细胞相关趋化因子及其受体的表达

细胞相关趋化因子及其受体的表达

自1988年以来，首次发现异质环境因子蛋白1（mcp-1，ccl2），成为许多科学家的研究对象。虽然不同类的细胞因子和生长因子有诱导不同类型细胞的定向移动的潜力,但是最根本的细胞移动源动力是趋化因子,其名字由趋化细胞因子的募集作用衍生而来。趋化因子及其受体家族在正常和疾病状态下,对其细胞的迁移发挥着重要的作用,参与细胞的生长、发育、分布等多种生理功能调节,并在多种病理过程中发挥重要作用。特别是T细胞,表达很多趋化因子受体,其因子与受体的结合决定于成熟,活化和功能性的T淋巴细胞的分化。在细胞移行中,T细胞相关趋化因子作为调节因素发挥着重要的作用。这些趋化因子系统很复杂,多种复杂的趋化因子能作用于一种趋化因子受体,反之亦然。由此,我们对T细胞相关的趋化因子及其受体在生理及疾病状态中的作用做一个简单的综述。1调节免疫部分作用T细胞相关趋化因子及其受体对淋巴细胞的生成、游走、分化、归巢以及在免疫应答及其调节中起重要作用。T细胞趋化效应中,主要的相关趋化因子及其受体如表1所示。2对t细胞的影响具有生理意义2.1t细胞成熟后的二级淋巴组织中ccr7-淋巴细胞在骨髓中生成,继之分别在骨髓和胸腺中发育成熟,然后移行到二级淋巴组织定居,这整个过程对机体的免疫功能是十分重要的。到目前为止,它的分子机制仍不清楚,但有越来越多的证据提示趋化因子及其受体在这一过程中的重要性。在骨髓和胸腺的组织部位可以检测到八种趋化因子,即CXCL12、CCL3、CCL4、CCL17、CCL19、CCL21、CCL22和CCL25。这些趋化因子的作用主要是指导细胞的前体到达胸腺和骨髓的不同位点以确保适当的祖细胞发育。T细胞的成熟是在胸腺细胞进入从皮质到髓质的移行中逐步完成的,它涉及到多种趋化因子的作用。有研究表明,通过原位杂交方法显示了在一个新生小鼠的胸腺基质内不同的微环境有不同的趋化因子表达。CXCL12和CCL25主要在胸腺的皮质区表达,而CCL19、CCL21和CCL22则主要在髓质区表达。在整个移行过程中CXCL12的配体CXCR4均有表达,而CCR4(CCL17和CCL22的配体)则只在过渡阶段的胸腺细胞上表达,在髓质阶段,胸腺细胞失去对CCL25的应答,但获得了到二级淋巴器官的归巢受体,如CCR7和L选择素,对CCL19、CCL21有应答。T细胞成熟后向二级淋巴器官归巢和定居的过程也有趋化因子和其受体的参与。CCL17、CCL19、CCL21和DC-CK1(dendriticcellchemokine1)高水平地表达在淋巴结、脾和其它的二级淋巴组织中。淋巴细胞表面趋化因子受体CCR7的表达可以控制淋巴细胞向二级淋巴组织的归巢,初始T细胞和一类CCR7+记忆T细胞(centralmemoryT,Tcm)表达高水平的CD62L(L-selectin),可以吸附到高内皮小静脉(HEV)上,CCR7可以和HEV上CCL21相互作用,激活整合素,然后使T细胞进入到二级淋巴组织。而另一类记忆性T细胞(effectormemoryT,Tem)不表达CCR7-和CD62L,不能进入二级淋巴组织,但可移行到炎症组织产生细胞因子以释放胞内颗粒性物质,引起即刻免疫应答。2.2ccl2和ccr2对小鼠th1的影响效应T细胞按照它们所产生的细胞因子的不同分为3种类型,Th1、Th2和Th17。这3类细胞在机体免疫和疾病发生中起截然不同的作用,它们对趋化因子的应答性也不同。CCR2表达在活化和记忆T细胞,也表达在其它类型细胞上,CCL2(MCP-1)是由多种细胞产生,包括巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和成纤维细胞。IL-1、TNF-α、IL-4能促进它的表达,缺乏CCL2的小鼠T细胞应答明显降低,特别是Th2细胞应答,包括IL-4分泌减少。相反缺乏CCR2降低淋巴结中T细胞IFN-γ应答,在清除胞内病原体方面有缺陷,并且对Th1介导的疾病有抗性。这些实验表明CCL2和CCR2在T细胞分化中有作用,并在多阶段影响其分化。在一项体内研究中朗格汉斯细胞(Langerhanscells)从皮肤到淋巴结的副皮质区迁移时,CCL22的产生增高,同时淋巴组织树突状细胞表达CCL17(CCR4的另一配体),这两种趋化因子表达的作用还没有完全清楚,但有可能它能加强CCR4的T细胞与树突状细胞之间的相遇。