设计方案完成了治疗病例分析实际治疗情况分析实例

《双侧颈动脉狭窄外科与内科治疗的随机试验》设计：167例，内科73例，外科94例未随访：11例卒中（内1，外10）、死亡（外5）治疗病例数卒中、死亡数内科7253外科7943治疗病例数卒中、死亡数内科7354外科9458，P=0.02，外科病死率低于内科

，P=0.094，两组死亡率差异不显著ITT分析PPS分析实例《冠状动脉旁路手术的随机试验》分配至内科分配至手术内科手术手术内科随访2年人数3235036926死亡人数272156实例《冠状动脉旁路手术的随机试验》分配至内科分配至手术内科手术手术内科随访2年人数3235036926死亡人数272156意向治疗分析治疗数死亡数死亡率(%)P内科373297.771.9050.168手术395215.32实例《冠状动脉旁路手术的随机试验》分配至内科分配至手术内科手术手术内科随访2年人数3235036926死亡人数272156符合方案分析治疗数死亡数死亡率(%)P内科323278.365.5710.018手术369154.37实例《冠状动脉旁路手术的随机试验》分配至内科分配至手术内科手术手术内科随访2年人数3235036926死亡人数272156实际治疗情况分析治疗数死亡数死亡率(%)P内科349339.469.1160.003手术419174.06实例《冠状动脉旁路手术的随机试验》分配至内科分配至手术内科手术手术内科随访2年人数3235036926死亡人数272156分析数据集内科治疗手术治疗P意向治疗分析29/37321/3951.9050.168符合方案分析27/32315/3695.5710.018实际治疗分析33/34917/4199.1160.003（3）是否实施盲法？盲法：一种避免研究者和研究对象主观因素参与试验产生偏倚的方法。单盲试验：研究对象不知道接受的是何种处理双盲试验：研究者和研究对象均不知道受试者接受的是何种处理三盲试验：研究者、研究对象和数据分析人员均不知道受试者接受的是何种处理双盲双模拟双盲临床试验中，要求试验组的药物与对照组的药物在剂型、外观、溶解度、气味等方面一致。

对照组：对照药物+外观、气味等与试验药相同的安慰剂实验组：试验药物+外观、气味等与对照药相同的安慰剂实例：胞磷胆碱钠胶囊和吡拉西坦片治疗脑梗死比较

试验药：口服胞磷胆碱钠胶囊3粒(2号硬质胶囊,0.1g)对照药：口服吡拉西坦片2片(白色，0.4g)试验组胞磷胆碱钠(胶囊,0.1g)3粒

安慰剂

(淀粉,白色药片)2片对照组吡拉西坦(白色药片,0.4g)2片

安慰剂

(淀粉，胶囊)3粒（4）治疗开始时组间的可比性如何？基线资料相同——可比性避免干扰和沾染沾染∶对照组接受试验组的治疗措施，缩小了两组疗效的差异，出现假阴性结果。干扰∶试验组另外接受与试验措施类似效果的治疗，扩大了两组的差异，出现假阳性结果。评价：没有两种术式病例的基线资料的描述，很难判断两种术式间是否具有可比性

评价：有可比性的描述，应给出两组性别、年龄和病情分布情况和均衡性分析统计量十二指肠溃疡治疗研究，治疗组94例，对照组l06例两组患者一般情况比较

治疗组(n=94)对照组(n=106)Pn%n%性别男737879750.2680.605

女21222726年龄18-30181927261.7110.887

31-4035373836

41-5019202019

51-6015161312

61-7066.465.7

71-11.121.9嗜好吸烟495269653.4630.063

饮酒99.643.82.7580.097

饮茶424552490.3830.536两组患者十二指肠溃疡状况治疗组(n=94)对照组(n=106)Pn%n%溃疡灶数单个8893.69286.82.5780.108两个66.41413.2第一溃疡长径3-54244.75148.10.3930.8226-104446.84845.3>1088.576.6第二溃疡长径3-522.187.51.7990.4076-1044.354.7>1000.010.9RR=1，干预措施与治疗效果无关不利结局指标：RR越大，疗效越差有利结局指标：RR越大，疗效越好（1）相对危险度（relativerisk,RR）2.证据的重要性评价（1