细胞代谢和基因表达的调控

主要内容

一物质代谢调控细胞水平调控体液水平调控整体水平调控

二基因表达调控高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。在中枢神经系统的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节。外源性次级代谢物物质代谢遵循的总原则

物质代谢交叉形成网络

分解代谢与合成代谢的单向性

ATP是通用的能量载体

NADPH是合成代谢所需的还原当量

三个最关键的中间代谢物是：葡萄糖-6-磷酸、丙酮酸和乙酰辅酶A生物的重要特征补充物质代谢的相互联系一、在能量代谢上的相互联系三大营养素共同中间产物共同最终代谢通路糖脂肪蛋白质乙酰CoATAC2H氧化磷酸化ATPCO2

三大营养素可在体内氧化供能，三大营养素之间可以互相代替，并互相制约一般供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗脂肪分解增强ATP增多ATP/ADP比值增高任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。糖分解被抑制

6-磷酸果糖激酶-1被抑制（糖分解代谢限速酶之一）例如：（一）糖代谢与脂代谢的相互联系1.摄入的糖量超过能量消耗时二、糖、脂和蛋白质之间的相互联系葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪组织）合成糖原储存（肝、肌肉）2.脂肪的甘油部分能在体内转变为糖脂肪酸乙酰CoA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶磷酸甘油葡萄糖3.脂肪的分解代谢受糖代谢的影响饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时高酮血症草酰乙酸相对不足糖不足脂肪大量动员酮体生成增加氧化受阻（二）糖与氨基酸代谢的相互联系例如：丙氨酸丙酮酸脱氨基糖异生葡萄糖大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的α-酮酸，可转变为糖。2.糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸氨基酸乙酰CoA脂肪1.蛋白质可以转变为脂肪2.氨基酸可作为合成磷脂的原料丝氨酸磷脂酰丝氨酸胆胺脑磷脂胆碱卵磷脂（三）脂类与氨基酸代谢的相互联系——但不能说，脂类可转变为氨基酸。脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解途径丙酮酸

其他α-酮酸某些非必需氨基酸3.脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸（四）核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系1.氨基酸是体内合成核酸的重要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳单位合成嘌呤合成嘧啶2.磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪Leu、Lys草酰乙酸α-酮戊二酸琥珀酸延胡索酸TyrProVal,Ile,Met,ThrAspGluArgHisPro胆固醇、酮体AlaTrpSerGlyThrCys甘油脂酸细胞水平调控一、酶活性的调节（活性—主要）酶原的激活酶的聚合与解聚酶的化学修饰酶的变构调节二、酶量的调节（含量）酶蛋白合成的诱导与阻遏酶蛋白降解三、酶的区域化分布（分布）关键酶活性①催化的反应速率最慢，从而决定整个代谢途径的总速率，故又称为限速酶；②催化单向反应或非平衡反应，从而其活性决定代谢途径的方向；③这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节；④一般位于代谢途径的第一个酶以及分支代谢中分支后的第一个酶。关键酶催化的反应具有以下特点：

细胞内的酶种类繁多，只是对少数起关键作用的酶进行调控，这种可被调控并对代谢途径产生重要影响的酶称为关键酶（keyenzyme）。酶原的激活

（zymogenactivation）

许多水解酶是以无活性的酶原形式从细胞中分泌出来，经过切断部分肽段后变成有活性的酶。如胰蛋白酶原经肠激酶或胰蛋白酶的自身催化，切下N-末端一个6肽后即变成活性的胰蛋白酶。酶的聚合与解聚

（polymerizationanddepolymerization）

有一些寡聚酶的调节中心通过与一些小分子调节因子非共价结合，引起酶的聚合与解聚，从而使酶发生活性态与非活性态的互变。有的酶聚合态时有活性，有的酶解聚为单体后有活性。酶的化学修饰

