第 四 讲遗传病及HGP

生命科学导论滁州学院化学与生命科学系朱双杰

第四讲遗传病和人类基因组计划

一、遗传病的特征与分类二、遗传病的诊断与治疗

三、人类基因组计划（HGP）一、遗传病的特征与分类1902年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病――，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，由单个隐性基因控制。1、第一例遗传病的发现

尤其难得是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。

后来的研究证明加洛特的预见是对的。苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病返回尿黑酸病苯丙酮尿症白化病

加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现。

当时，对遗传病的认识是：

由于某个基因的缺失、突变或异

常，导致一定病症的出现。

可以遗传给下一代子女。

这类病的遗传遵循孟德尔规律。

2、遗传病的类型和特征

迄今已记录的遗传病有3000多种，找到了200

多个与遗传病有关的基因。根据基因的位置与病症，把遗传病分为三类：类型

基因在常染基因在常染基因在X－染

色体（隐性）色体（显性）色体

只有在父母均父母一方有母/女常常是

特

携带缺陷基因病症，子女缺陷基因携

情况下，子女出现病症的带者。

征

才可能表现病概率为50％，病症更多出

症。现在儿子身

上。

病

苯丙酮尿症亨廷顿氏病

血友病

（PKU）

例

纤维性囊泡化

家族性高胆固

红绿色盲

醇血症肌营养不良症

镰刀状贫血症苯丙酮尿症（PKU）

亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商0－50。苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病苯丙酮尿症白化病白化病

是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病苯丙酮尿症白化病白化病白化病鳄鱼

镰刀状贫血症

由于红血球不正常带来严重后果。

问题在于血红蛋白-链一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。图一图二图三下图正常红血球镰刀状红血球下图一个基因缺陷会导致多种症状血红蛋白-链上

谷氨酸变成缬氨酸镰刀状贫血病的分子机理返回

有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区。分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。镰刀状贫血病基因高频地区恶性疟疾流行地区显性遗传病裂手裂足(龙虾爪手)多指短指软骨发育不全

短指畸形。（a）为正常的手指；(b)为短指。（a）（b）

亨廷顿氏病

是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。

NancyWexler领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。下图NancyWexler是美国遗传病基金会负责人，热心推动亨廷顿氏病的研究返回

家族谱系图：最大家族谱系包含1万个成员。一对老人有14

个儿女，68个子孙。

最终找到缺陷基因位于4号染色体。此基因包含一段

CAG重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含10－34

个CAG拷贝，病人含

40以上甚至100

个拷贝。

亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。常染色体显性基因遗传病的家族遗传特征返回

家族性高胆固醇血症

这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白(LDL)受体的基因突变。

LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的LDL吸收到细胞中来。LDL受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。下图家族性高胆固醇血症正常人轻度病症严重病症返回正常血管动脉粥样硬化血管

LDL受体基因在19号染色体上。但属不完全显性。CC纯合子在初生婴儿中占1/106，在很小年纪就得心脏病。Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，在30岁左右出现心脏病症状。这是人类遗传病中最常见最严重的一种。X-染色体连锁的遗传病

血友病

患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。

血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和

Ⅸ位于Ⅹ－染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于

X－染色体的隐性基因遗传病。返回血凝过程级联反应

血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（1819－1901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。

下图维多利亚女王家族谱系普鲁士皇室俄罗斯皇室西班牙皇室下图英国维多利亚女王及其家族返回末代沙皇尼古拉二世家庭

把上面讲的三种遗传病再一起回顾一下。返回常染色体显性常染色体隐性X-染色体隐性X-连锁显性遗传抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）(1)患者女性多于男性；(2)每代都有患者；(3)男性患者的女儿都为患者；(4)女性患者的子女患病的机会为1/2VitamineD-rickets

（Hypophosphatemia）抗维生素D佝偻病Y-连锁遗传

毛耳(hairyears)

