第三章-信号转导

第三章细胞的跨膜信号转导外界刺激、细胞产生的某些物质作用于各种细胞。细胞能接受这些刺激，主要是受体蛋白、离子通道，多分布于细胞膜上，少数在胞内。多数刺激信号是水溶性的，不易透过细胞膜进入胞内，需要经过一系列的信号转导过程。1第一节细胞信号转导的概念和一般特性细胞信号转导范围广、过程复杂，牵扯到体内所有的生理、生化过程。外界信息如何通过细胞膜传入胞内，并引起细胞的代谢和功能活动的改变。这一过程称之为跨膜信号转导（transmembranesignaltransduction）或跨膜信息传递（transmembranesignaling）。2一、细胞外的化学信号是细胞最常感受到的刺激信息细胞在其生命过程中会不断受到来自外部环境的各种理化因素的刺激，并作出相应的反映，以使其功能活动适应外界环境的变化。细胞外液的理化因素变化是细胞最常感受到的刺激。细胞外的化学分子来源：临近细胞（旁分泌、神经递质），远隔部位（激素）。化学物质种类繁多，分子量大小不等。3一些物理性刺激信号也可构成对细胞的刺激，但在种类和数量上远没有化学信号多。这些信号大都由一些在结构上和功能上高度分化了的特殊感受器感受，在相应的感受器细胞引起一定的电反应，再通过传入神经纤维传到相应的神经中枢，引起相应的感觉。动作电位（actionpotential，AP）4二、不同的跨膜信号转导途径有三个共同特征（一）细胞外信号作用于受体后引发一系列信号分子的顺序激活，然后引发细胞功能的改变不同形式的外界信号作用于细胞时，先作用于细胞膜表面相应的受体（receptor）；受体被激活后再引起受体后其他信号分子的顺序激活和信号传递，再引发细胞相应的功能改变。1909年英国生理学家Langley提出受体学说。5一些化学物质的受体位于核内（类固醇激素和甲状腺激素），这些物质须穿越细胞膜进入核内，才能发挥其生物效应。（二）不同细胞的跨膜信号转导都是经少数几类途径实现的6（三）跨膜信号转导还有信号放大作用信号的级联放大：一个上游信号分子可激活多个下游信号分子，并依次类推，于是产生了信号的级联放大，使少量的细胞外信号分子可以引发靶细胞的显著反应。7受体（膜受体，部分为核受体）：离子通道受体、G蛋白偶联受体、酶偶联受体（或具有内在酶活性的受体）一种细胞外化学信号在发挥其生物作用时，可能并不紧紧使用一种跨膜信号转导途径，在不同细胞或同一细胞细胞膜的不同部位也可能通过不同信号转导途径影响细胞功能。8不同的细胞外化学信号也可能使用相同信号转导途径。相同的信号转导方式可能介导不同细胞功能。一种细胞外化学信号作用于某种细胞时，可能随细胞的功能状态不同而不同。9第二节跨膜信号转导的几种主要途径一、化学门控离子通道的活动是一种快速的跨膜信号转导方式配体门控离子通道（ligand-gatedionchannel）或化学门控通道（chemically-gatedionchannel），也称为促离子型受体（ionotropicreceptor）。10生物活性物质的受体本身就是离子通道。N2型乙酰胆碱受体(肌细胞)、A型