（chemicalmodification）

酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而引起酶活性改变。化学修饰的特点：①酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控。②具有级联放大效应，提供更多调控位点，效率较高。③磷酸化与脱磷酸化最为普遍、重要，哺乳动物酶的化学修饰是最常见的方式。化学修饰的主要方式磷酸化---去磷酸乙酰化---脱乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脱腺苷SH与-S-S-互变酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白酶的变构调节

（allostericregulation）小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节或别构调节被调节的酶称为变构酶或别构酶使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂变构激活剂

allostericeffector

——引起酶活性增加的变构效应剂。变构抑制剂

allostericeffector

——引起酶活性降低的变构效应剂。变构调节的机制：变构酶催化亚基调节亚基变构效应剂：底物、终产物其他小分子代谢物变构效应剂+酶的调节亚基酶的构象改变酶的活性改变（激活或抑制）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化变构调节的生理意义①

代谢终产物反馈抑制(feedbackinhibition)反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。乙酰CoA

乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA长链脂酰CoA

②变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促进糖的储存③变构调节使不同的代谢途径相互协调。柠檬酸–+6-磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化

乙酰辅酶A

羧化酶

促进脂酸的合成

快速代谢(前)

迟缓代谢(后)数秒、数分钟通过改变酶的活性数小时、几天通过改变酶的含量化学修饰调节(chemicalmodification)变构调节(allostericregulation)代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。酶蛋白合成的诱导与阻遏

（induction&repressor）

加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)

减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)

常见的诱导或阻遏方式：Ⅰ

底物对酶合成的诱导和阻遏Ⅱ产物对酶合成的阻遏Ⅲ激素对酶合成的诱导Ⅳ药物对酶合成的诱导酶蛋白降解溶酶体蛋白酶体——释放蛋白水解酶，降解蛋白质——泛素识别、结合蛋白质；蛋白水解酶降解蛋白质通过改变酶蛋白分子的降解速度调节酶的含量。酶在细胞内的分隔分布意义：①避免各种代谢途径之间相互干扰；②有利于不同调节因素对不同代谢途径的特异调节；③区域分布使代谢物浓度对代谢速度产生重要影响。

定义：细胞内的不同部位分布着不同的酶，称为酶的区域化分布（compartmentation），即细胞内的不同部位（细胞器）进行着不同的代谢。催化不同代谢的酶分隔分布在不同的亚细胞结构中，但各代谢途径又相互联系。内、外环境改变机体相关组织分泌激素激素与靶细胞上的受体结合靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变激素作用机制激素水平的代谢调节激素分类Ι

膜受体激素Ⅱ胞内受体激素按激素受体在细胞的部位不同，分为：1.膜受体激素的作用方式激素作用方式2.胞内受体激素的作用方式跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应

化学性质：蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）气体（如一氧化氮、一氧化碳）等细胞间信息物质(extracellularsignalmolecules）是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称，又称作第一信使。

化学性质：细胞内信息物质(intracellularsignalmolecules)第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。无机离子：如Ca2+

脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors)信息传递可归纳为：

激素

受体Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物学效应膜受体介导的信息传递cAMP-蛋白激酶途径–Ca2+-依赖性蛋白激酶途径cGMP-蛋白激酶途径

酪氨酸蛋白激酶途径

核因子途径TGF-β途径胞内受体介导的信息传递胞内受体核内受体胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素第三信使(thirdmessenger)负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-earlygene)的编码蛋白质。在细胞内传递信息的小分子物质。如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。第二信使(secondarymessenger)能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)。受体的定义是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。（一）饥饿糖原消耗血糖趋于降低胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加

引起一系列的代谢变化1.短期饥饿（1～3天）三、整体水平的代谢调节

（1）蛋白质代谢变化分解加强，氨基酸异生成糖（2）糖代谢变化糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低（3）脂代谢变化脂肪动员加强，酮体生成增多2.长期饥饿（1）蛋白质代谢变化蛋白质分解减少（2）糖代谢变化肝肾