柴胡药材功效与毒性认知过程研究

柴胡药材功效与毒性认知过程研究

柴胡是波形科植物柴胡（buurosen）或狭窄柴胡（buurosen）的干燥生根。具有解内外、平肝、升阳的功效。用于感冒发热,寒热往来,胸胁胀痛,月经不调,子官脱垂,脱肛等。柴胡始载于《神农本草经》,将其列为上品。历代本草如《日华子本草》、《滇南本草》、《本草纲目》等均有记载。历代文献中关于柴胡的功能、主治有不同的记载,柴胡在我国作为药材已有两千多年历史,在中医临床上得到广泛应用,但在应用过程中逐渐发现其有一定的毒副作用,根据文献记载,柴胡的毒性问题一直是争论的热点。从目前的研究现状分析,多数文献侧重于柴胡化学成分、药理作用、不同成分毒性和相应临床应用与不良反应的报告,针对柴胡的药性、功效、物质基础和毒性的研究彼此之间缺少关联性,柴胡毒性与其药性功效的对应性关系研究鲜有报道。故本文将历代文献中关于柴胡的药性、功效、毒性认知过程等方面进行了考证,并对其近现代记述进行系统论述,以期为柴胡“药性-功效-毒性”相关性研究和合理利用提供资料。1在早期文献中，对柴胡疗效的毒性的了解1.1“微寒”曰“甘”,《南草原,“微清”。载其文《神农本草经》记载:“味苦,平。”《名医别录》云:“微寒,无毒。”《日华子本草》:“味甘。”《医学启源》:“柴胡,气味平,微苦。”《滇南本草》:“味苦,性寒,阴中阳也。入肝、胆二经。”《药品化义》:“柴胡,性轻清,主升散,味微苦,主疏肝。”《珍珠囊》:“入足少阳胆、足厥阴肝、手少阳三焦、手厥阴心包络。”《本草再新》:“入心、肝、脾三经。”《本草纲目》记载:“《别录》曰:微寒。大明曰:甘。元素曰:气味惧轻,阳也,升也。”由此可见对于柴胡“性”的认识在临床应用中不断深化、扩充。1.2治“神”气—对功效的认识对于柴胡功效的认识,历代文献古籍有不同的记载,而且在临床应用中不断得到发展。《神农本草经》曰:“主心腹肠胃中结气,饮食积聚,寒热邪气,推陈致新。久服轻身,明目益精。”《名医别录》“除伤寒心下烦热,诸痰热结实,胸中邪逆,五脏间游气,大肠停积,水胀,及湿痹拘挛。”《药性论》记载:“治热劳骨节烦疼,热气,肩背疼痛,宜畅血气,劳乏羸弱;主下气消食,主时疾内外热不解,单煮服良。”《千金方》记载:“苗汁治耳聋,灌耳中。”《匹声本草》:“主痰满、胸胁中痞。”《日华子本草》:“补五劳七伤,除烦止惊,益气力,消痰止嗽,润心肺,添精补髓,天行温疾,热狂乏绝,胸胁气满,健忘。”《珍珠囊》:“去往来寒热,疸痹,非柴胡梢子不能除。”《医学启源》:“除虚劳烦热,解散肌热,云早晨潮热。此少阳、厥阴引经药也。妇人产前产后必用之药也。善除本经头痛,非他药所能止。治心下痞,胸膈中痛。”《滇南本草》中记载:“伤寒发汗解表要药,退六经邪热往来,痹痿,除肝家邪热、痨热,行肝经逆结之气,止左胁肝气疼痛,治妇人血热烧经,能调月经。”《本草纲目》云:“治阳气下限,平肝、胆、三焦、包络相火、及头痛、眩晕、目昏、赤痛障翳、耳聋鸣、诸疟、及肥气寒热,妇人热入血室,经水不调,小儿痘疹余热,五疳羸弱。”《本草备要》:“散十二经痈疽血凝气聚。”现代人对柴胡的功效认识:高学敏主编《中药学》记载柴胡功效为解表退热,疏肝解郁,升举阳气。《中药学大辞典》对柴胡功效的认识是和解表里,疏肝,升阳。治寒热往来,胸满胁痛,口苦耳聋,头痛目眩,疟疾,下利脱岗,月经不调,子宫下垂。