从指南变迁解读他汀类在缺血性卒中预防中的地位

从指南变迁解读他汀类

在卒中预防中的地位

他汀类指南如何影响临床实践研究结果如何影响指南更新指南如何巩固他汀类的临床地位指南——循证医学顶端的证据指南是循证医学中级别最高、对临床指导意义最大的证据。体外研究动物研究想法，社论，观点连续个案报导个案报导病例对照研究队列研究随机双盲临床研究随机双盲临床研究系统回顾、荟萃分析、指南

原意是指向南方，引申为指导等含义。

比喻辨别正确发展方向的依据。指南是指导临床实践的最权威工具

-----从循证证据到指南指南医疗决策临床实践基础和临床研究指南≠实践卒中领域：2010全球最有影响的十大研究进展之一全球最成功的卒中医疗质量改进项目“跟着指南走-卒中”项目----2003年

GetWithTheGuideline（GWTG）-StrokeCircCardiovascQualOutcomes.2010;3:291-302该项目旨在缩短临床实践与指南间的差距。目前已有超过1400家医院参与，收集超过百万的卒中和TIA患者的数据。参与的医院和患者时间2003-2009年，历时7年遍布美国每一个州，1392家医院参与，占美国医院总数的39.5%纳入超过100万例患者缺血性卒中占60.2%，TIA占22.8%分布依次为：南部（n=500），东北部（n=346），中西部（n=325），西部（n=252）CircCardiovascQualOutcomes.2010;3:291-302GetWithTheGuidelineCircCardiovascQualOutcomes,2010,3(3):291-302.Circulation,2010,121(7):879-891.关键绩效指标（%）所有P＜0.0001患者预后循证推动指南更新，指南不断提高他汀地位双击此处添加文字内容HPS及亚组分析2006AHA/ASA卒中指南既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,5363,28015.7*有脑血管病史的患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据‡由百分比计算得出TIA：短暂性脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS回顾性亚组分析：辛伐他汀用于卒中患者未能预防卒中再发卒中其他事件有脑血管病史

n=3,280无脑血管病史

n=17,2563020100主要血管事件风险百分比(%)辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂未降低卒中再发HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.2006年指南：他汀治疗依附于冠心病，

将卒中合并CHD人群使用他汀列为首条推荐Stroke2006;37;577-6172006ASA卒中二级预防指南的首条推荐：合并胆固醇升高、冠心病或有动脉粥样硬化病因证据的缺血性卒中或TIA患者，应依据NCEPATPIII指南进行生活方式改变、饮食调整和药物治疗循证推动指南更新，指南不断提高他汀地位双击此处添加文字内容HPS及亚组分析2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南SPARCL及亚组分析2006AHA/ASA卒中指南立普妥80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者(n=4732)全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL研究：首次专门针对

卒中/TIA无冠心病人群，评估他汀疗效双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395立普妥组LDL-C：132.7→72.9mg/dl，

显著降低卒中再发和其他心血管事件AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003心脑血管事件风险降低（%）卒中缺血性卒中/TIA主要冠脉事件SPARCL-卒中亚型分析：立普妥一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中大血管亚组TIA亚组小血管亚组不明原因组16％30％19％15％13％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)各卒中亚型再发卒中风险的变化HR:0.84(0.71,0.99)SPARCL研究使他汀防治卒中不再依附冠心病SPARCL是第一个，也是目前唯一的专门针对卒中二级预防患者进行的他汀类药物研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的SPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，不要再像以往那样总是跟着心内科的证据和指南ASA方案2008年欧洲缺血性卒中管理指南、2010年中国缺血性卒中防治指南、2011年美国心脏学会（AHA）/美国卒中学会（ASA）缺血性卒中二级预防指南等多项指南均指出：抗血小板+他汀+降压（ASA治疗方案）是卒中二级预防的基石，推荐所有动脉粥样硬化性卒中患者均应接受ASA治疗方案。

基于SPARCL研究，2008AHA/ASA推荐：

所有动脉粥样硬化性卒中或TIA患者应积极他汀治疗卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为<100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C<70mg/dl。基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。AdamsRJ,etal.Stroke.

2008

May;39(5):1647-52.

2006AHA/ASA2008AHA/ASA基于SPARCL研究,2008ESO和2011ESC/EAS指南

均强调：非心源性缺血性卒中推荐使用他汀2008ESO卒中防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A循证推动指南更新，指南不断提高他汀地位双击此处添加文字内容SPARCL及亚组研究HPS及亚组分析2008AHA/ASA卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南SPARCL及亚组分析2006AHA/ASA卒中指南SPARCL-LDL-C亚组：

LDL-C降幅≥50%进一步降低卒中风险卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C没有变化*(作为参考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C没变化*(作为参考值)降低幅度<50%降低幅度

50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002LDL-C降幅<50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自立普妥组，12959个测量数据来自安慰剂）Stroke.2007;38:3198-3204*自基线变化百分比；**对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化支持缺血性卒中患者强化他汀治疗LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

卒中再发风险显著降低28%卒中事件数危险比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中风险比率结论:LDL-C降低≥50%，获益更多AscomparedwithhavingnochangeoranincreaseinLDL-C,achievinga50%loweringwasassociatedwithagreaterreductionintheriskofstrokeandmajorcoronaryeventswithnoincreaseinbrainhemorrhages.与LDL-C无变化或降幅<50%相比，LDL-C降幅≥50%，能更大幅度降低卒中和主要心血管事件的风险，同时不增加出血性卒中风险.Stroke2007;38:3198-3204SPARCL研究小结2006年认为：合并冠心病、有症状的动脉硬化的卒中，他汀可预防心脑血管疾病复发。非心源性卒中或TIA他汀二级预防有效。强化降脂可使卒中总体风险下降16%。LDL≤70mg/dl，卒中复发风险下降28%。LDL下降50%以上卒中预防效果更好。SPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的。2010荟萃分析进一步支持SPARCL研究结果：

强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险入选5项强化他汀治疗研究，n＝39612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀强化组他汀标准组他汀强化vs.标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0070.50.7511.251.5Lancet.2010November13;376(9753):1670–168131%26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低26%基于SPARCL及亚组分析，2011AHA/ASA指南对动脉粥样硬化性卒中的他汀治疗强调了强化对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00首次提出LDL-C降幅≥50%概念推荐使用具有强化降脂效果的他汀有动脉粥样硬化证据、LDL-C>100mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀

（I，B）立普妥：强化降脂，降低LDL-C幅度高达60%数据来自各类常用他汀说明书：他汀随剂量增加，降低LDL-c幅度增加立普妥中国说明书辛伐他汀中国说明书瑞舒伐他汀中国说明书164项RCT研究的荟萃分析显示：立普妥具有强化降脂作用1020408010204080102040801020408010204080mgBMJ2003:326;1－7不同剂量他汀LDL-C降低幅度降幅>40%降幅>50%循证推动指南更新，指南不断提高他汀地位双击此处添加文字内容2007《Neurology》RCTSPARCL及亚组研究SPARCL及亚组分析2008AHA/ASA

卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2013AHA/ASA卒中指南2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南2006AHA/ASA卒中指南SPARCL及亚组分析他汀