-氨基丁酸（GABAA）受体、甘氨酸受体、促离子型谷氨酸受体等（神经元胞体）。途径简单，速度快。111213电压门控离子通道（voltage-gatedionchannel）。如心肌细胞T管膜上的钙离子通道。机械门控离子通道（mechanically-gatedionchannel）见于耳蜗的毛细胞、血管内皮细胞。1415二、G蛋白偶联受体介导的跨膜信号转导是较为普遍的信号转导途径（一）G蛋白耦联受体跨膜信号转导途径的发现是细胞信号转导研究中的重要里程碑G蛋白耦联受体（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）。161957年，Sutherland研究胰高血糖素和肾上腺素引起肝糖原分解－发现肾上腺素作用于肝细胞膜－膜的内侧生成一种小分子物质－引起糖原分解－小分子物质是环－磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）。17许多激素－与膜表面的特异受体结合－膜内cAMP增加／减少－细胞功能改变。外来的化学信号（激素）－第一信使（firstmessenger）。cAMP－第二信使（secondmessenger）。18美国科学家EarlW.SutherlandJr.创立“第二信使学说”，获1971年诺贝尔生理学或医学奖。19激素＋受体－激活膜内侧与受体靠近的另一种蛋白质，鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotide-bindingprotein），G蛋白－兴奋性G蛋白－激活腺苷酸环化酶（adenylylcyclase，AC）－ATP水解、环化－cAMP，第二信使。20美国科学家AlfredG.Gilman和MartinRodbell发现G蛋白及其在信号转导中的作用，获1994年诺贝尔生理学或医学奖。21cAMP－激活cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）－使糖原磷酸化－糖原分解。蛋白质磷酸化是许多信号转导的下游共同通路。22美国科学家EdwinG.Krebs和EdmondH.Fischer发现蛋白质磷酸化在信号转导中的作用获1992年诺贝尔生理学和医学奖。23除cAMP外，第二信使还包括：环－磷酸鸟苷（cyclicguanosinemonophosphate，cGMP），三磷酸肌醇（inositoltriphosphate，IP3），二酰甘油（diacylglycerol，DG），Ca++，NO。NO气体－第一／第二信使－激活鸟苷酸环化酶（guanylylcyclase，GC）－胞内cGMP增加－细胞功能改变。NO在心血管、免疫、神经系统活动中具有重要的调节作用。24美国科学家BobertF.Furxhgott,FeridMurad和LiyusJ.Ignarro发现NO是心血管系统的信息分子获1998年诺贝尔生理学或医学奖。25第二信使－激活细胞核内正常染色体中的原癌基因（proto-oncogene），表达时称为癌基因（oncogene）。原癌基因的正常表达产物是细胞跨膜信号转导过程所必需的。26即早基因（immediate-earlygene；原癌基因）－被第二信使激活、表达－表达产物进入核内、作为转录因子－诱导其它基因表达－表达产物是通道蛋白、调节肽、酶。外界信号－细胞出现即时反映，原癌基因激活，表达新的蛋白质，引起细胞反应能力的长时间改变。27美国科学家BishopJM和VarmusHE发现原癌基因获1989年诺贝尔生理学或医学奖。28（二）G蛋白耦联受体的跨膜信号转导通路由多个信号分子组成G蛋白耦联受体是目前已经发现的种类最多的受体，其信号转导过程复杂多样。信号分子包括：G蛋白耦联受体、G蛋白、G蛋白效应器、第二信使、蛋白激酶等，存在于细胞膜、细胞质和核内的信号分子。29301、G蛋白耦联受体最大的细胞膜受体家族，克隆约300多种。受体激动剂（agonist）：儿茶酚胺类激素、神经递质（Ach、5-HT）、嗅觉刺激物、光量子、花生四烯酸、淋巴细胞活性因子、多数肽类激素，药物。受体蛋白的结构有很大的相似性，属于同一个超家族（superfamily），都是由一条7次穿膜的肽链构成。N端在细胞外，C端在细胞内，在穿膜过程中形成3个细胞外凸环和3个细胞内凸环。31322、鸟苷酸结合蛋白，简称为G蛋白。（1）G蛋白的基本结构和功能G蛋白起着耦联膜受体和效应器蛋白（酶或离子通道）的作用。异源三聚体G蛋白和单体G蛋白。三聚体G蛋白有20多种，由、β、

三个亚单位组成，其中

亚单位具有鸟苷酸结合位点和GTP酶活性。3334（2）G蛋白的种类根据G蛋白

亚单位的结构差异，分为6个亚族：Gs、Gi/o、Gt、Gg、Gq、G12。35363、G蛋白效应器G蛋白效应器（Gproteineffec