2005版《中国药典》(一部)认为和解表里,疏肝,升阳。用于感冒发热,寒热往来,胸胁胀痛,月经不调;子宫脱垂,脱肛。综上所述,柴胡功效的发现和完善是在临床应用过程中总结出来的,随着临床理论和经验的提高还在不断发展。1.3幼科不以柴葛解肌为由关于柴胡的“毒”,历代本草未将其列为有毒之品,多是其服用禁忌。如《本草经集注》:“半夏为之使。恶皂荚。畏女菀、藜芦。”《医学入门》:“元气下绝,阴火多汗者,误服必死。”《本草经疏》:“病人虚而气升者忌之,呕吐及阴虚火炽炎上者,法所同忌。疟非少阳经者勿食。”王孟英在《温热经纬》中曰:“幼科一见发热,既以柴葛解肌,初不究其因何而发热出也。表热不清,柴葛不撤,虽肝风已动,瘛已形,犹以风药相虐,亦不慎乎。”《中药大辞典》曰:“真阴亏损,肝阳上升者忌服。”《中药学》《中国药典》等现代书籍中亦未见对于柴胡“毒”的记载。虽然古籍记载柴胡的功效明确,且历代本草未将柴胡列为有毒之品,但在漫长的临床应用过程中,一些医家逐渐认识到柴胡亦有一定的毒副作用。张景岳《本草正》云:“柴胡之性,善泄善散,所以大能走汗,大能泄气,断非滋补之药。凡病阴虚水亏而孤阳劳热者,不可再损营气,盖未有用散而不泄营气者,未有动汗而不伤营血者。营即阴也,阴既虚矣,尚堪再损其阴否?”叶天士亦在《幼科要略》中提及“大方治疟症,须分十二经。若幼科庸俗,但以小柴胡去参,或香薷、葛根之属,不知柴胡劫肝阴,葛根竭胃汁”,并首次提出“柴胡劫肝阴”之说。由此可见柴胡其性升散,古人有“柴胡劫肝阴”之说,因此阴虚阳亢,肝风内动,阴虚火旺及气机上逆者忌用。1.4研究胡萝卜干制剂的安全性评价柴胡辛行苦泄,归肝经,性善调达肝气,疏肝解郁,有些医家认为柴胡为疏肝解郁要药,《药品化义》认为:“柴胡,性轻清,主升散,味微苦,主疏肝。……凡三焦胆热,或偏头风,或耳内生疮,或潮热胆痹,或两胁刺痛,用柴胡清肝散以疏肝胆之气,主症悉愈。”这是较早明确提出柴胡有疏肝作用的文献。可以看出,柴胡的疏肝作用是由其药性特点得出的。《医学衷中参西录》则有:“柴胡,味微苦,性平。禀少阳生发之气,为足少阳胆药,而兼治足厥阴。肝气不舒畅者,此能疏之;胆火甚炽盛者,此能散之。”《本草正义》言:“有肝络不疏之症,在上为胁肋支痛,在下为脐腹胀,实皆阳气不宣,木失达所至,于应用药中,少入柴胡,以为佐使而作向导,奏效甚捷。”清朝叶天土在《临证指南医案》中提出“柴胡劫肝阴,葛根竭胃汁”之论,中医认为“肝藏血”“体阴而用阳”,其用属阳、其体属阴,结合近年常有用柴胡引起肝损害的报道,“柴胡劫肝阴”可理解为柴胡对肝实质的损害,可表现为肝功能指标的改变及肝脏病理组织学的变化。孙蓉等在关于“柴胡劫肝阴”的源流发展与初步实验研究中发现柴胡对肝脏有一定程度的损伤,因此对于如何平衡柴胡“疏肝解郁”与“柴胡劫肝阴”两者之间的关系有待进一步研究。根据文献记载,柴胡的毒性问题一直是争论的热点。现代研究表明:柴胡的解热、抗病原微生物、抗炎、调节免疫功能等作用是其和解表里功效的药效学基础;保肝、利胆、降脂、镇静、镇痛等是其疏肝解郁功效的体现。功效表达与毒性产生都有其物质基础,现代药理研究发现柴胡发挥功效的物质基础主要为其所含的皂苷和挥发油,毒性实验表明,其产生毒性的物质基础亦为所含的皂苷和挥发油。柴胡皂苷和柴胡挥发油中毒均呈现中枢抑制作用,动物活动减少,甚至匍匐不动,可因抑制加深而死亡。