3、遗传病对人类健康的影响到

底有多大？

（1）单基因遗传病的患者在人群中比例不高。

以上所说的遗传病都属于单基因遗传病。即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。

此外，遗传病还有两个类型：

染色体病

由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有500多种，其中，性染色体异常占75％，常染色体异常占25％。如：先天愚型病是因为有三条21号染色体所致。先天愚型病患者有三条21号染色体先天愚型病患者有独特的面部特征经过良好的训练,唐氏综合症患者也能有幸福和丰富的生活新生儿患病概率与母亲年龄有关（2）多基因遗传病

有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。

相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。

因为有环境因素的影响，包括：饮食、妊娠、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。疾病名称环境因素

遗传率所起作用支气管哮喘

较小

70%神经分裂症高血压

中等

50-60%冠心病消化性溃疡

较大

<40%成年性糖尿病返回一些常见病、多发病的遗传易感性

（3）随着医学的进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类健康的影响相对的增长。1900年的主要死亡原因是流感、结核病及肠胃疾病1990年时死亡原因主要是心血管病、癌症等。在一些发达国家，婴儿死亡率中的

50％

归因于遗传病。我国每年出生1500万婴儿中，3％

带有先天缺陷，其中

80％与遗传病有关。加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出来。二、遗传病的诊断和治疗1、遗传病的诊断有三个层次（1）检查特征的异常代谢成份

如：

血红蛋白

血友病凝血因子Ⅷ（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征（3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。

RFLP技术的应用，使异常基因的检查有可能从研究实验室进入医院。2、限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP）

基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。

在RFLP实际操作中，还是要使用放射性探针。DNA电泳与限制性酶切图谱基因突变使得内切酶图谱改变酶切电泳放射性探针杂交图谱多态性RFLP用于镰刀状贫血症基因检查正常有1150bp和200bp，突变后

没有上述两条条带，多一条1350bp－珠蛋白基因

RFLP技术亦可用于检查

缺陷基因携带者。

RFLP技术还可用于其他领域，如：

亲缘关系确认、法医学等等。在法庭上可用RFLP于谋杀案取证返回返回RFLP用于亲子关系确认，电泳图谱中左侧：母亲中间：儿子右侧：父亲（？）

3、遗传病的治疗

遗传病的治疗分为三个层次：

（1）生理水平的治疗——对症治疗

如：

苯丙酮尿症——限制膳食中苯丙氨酸含量

白化病——戴帽子和墨镜

（2）蛋白质水平治疗

向病人体内补充缺失的蛋白质。

如：血友病－－补充凝血因子Ⅷ。

有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。返回CF病儿吸入基因工程法制备的DNA酶粉，症状大为改善。

（3）基因治疗

遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。

1990年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。返回严重综合免疫缺失症（SCID）患儿从出生时起就必须生活在隔离室中。

实施基因治疗的必要步骤如下：

找到致病基因克隆得到大量与致病基因相应的正常基因采取适当方法把正常基因放回到病人身体内去进入体内的正常基因应正常表达克隆得到正常基因以病毒DNA为载体正常基因转入人体细胞再转入病人身体返回三、人类基因组计划1、人类基因组计划的启动

1986年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco提出人类基因组计划——测出人类全套基因组的DNA碱基序列（1n:3X109b）

美国政府决定于1990年正式启动HGP，预计用15年时间，投入

30亿美元，完成HGP。

由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类基因组研究所（NHGRI）”

逐渐地，HGP扩展为多国协作计划。参与者包括：欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等国的科学家。不同物种基因组的大小与长度Lamda噬菌体48.6kb,17微米大肠杆菌4,000kb,1.56mm酿酒酵母13,500kb,4.6mm果蝇165,000kb,56mm人2,900,000kb,990mmLamdaPhage脊椎动物与藻类的基因组最大,病毒的基因组最小物种

全基因组

完成年份酒酵母1.35x107bp1996枯草杆菌4.2x106bp1997幽门螺杆菌1.6x106bp1997梅毒螺旋体1.13