IDSA2016年新版曲霉菌病诊治指南

IDSA:2023年新版曲霉菌病诊治指南杭州西溪医院重症监护室韩加裕

曲霉菌病分类侵袭性曲霉菌病〔IA〕：包括肺曲霉菌病〔IPA〕，鼻窦曲霉菌病，播散性曲霉菌病及其他单一脏器的曲霉菌病；慢性曲霉菌病；过敏性曲霉菌病；

流行病学与感染风险因素

曲霉菌高危人群异体造血干细胞移植〔HSCT〕；延长的中性粒细胞削减〔>10天〕；实体脏器肿瘤〔SOT〕；遗传性或获得性免疫缺陷病；糖皮质激素使用者；急性白血病诱导化疗期间；〔1〕应将住院的异体造血干细胞移植〔HSCT〕承受者安置在受疼惜的环境中〔层流病房、正压病房〕，以削减霉菌暴露时机〔猛烈推举；证据级别低〕。〔2〕也应赐予其他严峻免疫功能低下的、易发生侵袭性曲霉菌病〔IA〕的高危患者相应防护措施，如急性白血病正在承受诱导/再诱导化疗方案治疗者〔猛烈推举；证据级别低〕。〔3〕假设住院无法供给防护病房的条件，推举此类患者入住单独病房，且病房远离施工场地，也不允许将绿植或鲜花带入病房〔猛烈推举；证据级别低〕。〔4〕建议对IA高危门诊患者实行合理防护措施，以削减霉菌暴露时机，包括避开园艺、施肥劳作或亲切接触装修或施工场地〔猛烈推举；证据级别低〕。〔5〕白血病诊疗中心与移植中心应当定期监测侵袭性霉菌感染。假设觉察霉菌感染率超过基线水平，或者非高危人群发生侵袭性霉菌感染，应当立刻对医源性感染状况进展评估〔猛烈推举；证据级别低〕。

曲霉菌病的诊治如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？在临床试验室推广使用分子生物学诊断技术以前，推举采集足量组织和体液样本同时送检组织病理学/细胞学检查与真菌培育；假设分别培育得到非典型菌株或考虑存在耐药，可承受分子生物学试验方法进展菌种鉴定〔猛烈推举；证据级别低〕。

对于承受PCR法化验血检测IA尚存争议。越来越多的文献证据包括一些META分析显示血检验PCR法化验，比痰培育及血培育有更高的灵敏性和特异性；但是文献证据也显示单独使用PCR法无法排解或者诊断IA；而支气管灌洗液PCR法有些试验证明优于血PCR法，有些证明并没有优势；并且无法明确霉菌属种；也无法区分定值还是侵袭；同时PCR法与GM试验的比照试验并没有表达出其诊断的优越性专家组有争议：正方支持表示可以这项技术与其他病原体检查技术一起诊断IA已获得询证医学依据，同时削减盲目的抢先治疗；反方表示这项技术有前途，但是目前没有足够充分的文献支持单独依靠PCR技术诊断IAFDA也没有明确其临床用途建议临床医生依据个案状况慎重使用PCR试剂盒检测感染，依据具体试剂盒方法学与检测特点解读化验结果。使用该方法诊断时，应结合其他诊断性检测结果及临床具体状况〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于特定患者亚群〔血液系统恶性肿瘤、HSCT〕，推举使用血清和支气管肺泡灌洗液〔BAL〕中的半乳甘露聚糖〔GM〕，作为诊断IA的准确标志物〔猛烈推举；证据级别高〕。不建议对承受抗真菌治疗或预防性治疗的患者常规筛查血液GM，但可对这类患者的支气管镜样本检测GM〔猛烈推举；证据级别高〕。不建议对实体器官移植〔SOT〕承受者或慢性肉芽肿性疾病〔CGD〕患者筛查GM〔猛烈推举；证据级别高〕。解释：SOT患者BALGM试验敏感性下降20%，而CGD患者试验结果为负面推举对于高危患者〔血液系统恶性肿瘤、HSCT〕，使用血清试剂盒检测〔1→3〕-β-D-葡聚糖〔G试验〕诊断IA，但不具有曲霉菌特异性〔猛烈推举；证据级别中等〕。当临床疑心侵袭性肺曲霉病〔IPA〕时，无论胸片结果如何，推动展胸部CT扫描检查〔猛烈推举；证据级别高〕。影像学对于IA诊断很重要，而且对于病灶位置、IA分类、侵害程度都有意义，CT比胸片更加敏感全面，而且和GM试验比较，有时能比GM试验提前取得阳性觉察；MRI比照CT没有优势，但是在鼻窦感染和中枢神经感染中，有确定优势不建议在行胸部CT扫描检查时常规使用造影剂〔猛烈推举；证据级别中等〕；当结节或肿块靠近大血管时，推举使用造影剂〔猛烈推举；证据级别中等〕。建议在治疗至少2周以后行胸部CT扫描，以评估IA对治疗的反响；假设患者临床病情恶化，提示更早期进展CT评估〔较弱推举；证据级别低〕；当结节靠近大血管时，可能需要更加频繁地监测〔较弱推举；证据级别低〕。

