精神药理学综述亲自撰写

毕业设计（综述）精神药理学的研究新进展AdvancesintheStudyofpsychopharmacology申请学位：学士学位院（系）：药学院专业：药学姓名：学号：指导老师：二O一四年六月一日目录中文摘要 -2-英文摘要: -3-前言 -4-1．精神药理学发展简史 -4-2．各类药物的研究进展 -5-2.1抗精神病类药物 -5-2.1.1传统的抗精神病药物 -5-2.1.2非典型的抗精神病药物 -6-2.1.3抗精神病药物的研究方向 -6-2.2抗抑郁药物 -7-2.3双向障碍治疗药物 -7-2.4镇静催眠药 -8-2.5抗老年痴呆药物 -9-3．展望 -10-参考文献 -11-致谢 -15-精神药理学的研究进展滨州医学院药学专业专升本2012级摘要：精神药理学是精神医学中一个重要分支。随着精神医学迅速发展和相关学科的研究不断深入，促进了精神药理学的发展。新药层出不穷，老药日益更新，药物治疗学的内容不断丰富，成为当前治疗精神疾病的主要手段。如今精神疾病已成为中国严重的疾病负担[1]。目前，精神障碍的治疗通常采用综合性措施，其中，药物治疗仍然占有重要地位。精神药理学作为一门新兴学科，不但给精神患者带来了福音，还促进了有关学科如神经免疫学、神经电生理学分子生物学的迅速发展。从许多报告来看，精神药理学的发展不仅对进一步探求新的有效药物有所帮助，而且对阐明人脑的思维活动也有重要意义。本文主要介绍精神药理学的研究进展。关键词：精神药理学、研究进展AdvancesintheStudyofpsychopharmacologyAbstract:Psychopharmacologyisanimportantbranchofpsychiatry.Therapiddevelopmentofpsychiatryandtherelateddisciplinesdeepeningpromotethedevelopmentofpsychopharmacology.Anendlessstreamofnewdrugs,olddrugsincreasinglyupdated,thecontentoftherapeuticscontinuingtobeenriched,becometheprimarymeansoftreatmentofmentalillness.Today,mentalillnesshasbecomeaseriousburdenofdiseaseChina[1].Currently,thetreatmentofmentaldisordersisusuallyintegratedmeasures,Amongthem,drugtherapystillplaysanimportantrole.Psychopharmacologyasanemergingdiscipline,notonlytobringthegospeltopeoplewithmental,butalsotopromotetherapiddevelopmentofrelateddisciplinessuchasneuralimmunology,molecularbiologyofneuralelectrophysiology.Frommanyreports,thedevelopmentofpsychopharmacologynotonlyhelptofurtherexploreneweffectivedrugs,butalsotoclarifythethinkingactivityofthehumanbrainisalsoimportant.Thisreviewdescribestheresearchprogressinpsychopharmacology.Keywords:psychopharmacology；researchprogress前言世界卫生组织报告,21世纪上半叶人类将逐渐进入精神疾病时代。在我国，卫生部1999年的一项数据显示，从各类疾病在我国疾病社会负担中所占的比例看，与精神疾病和行为障碍相关的疾病负担已占20%，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患，在我国疾病总负担中排名首位。并且世界卫生组织推算，中国神经疾病负担到2020年将上升到疾病总负担的1/4。如何保证神经系统的正常功能，防治各类精神疾病,，已日益成为当前社会迫切需要解决的问题。而精神疾病的防治药物必然是应对神经精神疾病重大需求的首要武器。精神药理学的兴起也因此逐渐成为当今药理科学发展的重点方向。精神药理学作为一门新兴学科，是研究药物与机体，特别是中枢神经及其高级部位相互作用的科学。它是药理学发展的一个新的重要分支。其主要任务是探讨精神药物的作用原理和规律，以指导临床合理用药，并对精神病进行有效的防治。近年来，精神药理学已经成为人们研究的重要领域，为精神疾病的治疗带来了福音。笔者综合国内外文献，对精神药理学的发展史及各类精神药物的研究进展作一综述。1．精神药理学发展简史精神疾病开始应用药物进行治疗是在20世纪50年代。