复旦大学 药物化学 05镇静催眠药-2011

第五章镇静催眠药和抗癫痫药物

(Sedative-HypnoticsandAntiepileptics)药物化学教研室董肖椿概述：对中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。镇静、催眠、抗焦虑和抗癫痫四者之间既有区别，又有内在联系。睡眠分为两种时相：慢波睡眠（SWS）：又称非快动眼睡眠，对促进生长有利快波睡眠（FWS）：又称快动眼睡眠，与神经系统的发育和维持正常精神活动有关。药物引起睡眠与正常睡眠不同，因此药物有副作用。

第一节镇静、催眠、抗焦虑药

水合氯醛

三氯乙醇磷酸酯钠

三聚乙醛

氨基甲酸乙酯氯氮卓（利眠宁）巴比妥类

苯二氮卓类★按结构类型分类

其它类：醛类、氨基甲酸酯类、喹唑酮类、吡咯酮类、咪唑并吡啶类等一、巴比妥类药物产生耐受性，成瘾性，戒断症状，二类精神药品。1、结构：巴比妥类是嘧啶三酮结构，由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲的衍生物。（一）结构与分类

互变异构现象，内酰胺（酮式）和内酰亚胺（烯醇式）结构共存。形成烯醇式显酸性，又称巴比妥酸。

2．分类：按作用时间分为四类：长效（4-12h）；中效（2-8h）；短效（1-4h）；超短效（1h左右）。

（二）作用机理：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能而使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠和麻醉作用。有解偶联氧化磷酸化作用和抑制电子传递系统，减低脑中的氧化代谢过程及脑的功能活动性。与GABA（γ-氨基丁酸）系统有关。▲（三）巴比妥类药物的构效关系和体内代谢

属于结构非特异性药物，其作用强度、快慢、长短主要取决于药物的理化性质，与药物的酸离解常数、脂水分配系数和代谢失活过程有关。

1、酸离解常数对药效的影响

5,5-二取代或1,5,5-三取代巴比妥类，酸性减弱，在生理PH下具有相当比例的分子态和离子态药物，不仅口服吸收，也易进入脑中而发挥作用。

2、脂水分配系数对药效的影响①5位C上的修饰：C5上的两个取代基碳原子总数必须在6～8之间，保持一定脂水分配系数才有良好的镇静催眠作用。碳数超过8，脂溶性过大，可导致惊厥作用。②N上的修饰：在5，5-二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，增加脂溶性，起效快，作用时间短，超短时巴比妥类。如在两个N原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。③O上的修饰：2位碳原子上的O以S代替，脂溶性增加，起效快，作用时间短，临床上用作静脉麻醉药。

3、代谢过程对作用时间影响

①

5位取代基的氧化

②水解开环

③2位脱硫

④N上脱烷基

5位取代基为饱和直链烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长,为长效巴比妥；

5位取代基为支链烃基或不饱和烃基时，氧化快，作用时间短。含硫巴比妥类容易发生脱硫反应

（四）巴比妥类药物的理化通性

弱酸性：5，5-二取代巴比妥显弱酸性，溶于NaOH和碳酸钠中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。

水解性：易发生水解开环反应，水解速度与PH及温度有关。PH升高，水解加快。

产生类似双缩脲的颜色反应巴比妥类的钠盐与重金属离子生成难溶性的盐类。

（五）巴比妥类药物的一般合成法

★苯巴比妥（Phenobarbital）又名：鲁米那（Luminal）

化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮。(5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione)结构：互变异构现象，其烯醇式呈弱酸性，在碱溶液中可得到苯巴比妥钠。作用：长效镇静催眠药和抗惊厥药。（六）代表药物

理化性质：

难溶于水，能溶于乙醚、乙醇。

苯巴比妥钠易溶于水。水溶液呈碱性，与酸性药物接触或吸收空气中的二氧化碳可析出苯巴比妥。苯巴比妥钠溶液易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失效。温度和pH升高，水解加速。为避免水解失效，苯巴比妥钠制成粉针剂供药用。

鉴别反应：①巴比妥类与吡啶和硫酸铜溶液作用显紫色（含硫巴比妥类药物显绿色）。②钠盐水溶液与硝酸银作用生成白色沉淀，此沉淀溶于碳酸钠或氨水。③含苯环：与硫酸和亚硝酸钠反应产生橙黄色。④经硝酸钾和浓硫酸硝化，溶于氢氧化铵溶液中，加热分解为2-二硝基苯基丁酰脲。质量控制：检查酸度，控制苯巴比妥酸的限量；检查中性碱性物质，包括2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲等

合成

异戊巴比妥结构：与苯巴比妥区别：苯基→异戊基(3-甲基丁基)理化：在水中溶解度很小，显弱酸性，与苯巴比妥相似的化学性质和稳定性。作用：中时的催眠药与抗惊厥药（异戊基比苯基代谢快）。脂溶性较高，显效较快。