支气管镜诊断IPA的地位推举对IPA疑似病例行BAL支气管镜检查〔猛烈推举；证据级别中等〕；患有重大合并症者不宜行BAL检查，如低氧血症、出血、需输注血小板的难治性血小板削减症；对于患有外周结节性病变者，BAL回收量较低，应考虑行经皮或经支气管肺活检；推举标准化BAL采集过程，并将BAL样本常规送检行真菌培育和细胞学检查，以及行以非培育法为根底的各项检查〔如GM〕〔猛烈推举；证据级别中等〕。选用何种抗真菌药治疗及预防侵袭性曲霉菌病？两性霉素B脱氧胆酸盐及其脂质衍生物，是曲霉菌感染初始治疗以及伏立康唑无法给药时补救治疗的适宜选择〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于长期中性粒细胞削减患者及肺移植承受者，可考虑使用两性霉素B雾化吸入制剂进展预防性治疗〔较弱推举；证据级别低〕。棘白菌素是补救治疗IA的有效药物〔单用或联合用药〕，但不建议作为IA常规单药治疗用药〔猛烈推举；证据级别中等〕。多数患者可优选三唑类药物防治IA〔猛烈推举；证据级别高〕。唑类用药者血药浓度到达稳态时，推举进展治疗药物监测〔TDM〕〔猛烈推举；证据级别中等〕。临床医生应当了解唑类抗真菌药〔伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑〕血清谷浓度及可能的药物穿插反响，如与环孢菌素、他克莫司和西罗莫司〔及其他CYP3A4底物如酪氨酸蛋白激酶抑制剂〕的相互作用，以优化疗效并避开潜在毒性作用〔猛烈推举；证据级别中等〕。多烯类或唑类药物与棘白菌素联合用药，可发挥药物协同或加强作用。然而，目前试验争论尚未得到准确结论〔较弱推举；证据级别低〕。如何正确解读和应用曲霉菌培育及药敏试验结果不建议在初始感染阶段对分别菌株常规抗真菌药敏试验，而应作为疑似唑类耐药、抗真菌药治疗无反响者或用于流行病学争论时的参考方法〔猛烈推举；证据级别中等〕。理由：唑类药物在美国耐药率低于3%；侵袭性曲霉菌病IPA〔肺组织存在曲霉菌感染〔可见菌丝〕〕推举治疗方案和帮助治疗方法都有哪些？推举使用伏立康唑作为主要治疗用药〔猛烈推举；证据级别高〕。对于猛烈疑心IPA的患者，有必要在进展诊断性评估的同时，尽早开头抗真菌治疗〔猛烈推举；证据级别高〕。替代治疗用药包括两性霉素B脂质体〔猛烈推举；证据级别中等〕、艾沙康唑〔猛烈推举；证据级别中等〕或两性霉素B其他脂质制剂〔较弱推举；证据级别低〕。对于确诊为IPA的患者，可考虑使用伏立康唑和棘白菌素的联合抗真菌治疗〔较弱推举；证据级别中等〕。不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药〔猛烈推举；证据级别中等〕；当唑类和多烯类抗真菌药禁用时，可使用棘白菌素〔米卡芬净或卡泊芬净〕治疗〔较弱推举；证据级别中等〕。建议持续治疗IPA至少6～12周，治疗时间很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据〔猛烈推举；证据级别低〕。对于成功治疗IPA且后续仍需维持免疫抑制状态者，应当进展二级预防治疗用来防止复发〔猛烈推举；证据级别中等〕。在可行的状况下，建议在抗曲霉菌治疗的过程中削减免疫抑制剂用量或不用药〔猛烈推举；证据级别低〕。对于确诊或疑似IA的患者，消逝中性粒细胞削减可考虑赐予细胞集落刺激因子〔较弱推举；证据级别低〕。假设中性粒细胞削减的IA患者行标准治疗无效，或估量该状态可能会持续超过1周，可考虑行粒细胞输血治疗〔较弱推举；证据级别低〕。对于慢性肉芽肿病患者，推举使用重组γ-干扰素作为预防治疗用药〔猛烈推举；证据级别高〕。对于病灶易于去除的患者，应当考虑手术治疗曲霉菌病〔如侵袭性真菌性鼻窦炎或局部皮肤病〕〔猛烈推举；证据级别低〕。IA并非是欲行化疗或HSCT者确实定禁忌症〔猛烈推举；证据级别中等〕。确诊为曲霉菌病后，在决策何时进展帮助化疗或HSCT时，应当综合考虑感染病专家、血液病专家/肿瘤学专家的意见；假设延迟治疗，必需权衡考虑抗肿瘤治疗期间曲霉菌病进展风险与因恶性肿瘤死亡风险孰轻孰重〔猛烈推举；证据级别低〕。曲霉菌病复发或者曲霉菌病进展后如何补救治疗推举排解新发病原体感染，并依据患者病情进展速度、严峻程度、感染范围及合并病症况，进展个体化治疗〔猛烈推举；证据级别低〕。补救治疗策略一般包括：更换抗真菌药物类别；在可能的状况下减弱或逆转免疫抑制状态；对特定病例选择手术切除坏死病灶。在补救治疗时，可在当前方案中添加其他抗真菌药，或联合使用与初始方案类别不同的抗真菌药〔较弱推举；证据级别中等〕。对于正在承受某种抗真菌药治疗而因此表现出不良反响者，推举改为替代类别的抗真菌药，或使用不会造成不良反响叠加的替代药物〔猛烈推举；证据级别低〕。补救治疗可选药物包括两性霉素B脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。使用三唑类药物进展补救治疗时，应当综合考虑到之前抗真菌治疗影响、宿主因素、药代动力学及可能耐药性等多个因素〔猛烈推举；证据级别中等〕。特定患者亚群〔血液系统恶性肿瘤、HSCT〕可进展GM连续检测，以监测病情进展、治疗反响并猜测结局〔猛烈推举；证据级别中等〕。关于使用〔1→3〕-β-D-葡聚糖猜测IA患者结局，尚未广泛开展相关争论〔猛烈推举；证据级别中等〕。曲霉菌病患儿治疗同成人患者；但用药剂量有所不同，且一些抗真菌药物可用儿童剂量尚不清晰〔猛烈推举；证据级别高〕。气管-支气管曲霉菌病〔TBA〕消逝真菌定植时，无需进展抗真菌治疗，除非患者有病症或处于免疫功能低下状态。治疗包括支气管镜去除黏液堵塞。假设免疫功能低下患者存在侵袭性疾病无法铲除的可能时，推举使用具有抗霉菌活性的三唑类药物〔猛烈推举；证据级别中等〕。TBA消逝侵袭性疾病时，可承受具有抗霉菌活性的三唑类药物或静脉赐予两性霉素B脂质制剂治疗〔猛烈推举；证据级别中等〕。还建议在可行的状况下，尽量减弱或逆转免疫抑制状态，并对特定病例的气道病变行支气管镜清创〔猛烈推举；证据级别低〕。对于肺移植承受者，推举全身性抗真菌治疗包括定植状态在内的TBA。另外，对于TBA合并支气管吻合口缺血或缺血再灌注损伤者，承受两性霉素B吸入剂进展帮助治疗〔猛烈推举；证据级别中等〕。抗真菌治疗至少持续3个月，或直到完全去除TBA为止。