第二次世界大战后，法国医生拉博里[2]发现异丙嗪有抗组胺和镇静的作用。1951年合成了与异丙嗪结构相似的氯丙嗪，动物实验证明氯丙嗪的中枢镇静作用更强，可减轻患者手术前的焦虑和紧张，并发现该药可强化麻醉引起人工冬眠即患者嗜睡、感情淡漠但意识并不消失。1952年法国著名的精神病学家德莱和德尼克[2]用氯丙嗪成功的治愈了8例高度兴奋躁动的精神病患者。此后发现氯丙嗪可以用于治疗焦虑和控制兴奋，次年被证实可以用于治疗各种精神疾病，尤其是精神分裂症。1954年又报道利血平治疗精神病所取得的疗效，并迅速被其他学者得到证实。与此同时，50年代的另一重大进展是抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁剂（TCA）的发现和应用[2]。20世纪60年代精神药理学继续发展，同时由于学科之间的交叉和渗透日趋明显，科学研究的规模和难度越来越大，于是许多最新的科技成就被引入精神药理学研究之中[3]，如生物测定法和组织荧光技术。大脑和周围神经中去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素、5-羟色胺及多巴胺等中枢神经递质的发现，证明精神药物是通过影响这些中枢神经递质发挥作用的。70年代又发现脑中有苯丙二氮卓类受体，这对于寻找新药和研究精神病的病因具有重要的意义。80年代研制成第三代抗抑郁药5-羟色胺再摄取抑制剂，因这类药物副作用小，见效快，并兼有治疗强迫症的作用，成为广泛应用的抗抑郁剂。20世纪90年代以后，氯氮平被认为是各种现代（非典型）抗精神病药的“金标准”。从此人们对精神病化学治疗的兴趣愈来愈浓，如今已拥有上百种各类抗精神病药。2．各类药物的研究进展2.1抗精神病类药物2.1.1传统的抗精神病药物1952年，氯丙嗪首次用于临床精神科并取得疗效，开创了精神分裂症等精神障碍性疾病治疗的新纪元。在随后的三四十年里，氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利等药物获得广泛应用，临床上称之为传统（经典）抗精神病药物，也称为第一代抗精神病药物。其作用机制主要是通过阻断中脑-边缘，中脑-皮质DA通路D2受体发挥药理作用。临床应用的共同特点是：对阳性精神病症状疗效较好，但易引起锥体外系运动障碍（EPS），对阴性症状和认知功能的损害无效，不良反应多，尤其是对心血管及肝脏毒性较大。当用药剂量较大时，所引起的副作用更加明显。因此在临床应用上受到限制，随着新型精神病药物的出现，这些药物目前已不再被广泛应用成为二线用药。2.1.2非典型的抗精神病药物随着人们对病因的深入了解，20世纪60年代末人们发现了非典型抗精神病药物，这些药物具有一定的临床优势，主要药物有利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利和阿立哌唑[4]等，已成为临床治疗精神分裂症的一线选择。与传统的抗精神病药物相比，其明显减少了传统抗精神病药物的诸多不良反应，尤其是EPS，对精神分裂症患者阳性、阴性、情感和认知症状均有不同程度的改善[5，6]。非典型抗精神病药物（atypicalantipsychotics，AA）的作用机制有阻断5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素受体（NE）和调节谷氨酸受体等多种受体[7]。其中，AA能够治疗阴性症状的机制为该药物除了作用于中脑边缘系统还作用于前额叶的5-HT2A受体，解除了5-HT2A受体对DA的抑制作用，调节前额叶功能使其恢复正常[8]。AA较少引起EPS发生的机制为EPS发生与阻断D2受体而使多巴胺功能低下有关[9]，非典型抗精神病药物对中脑边缘系统的选择性高，从而减少了EPS的发生。临床应用中主要的不良反应有易引起狂躁，增加代谢综合征发生的风险[10]，增加心血管疾病发病率[11]。2.1.3抗精神病药物的研究方向目前，人们对于精神病发病机制的了解并不完全。所以进一步明确精神病的发病机制，清楚了解精神病的神经生化基础，然后才能针对这些靶点来开发新的药物。另外，近几年，新工艺的应用，新剂型的研制也成了一个重要的发展方向，特别是两者结合起来具有更大的优势。这将进一步提高药物的靶向性，显著降低毒、副作用。同时新给药途径的研究，既能使药物通过血脑屏障，又能较好地发挥疗效。此外，由于个体对药物的反应存在差异，故可根据个体对抗精神病药物反应的差异性，通过药物基因组、蛋白质组来研究相应的方法，开发出更多适合个体化的药物，实现个体化治疗。这样就可以更好地避免副作用的发生，达到安全性、有效性的统一。2.2抗抑郁药物目前，抑郁症的病因尚未完全阐明，人们普遍接受的是生物胺假说即抑郁症患者脑内神经递质中的生物胺，如去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）等水平的下降。其发病机制非常复杂，近年提出的“神经营养学说”和“细胞因子学说”对抑郁症患者的病理生理有了进一步认识。