第十三章 动力学的临床应用

第十三章

药物动力学在临床药学中的应用第一节给药方案设计第二节患者的给药方案调整第三节治疗药物监测与给药方案个体化第四节特殊人群的药物动力学第一节给药方案设计一、给药方案设计的一般原则二、负荷剂量（首剂量）三、根据半衰期设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案六、非线性药物动力学给药方案设计一、给药方案设计的一般原则1、药物发挥最佳效果有效性：MEC安全性：MTCCMECtMTC通过选择制剂、确定给药途径、给药剂量和间隔，使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。决定给药方案的因素

治疗指数小的药物非线性药物动力学特征药物生理活性很强的药物治疗窗较宽药物————t1/2、Css、Css

血药浓度←→临床疗效或药物毒副作用血药浓度血药浓度←→临床疗效或药物毒副作用药效学指标相关不相关个体化给药2、根据临床诊断优选药物剂型3、根据药物的药动学和药效学性质确定最佳给药方案（动力学参数、治疗指数、给药剂量、给药间隔）4、根据个体病人的情况调整给药方案生理状态：年龄、体重、性别、营养状况病理状态：肝、肾、胃肠道、心血管疾病状态用药情况及环境：合并用药、耐药性、患者依从性制定临床给药方案的步骤：①根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。②根据药物治疗指数和半衰期，用药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。③根据已知有效治疗血药浓度范围，用药物动力学方法计算最适剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。④将以上三步确定的初步给药方案用于患者，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性、有效性评价与剂量调整，直到获得临床最佳给药方案。二、负荷剂量（首剂量，LoadingDose）

为尽快达到有效治疗的目的，第1次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用X0*表示;维持剂量：X0（一）单室模型特征药物负荷剂量求算1．静脉注射给药负荷剂量求算

第1次静脉注射给以负荷剂量，经过一个给药周期时的血药浓度等于稳态最小血药浓度，即最小有效治疗浓度，则

当τ=t1/2时2．血管外给药负荷剂量求算

若τ值较大，ka>>k时(与静注一致)由于α>>β，若τ值较大时，（二）双室模型静注(与静注一致)三、根据半衰期设计给药方案①超速处置类药物

t1/2≤1h,如青霉素G

为0.7h②快速处置类药物

t1/2在1~4h，如链霉素2.5h③中速处置类药物

t1/2在4~8h，如美沙酮7.6h④慢或极慢处置类药物

t1/2>8h，如地高辛40.8h1．按t1/2给药（τ=t1/2）

——中速处置类，负荷剂量（2X0）2．t1/2很短的药物

——超速处置和快速处置类①治疗窗较宽→加大剂量，延长τ②治疗窗较窄→静脉滴注3．t1/2较长的药物

——慢或极慢处置类，缩短τ、多次分量给药4．非线性药动学药物——治疗药物检测5.肾功能衰减患者——依据t1/2变化调整给药方案引起t1/2变动的因素（1）剂量效应（2）个体差异（3）年龄的影响（4）药物相互作用的影响（5）生理及疾病因素的影响四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案

单室模型药物

双室模型药物

X0/τ保持不变，Css不变。但频幅会随τ发生改变已知普鲁卡因胺胶囊F=0.85,t1/2=3.5h，V=2.0L/kg。若患者体重76kg，X0＝500mg，要维持4ug/ml，求给药周期和负荷剂量因为τ＝t1/2,X0*=2X0=1000mg五、根据稳态血药浓度波动设计给药方案药物治疗指数药物治疗指数（TI）系指药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低中毒浓度，MTC）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血药浓度，MEC）的比值。

TI=

（一）静脉注射给药方案设计单室模型（0≤t≤τ）已知某抗生素t1/2=3h，V=200ml/kg，有效治疗浓度5～15ug/ml,当血药浓度超过20ug/ml时，出现毒副作用。请设计给药方案。计算验证（二）血管外给药方案设计单室模型

简化后得（三）静脉滴注给药方案设计

t1/2短、治疗指数小的药物1．单纯静脉滴注单室模型双室模型2．静脉滴注与静脉注射同时给药方案3．先静脉注射后静脉滴注给药方案4．间歇静脉滴注给药方案已知某药物t1/2=55h，V=60L，有效治疗浓度0.5～2.5mg/L,患者首先静脉注射给药10mg，0.5h后，以10mg/h速率静脉滴注给药，试问静脉滴注3h血药浓度是否在治疗范围内一、肾功能减退患者的给药方案调整根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案Wagner法Giusti-Hayton法

Ritschel一点法与重复一点法第二节患者的给药方案调整（一）根据患者药物清除率

和消除速度常数设计给药方案肌酐清除率（CLcr）——反映肾功能

CL=kV肾功能正常——100~120ml/min肾功能轻度减退——50~80ml/min肾功能中度减退——10~50ml/min严重减退——CLcr<10ml/min

若F和V与肾功能减退程度无关

若τ不变，则肾病患者给药剂量为

若X0不变，则肾病患者给药周期为药物体内总清除率（Cl）Clr与Clcr成正比Clr=A·Clcr肾功能减退患者:

药物总清除率Cl（r）

药物消除速度常数k（r）

（二）Wagner法

k：消除速度常数

a：非肾消除速度常数

b：比例常数Clcr：肌酐清除率根据Clcr求算Cl(r),k(cr)再调整给药方案（三）Giusti-Hayton法

假设Giusti-Hayton因子则根据肌酐清除率求算肾排泄分数fe=kr/k，再调整给药方案（四）Ritschel一点法与重复一点法1.Ritschel一点法试验剂量X0试—消除相（tx，Cx）（一点）、血清肌酐浓度Cs

（mg%）

1）Cs换算出患者的Clcr

男性女性→以Clcr求算出患者的k(r)

S：男性患者为0，女性患者为12F：原形药物从尿中排出的分数

Clcr：正常人肌酐清除率，等于120ml/minClcr（r）：由Cs计算得到的肌酐清除率

3）按比例增大或减小剂量达到治疗所需的稳态最小血药浓度2）患者的Cx和k(r)→预测该试验剂量的稳态最小血药浓度Ritschel一点法的应用条件：患者的V和k中，只有一个参数发生变化，另一个参数不变或变化很小第一个X0,试，消除相（t1，C1）（一点）第二个X0,试，相隔相同时间

（t2，C2）（一点）τ——给药间隔，两次取血时间之差患者消除速度常数k(r)为

适用范围：患者的V和k都发生变化，或无法准确测定2.重复一点法二、肝功能改变患者的给药方案调整1．肝功能改变对药动学的影响

代谢——药物代谢酶P450的活性将受影响分布——血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加，药物向组织中分布，作用增强吸收——肝硬化时药物的生物利用度提高对药物半衰期的影响肝硬化——大多数药物半衰期延长，少数药物不变急性病毒性肝炎——大多数药物半衰期不变少数药物的半衰期缩短不同肝病，同一药物的半衰期受影响有差异2．肝功能改变患者的剂量调整

基于肝病患者残存的肝功能进行剂量调节假设：所有代谢过程都发生在肝脏所有原形药物均由尿液排泄代谢符合线性动力学特征蛋白结合率低或没有特定的结合某药物t1/2=0.5h,30%的原形药物经肾消除，每天静注5g，若患者肝功能减退50%，应如何调整剂量k=ke+kb,ke=0.3k,kb=0.7kk病＝ke+kb病＝0.3k+0.5*0.7k=0.9h-1X0病＝(k病/k)*X0=3.25g第三节治疗药物监测与给药