因为CCR4主要表达在Th2,因此CCL22和CCL17可能是免疫应答中Th2优先增殖的一个机制。Th17细胞可以产生多种细胞因子,其中最主要的是IL-17,IL-17是一种具有促炎作用的细胞因子。Th17高水平分泌IL-17,在防御胞外细菌感染、介导慢性炎症以及自身免疫病种发挥重要作用。2.3对人组织和细胞的作用趋化因子在机体免疫反应中有着重要的调节作用:参与启动免疫反应和决定免疫反应的类型,调节免疫反应进程,并维持局部免疫反应平衡。研究表明,多种趋化因子有调节T细胞分化的功能。在与同种抗原相互作用的过程中,效应T细胞通过细胞因子和溶酶体酶(lysosomalenzyme)的精细调节执行免疫防御功能。研究报道,无论在体内还是体外,XCL1均先诱导抗原特异性T细胞的浸润,且抗原特异性T细胞表达的XCR1远高于非抗原特异性T细胞XCR1的表达量。XCL1可通过抑制Th1细胞因子的分泌和IL-2Rα的表达而抑制CD4+T细胞的增生,并且XCL1还可以启动凋亡信号Fas/FasL而促进CD4+T细胞的凋亡。XCL1还可促进CD8+T细胞的增生和IL-2的分泌。树突状细胞产生高水平的CCL17下调Th2细胞表面CCR4表达,引起细胞形态变化。CCL3与其受体结合,引起胞内钙离子浓度一过性升高,作为受体活化的信号,且参与造血祖细胞的生长与增殖的调控。3趋化因子和肿瘤细胞因子谱活化的T细胞产生的不同趋化因子及其受体相互作用使靶细胞定向迁移至炎症部位。最早到达炎症部位的细胞,一旦激活就能释放趋化性细胞因子吸引其他细胞,发挥杀伤病原微生物作用,介导体内组织细胞的损伤。趋化因子也是肿瘤相关性炎症的关键组分,使肿瘤相关性炎性细胞因子谱发生改变,从而激活抗肿瘤免疫或激发新生物致瘤性转变,对肿瘤的发生与发展产生双向调节作用。不同T细胞亚群之间表型转变,及调节性T细胞之间的比例及功能改变,破坏终止机体免疫耐受性,损伤自身的组织和细胞成分,导致组织损害、器官功能障碍,以及免疫性疾病的发生。3.1ccl5和cxcr3对th1细胞作用的预测和作用炎症条件下,在非淋巴组织中大多数炎症性趋化因子是增多的,能募集活化的效应T细胞,在二级淋巴组织效应T细胞的产生过程中,能结合炎症性趋化因子的受体也增多。静止的外周血T细胞和暂时活化的T细胞不表达这类受体,这一点与稳定性趋化因子是明显不同的。效应T细胞对病原体侵入部位和组织损伤部位所产生的许多炎症性趋化因子具有应答性。对于某些器官特异性自身免疫性疾病而言,Th1细胞可诱导发病,加重病情;Th2细胞则能减轻病症,甚至阻止发病,可能与Th1/Th2的炎性及抗炎性反应有关。Th1细胞对趋化因子也有强烈的应答性,CCR5和CXCR3优先表达在Th1细胞,它们的配体主要在许多以Th1细胞效应为主的炎症损害区产生,如:类风湿关节炎、动脉粥样硬化和多发性硬化症,所以在许多急性和慢性炎症性疾病中,Th1细胞被优先募集,而在呼吸道超敏反应中,皮肤和黏膜的嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞的动员和活化主要涉及Th2型细胞因子,这是因为这些部位所产生的趋化因子调节的结果。IL-16可诱导炎症部位的Th1细胞的迁移、聚集和激活,抑制某些Th2细胞因子IL-13、IL-15的产生。IL-17主要功能是促进炎性反应,在中性粒细胞募集及活化等起重要作用。T细胞向炎症损害区的有效募集还需要效应T细胞与炎症区输出血管的内皮细胞相互黏附,除了整合素配体的数量增加以外,2种趋化因子CX3CL1(Fractalkine)和CXCL16也表达在活化的内皮细胞上,这有助于促进效应T细胞的黏附,CX3CL1对许多白细胞有强烈的黏附效应,包括表达CX3CL1的受体CX3CR1的T细胞。CCL27是性质稳定的一种趋化因子,其调节受各种来源的细胞在不同分化阶段和炎症过程的影响。CCL27和其作用的CCR10介导皮肤宿主T细胞的趋化应答反应。研究表明,趋化因子CCL5主要刺激T细胞和单核细胞迁移至损坏或已感染的部位。CCL5是一种由正常T细胞表达和分泌、细胞活化后生成反而减少的趋化性细胞因子。CCL5的产生是炎症反应的特征之一,CCL5对多种炎性细胞具有潜在的趋化活性,可以使这些细胞从外周血循环中募集到炎症反应部位。所以CCL5表达水平增高和很多的炎症反应都有关。CCL5也是引起和维持Th1细胞炎症反应的重要成分,CCL5不但能够促进Th1细胞发挥免疫作用,而且能够通过抑制IL-4表达从而达到调节Th2细胞的免疫作用。