神经营养学说认为抑郁症的发生与神经突触的可塑性损害有关，海马神经元的损伤间接地导致神经营养缺失、神经可塑性降低、神经发生受损，从而导致以海马为重要组成部分的情感调节中枢功能失常[12]。细胞因子学说认为抑郁症的发生与炎症免疫细胞因子相关。且以慢性炎症反应为特征的疾病多伴有抑郁，这些都提示抑郁的发生与炎症免疫细胞因子相关[13]。临床使用的抗抑郁药物主要作用于神经递质的量变阶段，包括选择性、非选择性的重摄取抑制剂、5-羟色胺受体调节剂（SRMs）以及单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）等类型。其中，以氟西汀、帕罗西汀为代表的SSRIs临床应用最为广泛。而针对后续的神经适应性变化，即促进海马神经元再生和神经细胞保护作用的抗抑郁新药可能达到从根本上治疗抑郁症的效果，因而与神经可塑性、海马神经发生、HPA轴相关的谷氨酸受体（GluRs）、神经肽受体（NR）[14]、糖皮质激素受体（GRs）[15]、褪黑激素受体（MRs）[16]以及细胞因子受体（CRs）[17]成为研究新型抗抑郁药物的新靶标。近几年，抗抑郁药物研究从调节生物胺水平转向作用于神经系统适应性变化。围绕神经可塑性、免疫系统等，发现了GluR、NR、GR、MR以及CR等药物作用新靶标，阿戈美拉汀（MRs）的上市、喹硫平（NRs）新适应征的批准极大地推进了新型抗抑郁症药物的研究[18]。随着这些药物治疗靶标的深入研究，兼顾不同发病机制学说，从多个靶标着手研究与发现抗抑郁药物将可能成为该病治疗的发展趋势。2.3双向障碍治疗药物双向障碍为心境障碍的一种临床亚型，既有躁狂发作也有抑郁发作。一般呈躁狂和抑郁反复交替发作病程，也可以混合方式存在[19]。双相障碍的治疗目前主要以药物治疗为主，主要包括传统心境稳定剂、抗抑郁药、抗精神病药。心境稳定剂被认为是治疗双相障碍的基础，比较公认的心境稳定剂包括锂盐和抗癫痫药（如丙戊酸盐、卡马西平）。大量研究已证明[20]，锂盐时最受公认的稳定剂。一些抗抑郁药能改善双相抑郁的症状，但由于其治疗作用的同时易引发相关躁狂，通常不主张单一抗抑郁药物治疗。一种抗抑郁药与一种心境稳定剂（具有抗躁狂和抗抑郁双重作用）联用可能对双相抑郁有效[21]。对于伴精神症状的患者通常使用抗精神病药物，但也需联合使用。典型抗精神病药物对急性躁狂疗效快，非典型的抗精神病药物能有效的控制双相障碍的躁狂发作。迄今为止，双相抑郁发作治疗仍是相当棘手的问题，双相障碍复发的预防也未引起临床医生足够得重视。愈来愈多的研究显示药物预防复发的有效性和必要性，但这些药物对于预防躁狂与抑郁发作的有效程度存在差异，医生需谨慎用药不能被表象所迷惑。尽早识别诊断和治疗潜在的双相障碍患者，可维持病情稳定和恢复健康。在治疗过程中，需树立长期治疗的理念综合治疗的理念，以防止病情复发。2.4镇静催眠药失眠是临床最常见的症状之一，严重的影响人们的生活、工作及身心健康。据报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率都明显高于睡眠正常者[22]。镇静催眠药物是治疗失眠的主要临床手段，目前用于治疗失眠的药物有：（1）苯二氮卓类；（2）非苯二氮卓类；（3）褪黑素受体激动剂；（4）有镇静作用的抗抑郁药物、非典型抗精神病药物以及抗抽搐药物等[23]。苯二氮卓类仍然是国内临床使用最广泛的一类镇静催眠药，但因其成瘾性，耐药性，宿醉及呼吸抑制现象，国外以较少应用。镇静催眠药正逐步从BZS向非BZS和褪黑素受体激动剂类等新型镇静催眠药物发展。目前国内临床常使用的非苯二氮卓类药物有唑吡坦[24]、艾司佐匹克隆[25]、扎来普隆[26]，均为选择性GABAA－苯二氮卓类受体复合物激动剂。该类药物不影响健康人的正常睡眠生理结构，可以纠正失眠患者的睡眠紊乱结构，次晨无残留效应，不易产生耐药性和药物成瘾性，无反跳性失眠等优点。褪黑素受体激动剂多为选择性的激动褪黑素MT1、MT2受体，与受体的亲和力比褪黑素要高。MTI受体激活可抑制视交叉上核（SCN）神经元的活动，减弱生物钟或起搏点的促觉醒作用，使睡眠信号占优势，诱导睡眠的发生。该类药物主要有雷美替胺[27]、阿戈美拉汀[28]。理想的镇静催眠药物应该能够快速诱导睡眠，对睡眠结构无影响，无次日残留作用，不影响记忆功能，无呼吸抑制作用，长期使用无依赖或戒断症状等特点。随着人们对镇静催眠药的深入研究，越来越多符合理想镇静催眠药的新型镇静催眠药正在被推出。选择更为个体化的药物治疗方案，作用于新靶位、选择性强、作用专一的新型催眠药已经成为治疗失眠的主要趋势。2.5抗老年痴呆药物老年痴呆症是一种进行性神经退化失调症，主要表现为记忆功能衰减及识别能力障碍，同时伴有各种神经症状和行为障碍。其大致可分为老年性痴呆（阿尔茨海默病，AD）、血管性痴呆（VD）和混合型痴呆等，其中以AD最为常见，研究的最多。关于痴呆的发病机制，主要有两个，一是淀粉样多肽-Aβ在大脑皮层和海马区神经细胞外累积沉淀形成β淀粉样斑（Aβplagque）；二是脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（NFT）[29]。