曲霉菌病的肺外治理推举使用伏立康唑作为中枢神经系统曲霉菌病的主要治疗用药〔猛烈推举；证据级别中等〕；对于伏立康唑不耐受或耐药的患者，可使用两性霉素B脂质制剂治疗〔猛烈推举；证据级别中等〕；对于曲霉菌感染性眼内炎患者，推举伏立康唑口服或静脉给药全身治疗+玻璃体内伏立康唑或两性霉素B脱氧胆酸盐局部给药治疗〔猛烈推举；证据级别弱〕。推举治疗侵袭性曲霉菌感染性鼻窦炎时，既可承受手术治疗，也可承受两性霉素B脂质制剂或全身伏立康唑治疗，但当鼻窦存在曲霉菌真菌球时，只承受手术治疗。可能需要扩大鼻窦造口，以改善引流并预防复发〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于曲霉菌感染性心内膜炎患者，推举早期手术干预并联合抗真菌治疗，以防止发生栓塞并发症和瓣膜功能失代偿〔猛烈推举；证据级别中等〕；推举初始治疗承受伏立康唑或两性霉素B脂质制剂〔猛烈推举；证据级别低〕。在手术置换感染受累瓣膜后，应考虑进展终身抗真菌治疗〔猛烈推举；证据级别低〕；对于曲霉菌感染性骨髓炎和关节炎患者，在可行的状况下，建议进展手术干预联合伏立康唑治疗〔猛烈推举；证据级别中等〕。皮肤病变可能提示发生播散性感染，推举使用伏立康唑治疗，此外还需评估感染的主要病灶〔猛烈推举；证据级别低〕。对于烧伤或大面积软组织创伤部位的曲霉菌病，建议进展手术清创联合抗真菌治疗〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于曲霉菌感染性腹膜炎患者，建议立刻拔除腹膜透析导管，同时进展伏立康唑全身抗真菌治疗〔猛烈推举；证据级别低〕。对于食管、胃肠道和肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑治疗并进展手术询问，以预防并发症如出血、穿孔、梗阻或梗死〔较弱推举；证据级别低〕。对于肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑或两性霉素B脂质制剂作为初始治疗用药。对于肝外、肝周胆道梗阻或局部病变耐药者，应考虑进展手术干预〔较弱推举；证据级别低〕。对于肾曲霉病患者，建议承受药物治疗与泌尿系统治理相结合的方式治疗。一侧或双侧输尿管梗阻时，可能状况下应当进展减压处理，并局部赐予两性霉素B脱氧胆酸。肾实质疾病最好使用伏立康唑治疗〔较弱推举；证据级别低〕。对于非侵袭性曲霉菌感染性外耳炎患者，应对外耳道进展彻底清洗，随后局部使用抗真菌药或硼酸治疗〔猛烈推举；证据级别中等〕。建议临床医生在治疗耳部IA时延长伏立康唑全身用药时间，一般可联合手术治疗〔猛烈推举；证据级别低〕。对于曲霉菌感染性角膜炎患者，推举使用5%那他霉素眼用混悬液或局部伏立康唑用药治疗〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于非移植患者的曲霉菌感染性支气管炎，可对呼吸道分泌物〔一般为痰液〕检出曲霉菌进展诊断，承受PCR法结合GM检测比单纯培育法敏感度要高得多〔较弱推举；证据级别低〕。建议在口服伊曲康唑或伏立康唑治疗时，进展治疗药物监测〔较弱推举；证据级别低〕。