▲硫喷妥钠结构：与苯巴比妥区别：苯基→异戊基(1-甲基丁基)、2位氧原子以硫替换可溶于水作用：超短时作用的巴比妥类药物（硫原子使药物的脂溶性增大，起效快。但易脱硫代谢）。二．苯并二氮卓类药物（二类精神药品）（一）苯并二氮卓类药物的发现与发展

1960年，氯氮卓首先用于临床。

反应历程为：

OO幸运或者说偶然发现也是药物或先导化合物发现的一种途径：青霉素、顺铂等发现先导化合物的主要途径包括：(1)从天然生物活性物质中筛选和发现先导化合物：(2)以生物化学或药理学为基础发现先导化合物：(3)从药物的代谢产物中发现先导化合物：(4)从药物的临床副作用的观察中发现先导化合物：(5)由药物合成的中间体作为先导物：(6)随机筛选和偶然发现的先导化合物：(7)通过组合化学的方法得到先导化合物：

一、从天然药物的活性成分中获得

（1）植物来源青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；先导化合物发现的方法和途径（2）微生物来源

美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的LeadCompound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No.1）（3）动物来源

九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。（4）海洋生物来源生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。又称：基于结构的药物设计二、通过分子生物学途径获得1、1929年青霉素的发现2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔。

三、通过随机机遇发现药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。四、从药物代谢产物中发现（1）非索那定（2）诺阿司咪唑（3）地氯雷他定异烟肼:抗结核药物,服用后情绪高涨→抑制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化→异烟肼类抗抑郁药五、从临床药物的副作用或者老药新用中发现又如：（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，SAR研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪。（2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，……一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。阿糖胞苷→环胞苷(中间体)

六、从药物合成的中间体中发现安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：（1）类药筛选类药五规则（Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。七、通过计算机辅助药物筛选寻找（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)（3）毒性筛选（4）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。八、通过组合化学获得九、其他新发展的方法1、反义寡核苷酸2、综合技术平台进一步研究发现氯氮卓的脒基及N上的氧非活性必须，得到地西泮。通过对该类药物构效关系的研究，又合成许多类似药物。

硝西泮氯硝西泮氟西泮氟地西泮氟托西泮

研究这类药物的体内代谢发现，它们在体内经脱甲基、氧化等生成的代谢物催眠作用强，副作用小。

奥沙西泮替马西泮劳拉西泮

在苯并二氮卓环的1,2位上并合三唑环，增加药物对代谢稳定性，并提高与受体亲合力，活性增强。

艾司唑仑阿普唑仑三唑仑在苯并二氮卓环的4,5-位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性。

卤恶唑仑恶唑仑美沙唑仑苯并二氮卓环的苯环由噻唑环置换，仍保留苯并二氮卓类的安定作用。依替唑仑溴替唑仑

（二）苯二氮杂卓类药物的构效关系和体内代谢苯二氮草类镇静、催眠药一般含有5-苯基1，4-苯并二氮卓母核。

A环为苯环，于7位引入吸电子基能增强生理活性，其次序为NO2>CF3>Br>Cl

，当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等替代，仍有较好的生理活性。3.具有七元亚胺—内酰胺结构的B环是产生药理作用的基本结构。在1位H上引入甲基可增强活性，若此甲基被代谢脱去，仍保留活性。

2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降。

3位的一个氢原子可被羟基取代；虽然活性稍有下降，但毒性很低，该羟基的氨甲酰化、烷基化都保留活性。

4，5位双键饱和可导致活性降低。

5-苯基上的2’位引入吸电子基团(Cl>F>Br>NO2

>CF3>H)及在1，2位或4，5位并入杂环可增强活性。4.大多数用于临床的苯二氮桌类药物无手性中心，然而核磁共振研究证实，七元亚胺-内酰胺环有两种可能的船式构象a和b，在室温下，这两种构象很容易相互转换。当3位引入取代基后，产生了手性中心，S-对映体a比及R-对映体b稳定，同时也具较强的活性。

5.

5位引入的苯环（C环）的专属性很高，如以其它基团代替，活性降低。

（三）苯并二氮卓类的作用机理

GABA受体是氯离子通道的门控受体，当GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超级化，产生抑制效应。苯并二氮卓通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。

药物与中枢苯并二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。苯并二氮卓受体在中枢分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致。苯并二氮卓类能增强GABA神经传递功能和突触抑制效应，还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用。目前，已从中枢神经系统找到多种内源性调节剂作用于苯并二氮卓受体。1980年报道β-咔啉-3-羧酸乙酯对苯并二氮卓受体有高亲合力，后合成多种β-咔啉-3-羧酸衍生物对受体具有亲和力。作用可能是激动剂、竞争性拮抗剂或反向拮抗剂。

（四）苯并二氮卓类的体内代谢代谢主要在肝脏进行，途径有去甲基、C3上羟基化、氮氧化物还原、1,2位开环等。代表药物★地西泮（Diazepam）

（安定）化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。(7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one)作用：与中枢苯二氮卓受体结合，产生镇静、催眠及抗惊厥作用。用于各种神经官能症及失眠。代谢：N-1去甲基，C-3羟基化。(奥沙西泮)理化性质：不溶于水，溶于乙醇。