另外，神经元突触功能的异常，锥体神经细胞丢失，以及乙酰胆碱等神经递质的大量降解也是较为常见的病理原因。目前用于AD临床治疗的药物主要有胆碱酯酶抑制剂、改善脑代谢的益智药、神经营养性因子等。乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前治疗AD的一线药物[30]。因脑内乙酰胆碱的含量与记忆力密切相关[31]，所以老年痴呆病人大脑中乙酰胆碱大量减少引起的记忆力衰退，补充胆碱类物质能改善其记忆力和思维能力。但如果直接给予胆碱或卵磷脂，由于代谢太快不能增加乙酰胆碱的含量，而抑制乙酰胆碱水解酶可延缓乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋改善记忆力。但其只能改善AD病人的症状，而不能延缓疾病的进程，主要对于早期AD病人疗效较好。该类药物主要有他克林、盐酸多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲等[32]。改善脑代谢的益智药一般具有扩张脑血管的作用，临床上常用于脑损伤后的恢复。它对老年痴呆的记忆力减退，适应环境能力降低等某些症状有不同程度的改善作用。该类药物主要有西坦类、吡硫醇、钙离子拮抗剂尼莫地平等。脑源性神经营养因子有助于支持已有神经元的生存，促进新生神经元轴突和树突的增长与分化，对学习和记忆有重要作用[33]。关于这些神经营养因子对记忆障碍的缓解和治疗的研究仍在进行中。另外，一些中医治疗的研究也在进行中[34]。目前的AD药物治疗都只是延缓和减轻病人症状，对于认知障碍的停止和逆转还没有良好的药物。基于Aβ假说和Tau蛋白等新机制开发的药物都还处于临床研究阶段，主要有减少Aβ产生、抑制Aβ聚合，加速Aβ清除、抑制Tau磷酸化、抑制Tau聚合的药物。Science最近报道一项研究结果表明[35]：AD病人脑中Aβ分子的产生并没有受到影响而是其清除受到抑制，而且这种抑制远远早于疾病的临床表现。因此抑制Aβ分子产生的治疗方法还有待研究，同时也表明早期诊断对于及时治疗老年痴呆至关重要。因为疾病后期，大面积神经衰退可能难以逆转。此外，具有多种作用机制的药物通过协同作用可能比基于单个靶点或单种作用机制的药物更具前景。同时中国的中药在攻克AD的治疗中也可能会脱颖而出[34]。3．展望随着对生命质量和精神活动需求的不断提高，人们对神经精神药理学这门学科更加了解的同时也逐渐提出了更高的要求。相信随着神经生物学、细胞生物学、生物化学、分子生物学、遗传学等药理学相关学科的不断发展[36]，以及上述相关学科与药理学更加紧密的结合，人类对神经精神疾病病理生理学机制的认识将更加深入[37]。有关神经精神疾病的靶标发现和确证、疾病相关病理模型、抗神经精神疾病药物的设计、合成和筛选、评价也必将取得更进一步的发展，有可能通过对精神药理学的研究为神经精神疾病找到更多安全、有效的治疗药物，为人类健康做出更多的贡献。参考文献[1]张宁，沈洋.浅谈精神药理学的发展与相关哲学思考[J].医学与哲学（临床决策论坛版）2009，30（8）：62-64[2]江开达，黄继忠，方贻儒等.精神药理学[M].第1版.北京：人民卫生出版2007：348-598[3]吕路线，张阳德.纳米药物载体在神经精神药理学方面的应用[J].中国现代医学杂志，2006，16（6）877-880[4]DieterNaber，MartinLambert.Aripiprazole：anewatypicalantipsychoticwithadifferentpharmacologicalmechanism[J].ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry，2004（28）：1213-1219[5]RosenheckRA.Outcomes，costs，andpolicycaution.Acommentaryon：thecostutilityofthelatestantipsychoticdrugsinschizophreniastudy（CUtLASS1）.ArchGenPsychiatry，2006，63（10）：1074-1076[6]DavisJM，ChenN，GlickID.Ameta-analysisoftheefficacyofsecond-generationantipsychotics.ArchGenPsychiatry，2003，60（6）：553-564[7]WalstabJ.RappoldG.NieslerB.5-HT（3）receptorsroleindiseaseandtargetofdrugs[J]PharmacolTher.2010128（1）：146-169[8]DEANB，SCARRE.Antipsychoticdrugs：evolvingmechanismsofactionwithimprovedtherapeuticbenefits[J].CurrDrugTargetsCNSNeurolDisor-d，2004，3（3）：217-225.