柴胡皂苷有溶血作用,其溶血强度为d>a>b1>b2>c。有报道长期给柴胡总皂苷粗提取物可致大鼠明显的肝毒性损伤,既可致肝功能指标的改变,又可致肝细胞器质性病变。因此,柴胡功效的表达和其毒性的产生具有一定的相关性,毒性是在功效表达的基础上被发现和逐渐认知的,但目前对于柴胡功效和毒性的研究多是不相关的,因此有必要对功效表达和毒性产生的相关性进行研究,明确与功效和毒性相关的“有效剂量窗”和“毒性安全窗”大小,为合理控毒提供实验依据。柴胡功效的发现、发展、完善过程是在临床体验中总结出来的,通过对柴胡药性、功效、毒性研究,证实对柴胡毒性认知是在临床用药实践和功效发挥过程中逐渐完善起来的。传统的中药学理论主要是由诸如四气、五味、归经等各种学说组成的。因此,研究中药的毒性也应当与这些相关的学说联系起来。中药的毒性与功效密切相关,中药毒性应当放在功效(适应证)评价,不能孤立地“就毒性论毒性”。中药药性理论是以功效为核心、以物质为基础,性、味、归经、有毒无毒等要素相互关联的复杂理论,构成中药药性理论的核心即是药性、物质、功(毒)效。而影响中药毒性的因素包括能影响毒性物质基础、药效和毒效、临床合理辨证等因素及各因素间的关联差异。基原、产地、炮制、提取方式及配伍这些中药固有特点是影响中药临床疗效和毒副作用的重要因素。柴胡功效明确,文献古籍中记载的柴胡的多种功效在现代药理研究中已经得到了证实,但在临床使用中可产生多种不良反应。目前针对柴胡的药性、功效、物质基础和毒性研究都是孤立的,彼此之间缺少关联性。应从柴胡功效入手观察和发现毒性,用现代语言阐明柴胡发挥功效与产生毒性的内在本质关系,并对其毒性物质基础进行合理控制,从而为完善安全标准与不良反应预警方案提供依据。2应用胡萝卜干注射液的安全性评价患者一般可柴胡在临床中得到广泛应用,近年来,国内外关于柴胡临床毒副作用的报道日益增多,提出长期大量使用柴胡有一定的肝脏毒性和致肺纤维化的毒副作用。柴胡注射液具有较好的退热作用,随着柴胡注射液应用日渐广泛,其不良反应(ADR)相应增加,轻则引起患者头晕、恶心,重则引起患者过敏性休克,甚至死亡。近年来发现临床使用柴胡的患者常出现氨基转移酶异常、血胆红素异常、头晕目眩等毒副作用,亦有引起肝炎、药物性肝损害、黄疸等急性肝损害的报道,停药后患者肝功能可恢复正常。3存在的问题及研究方向柴胡是临床常用中药,历代文献关于柴胡的功效、主治有不同的记载,历代本草未将柴胡列为有毒之品,但在应用过程中,逐渐发现其有一定的毒副作用。现在也有大量的临床不良反应报道提示,当大剂量、长时间服用柴胡时,有明显的肝、肾和血液系统毒性。国内已有文献报道柴胡对肝脏有一定程度的损伤。目前针对柴胡的药性、功效、物质基础和毒性研究都是孤立的,彼此之间缺少关联性,据此提出下列观点:(1)柴胡辛行苦泄,归肝经,性善调达肝气,疏肝解郁,有些医家认为柴胡为疏肝解郁要药,清朝叶天士提出了“柴胡劫肝阴”的观点,因此对于如何平衡柴胡“疏肝解郁”与“柴胡劫肝阴”两者之间的关系有待进一步研究。(2)文献古籍中记载的柴胡的多种功效在现代药理研究中已经得到了证实,现代药理研究表明柴胡皂苷、挥发油是其有效成分,毒性亦非常明确,但功效研究和毒性研究之间缺乏相关性。因此合理界量“有效剂量窗”和“毒性安全窗”大小,“量-效”和“量-毒”关系研究,在毒性作用最小的前提下使其功效最大化有待进一步研究。(