3.2ccl2和ccl5在肿瘤微环境和肿瘤转移中的作用趋化因子及其受体下调遗传事件(geneticevents),是慢性炎症性疾病的组分,可导致致瘤性转变。细胞定向迁移在肿瘤生物学的几个方面起作用,包括肿瘤细胞分化,白细胞浸润和血管生成。报道显示,非小细胞肺癌组织中,炎性浸润细胞分泌IL-17,IL-17可通过上调促进血管的趋化因子的表达,促进血管内皮细胞的移行进而促进肿瘤的生长。Curiel等发现,卵巢癌分泌的CCL21可以诱导肿瘤内调节性T细胞的聚集,这对其生存有负面影响。研究报道,CCL3、CCL4和CCL22在恶性胸腔积液(malignantpleuraleffusion,MPE)中的水平明显增高。冯挺眉等研究发现,自然杀伤性T细胞(naturekillerTcells,NKT)表面富含CCR4及CCR5这两种分子,特别在外周血中NKT细胞高表达CCR4分子,提示NKT细胞可能通过CCR4-CCL22及CCR5-CCL3/CCL4趋化轴主动募集到病变局部。针对此趋化作用,我们可以增强NKT细胞的主动募集能力,增加MPE中NKT细胞的数量,并达到有效地抗肿瘤的作用。最初发现CCL2在肿瘤微环境的很多细胞中有表达,包括巨噬细胞和成纤维细胞。在肿瘤初期,CCL2的表达对于病情预断,有显著的价值,并且对肿瘤的高分级有明显意义。又有研究表明CCL2的高水平和乳腺癌的高致瘤表型有显著联系。还有研究发现CCL5高比例表达于乳腺癌细胞,且与疾病的分期有显著相关。与非炎性乳腺癌相比,CCL5在炎性乳腺癌中的表达明显增多。相关研究表明,在乳腺癌细胞中,CCL5的过表达易导致肺转移。有文献报道,乳腺肿瘤细胞源性的CCL2和CCL5对于诱导单核细胞迁移起到一定的作用。在炎症状态,CCL2和CCL5同样诱导T细胞迁移,其对抗肿瘤T细胞活力有潜在的活性。相对于肿瘤小鼠源性的T细胞来说,来源于非肿瘤小鼠的表达CCL2的T亚细胞群能诱导出更大的干扰素γ(IFN-γ)肿瘤效应。CCL2和CCL5抑制了潜在的抗肿瘤的活性T细胞,同时作用于主要的炎性相关恶性疾病的具有代表性的免疫抑制表型。文献报道这两类趋化因子调节了肿瘤微环境向多血管化改变的平衡,从而促进了肿瘤的生长和转移。以上研究证明表达CCL2和CCL5的多种细胞可以致使肿瘤的发生和转移。在临床中,CCL2和CCL5可以作为治疗的靶点,我们认识到这两种趋化因子可能在免疫调节中发挥重要的作用,可以考虑在恶性疾病介于肿瘤的临近状态时将其应用于宿主,防止肿瘤的发展演变。3.3ccl5细胞和th17细胞的作用CCL1是一种与特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)炎症反应相关的炎性趋化因子,其在AD皮损中含量明显高于银屑病、皮肤型红斑狼疮和正常皮肤。Michael等研究发现,与健康人皮肤标本相比,CCL1和CCL17的mRNAs在AD皮损区表达上调,在银屑病皮肤标本中CCL20明显增加。CCR8是CCL1的特异性受体。CCR8在白细胞亚群的表达在遗传过敏性皮肤炎症中起一定作用,并且开启了趋化因子受体对T细胞亚群应答性的快速局部调节的新路径。研究表明,过敏性患者和正常对照之间血清CCL5水平虽无明显差异,但患者组的CCL5水平却与Th1细胞因子IFN-γ显著相关。研究发现,AD患者外周血CCR4+CD4+T淋巴细胞比列增高,发生Th2细胞漂移,而在慢性皮损中,CCR4+CD4+T细胞数量和CXCR3+CD4+T细胞数量基本一致,且慢性皮损中的炎症程度随着IFN-γ的表达增加而加重。因此认为,CCR4促使Th2细胞从血液向皮肤组织迁移,而CXCR3促使Th1细胞从血液向皮肤组织迁移。Th17对支气管哮喘的作用主要是通过分泌细胞因子IL-17而实现,IL-17可诱导支气管上皮细胞释放GCP-2,生长相关癌基因GRO、IL-8等CXC化学因子而招募中性粒细胞,且IL-17还可诱导支气管成纤维细胞释放IL-8和前纤维化细胞因子,如IL-6、IL-11。激活糖皮质激素受体和抑制MAP激酶通路均可有效抑制上述因子表达。这种通过促进支气管上皮细胞和成纤维细胞分泌IL-6、IL-8、MIP-2等中性粒细胞移动因子,发挥对中性粒细胞强大的化学趋化作用,又与气道重塑紧密相关。Th17细胞显著表达趋化因子受体CCR6,同时产生其配体CCL20,研究表明,来自鼠或人的关节炎的关节处的滑膜细胞同样产生大量的CCL20。CCL20是CCR6唯一