[9]HarrisonPJ.Neurochemicalalterationinschizophreniaaffectingtheputativereceptortargetsofatypicalantipsychotics：focusondopamine（D1，D3，D4）and5-HT2areceptors[J].BrJPsychiatry，1999，174（Suppl38）：12-22.[10]NewcomerJW.Second-generation（atypical）antipsychoticsandmetaboliceffects：acomprehensiveliteraturereview.CNSDrugs，2005，19（Suppl1）：S1-S93[11]DavisJM.ThechoiceofdrugsforschizophreniaNEnglJMed，2006，345（3）：518-520[12]SCHLEC，BAGHAITC，ESERD，etal.Hypothalamic-pituitary-adrenocorticalsystemdysregulationandnewtreatmentstrategiesindepression[J].ExpertRevNeurother，2009，9（7）：1005-1019[13]SCHIEPERSOJ，WICHERSMC，MAESM.Cytokinesandmajordepression[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry，2005，29（2）：201-217[14]MICALEV，TAMBURELLAA，LEGGIOGM，etal.Behavioraleffectsofsaredutant，atachykininNK2receptorantagonist，inexperimentalmodelsofmooddisordersunderbasalandstress-relatedconditions[J].PharmacolBiochemBehav，2008，90（3）：463-469.[15]BELANOFFJK，ROTHSCHILDAJ，CASSIDYF，etal.AnopenlabeltrialofC-1073（mifepristone）forpsychoticmajordepression[J].BiolPsychiatry，2002，52（5）：386-392[16]LOOH，HALEA，D，HAENENH.Determinationofthedoseofagomelatine，amelatoninergicagonistandselective5-HT2Cantagonist，inthetreatmentofmajordepressivedisorder：aplacebocontrolleddoserangestudy[J].IntClinPsychopharmacol，2002，17（5）：239-247.[17]OBRIENS，SCOTTL，DIDANT.Cytokines：abnormalitiesinmajordepressionandimplicationsforpharmacologicaltreatment[J].HumPsychopharmaco-l，2004，19（6）：397-403[18]MATHEWSJ，MANJIHK，CHARNEYDS.Noveldrugsandtherapeutictargetsforseveremooddisorders[J].Neuropsychopharmacology，2008，33（9）：2080-2092[19]沈渔邨．精神病学[M］．第5版．北京：人民卫生出版社，2009：533-543．[20]KowatchRA，SuppesT，CarmodyTJ，etal．Effectsizeoflithium，divalproexsodium，andcarbamazepineinchildrenandadolescentswithbipolardisorder[J］．JAmAcadChildAdolescPsychiatry，200039（6）：713-720[21]TamamL，KarakusG，OzpoyrazN．Comorbidityofadultattention-deficithyperactivitydisorderandbipolardisorder：prevalenceandclinicalcorrelates[J］．EurArchPsychiatryClinNeurosci，2008，258（7）：385-393．[22]WagnerJ，WagnerML，HeningWA.Beyondbenzo-diazepines：alternativepharmocologicagentsforthetreatmentofinsomnia[J].AnnPharmacoth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