稳定性：具有酰胺及烯胺结构，遇酸或碱，受热易发生1,2位和4,5位水解。4,5位水解是可逆的。

口服本品后，在胃酸作用下，4,5位间开环，当开环化合物进入碱性的肠道又闭环成原药。因此4,5位间开环，不影响药物的生物利用度。

合成：其中2-氨基-5-氯-二苯甲酮化环合过程如下：

2-氯甲基-4-苯基-6-氯喹唑啉-3-氧化物在氢氧化钠溶液中发生扩环反应是由于喹唑啉环的3位N-氧化物产生诱导效应，引起C2带部分正电荷，有利于羟基负离子对C2亲核进攻，因而发生扩环反应。

★奥沙西泮（Oxazepam）

（舒宁、去甲羟基安定）1-去甲基，3-羟基安定结构：地西泮的活性代谢产物。C-3位为手性中心，右旋体的作用比左旋体强。目前使用其外消旋体。作用：作用与地西泮相似，但较弱。用于神经官能症、失眠及癫痫的辅助治疗。衰期短，清除快。

理化性质：

不溶于水，微溶于乙醇、氯仿。在酸性溶液中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺。重氮化偶合反应鉴别（与1-位甲基取代的苯二氮卓药物区别）。★艾司唑仑(Estazolam)

（舒乐安定）

理化性质：1,2位不易水解，稳定性增加。酸性室温5,6位发生可逆性水解。作用：三唑环的引入增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，使生物活性增加。适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大、小发作和术前镇静等。化学名：8-氯-6-苯基-4H-[1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓(8-Chloro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine)▲阿普唑仑(Alprazolam)

又名佳静安定

结构：比艾司唑仑多一个甲基理化性质：不溶于水或乙醚，易溶于氯仿。代谢：4-羟基化产物（有活性）和二苯甲酮（无活性）。作用：比地西泮强10倍，用于各种焦虑症。四．其它类镇静催眠药物（一）苯并二氮卓类药物的发现与发展

醛类

氨基甲酸酯类

水合氯醛

三氯乙醇磷酸酯

氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物

甲丙氨酯（眠尔通)

喹唑酮类

甲喹酮氯苯喹唑酮

吡咯酮类佐匹克隆

第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物“第三代催眠药”长期用药突然停药时会产生戒断症状Zopiclone

▲唑吡坦结构：咪唑并吡啶类镇静催眠药。作用：可以选择性地与苯二氮卓受体亚型选择性强（ω1），具有较强的镇静、催眠作用，而对呼吸系统无抑制作用。无耐受性和身体依赖性。

咪唑并吡啶类Zolpidem作用：苯二氮卓受体ω1完全激动剂，具有与苯二氮卓类药物相似的镇静、抗焦虑、抗惊厥作用，副作用较小。

褪黑素（Melatonin）

吡唑并嘧啶类

▲扎来普隆概述：癫痫为大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。

抗癫痫药的作用机理：

防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。对GABA系统的调节和对异常钙信号的调节

第二节抗癫痫药（Antiserizure）

理想的抗癫痫药应该对各种类型的癫痫发作都高度有效，用药后起效快、持效长、不复发，且在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作而不产生镇静或其它中枢神经系统的毒副作用。目前使用的抗癫痫药不能完全满足上述要求。

发展概述:最早使用溴化物如溴化钠和溴化钾来治疗癫痫。后来发现催眠药苯巴比妥有抗惊厥作用，对该类化合物研究后发现其类似物5-乙基-5-苯基乙内酰脲（尼凡拿，Nivanol）也有抗惊厥作用。

1938年制得苯妥英钠，有很好的抗惊厥效用，临床使用60年，证明它是有效的抗癫痫药物并推动抗癫痫药物的一系列研究。发现具有下列结构化合物多有抗癫痫作用。

其后研究发现具有抗癫痫作用化合物并不局限于上述结构，还包括苯二氮卓类、二苯并氮卓类、脂肪酸类等。

巴比妥类

哌啶二酮类

酰脲类乙内酰脲类

噁唑酮类

★丁二酰亚胺类

结构类型分类

苯二氮卓类

二苯并氮杂卓类

脂肪羧酸类

GABA类似物

一．含有酰脲结构药物（一）巴比妥类（二）扑米酮（Primidone）苯巴比妥甲芬巴比妥

化学名：5-乙基-5-苯基-六氢嘧啶-4，6-二酮作用：对癫痫大发作和精神运动性癫痫有较好作用。是前药，在体内代谢为苯巴比妥发挥药效。

（三）乙内酰脲类

（四）噁唑酮类

三甲双酮

（五）丁二酰亚胺类

乙内酰脲

苯妥英苯琥胺甲琥胺乙琥胺★苯妥英钠（Phenytonin）

（大伦丁钠）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐。(5,5-Diphenyl-2,4-imidazollidinedionesodiumsalt)作用：治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药物，对小发作无效。抗癫痫与稳定细胞膜的作用有关。稳定细胞膜的作