侵袭性曲霉菌病的预防性治疗预防性治疗推举用药包括泊沙康唑〔猛烈推举；证据级别高〕、伏立康唑〔猛烈推举；证据级别中等〕和/或米卡芬净〔较弱推举；证据级别低〕。预防用卡泊芬净也可能有效〔较弱推举；证据级别低〕。预防用伊曲康唑有效，但可能受限于药物吸取和耐受性限制〔猛烈推举；证据级别中等〕。三唑类药物不应与其他具有可能同样毒性的药物〔如长春花碱〕同时使用〔猛烈推举；证据级别中等〕。HSCT承受者患移植物抗宿主病〔GVHD〕具有发生IA的高风险，推举承受泊沙康唑进展预防治疗〔猛烈推举；证据级别高〕。对于慢性免疫抑制的GVHD患者，推举在整个免疫功能低下的期间持续进展抗真菌治疗〔猛烈推举；证据级别高〕。对于承受肺移植的患者，推举在手术后进展抗真菌预防治疗，可承受全身三唑类用药如伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素B吸入制剂持续治疗3至4个月〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于肺移植承受者，假设肺移植前后觉察存在霉菌定植、被移植的肺存在霉菌感染、鼻窦真菌感染以及单肺移植承受者，建议承受伏立康唑或伊曲康唑全身用药治疗，而不承受两性霉素B吸入制剂治疗〔较弱推举；证据级别低〕。对于肺移植承受者，假设使用胸腺细胞免疫球蛋白、阿仑珠单抗或大剂量糖皮质激素进展免疫抑制强化治疗，推举重新开头进展抗真菌预防治疗〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于实体器官移植承受者，推举在医疗构造感染流行病学和个体风险因素评估的根底上，制定预防治疗策略〔猛烈推举；证据级别低〕。对于突破性感染者，建议综合考虑感染进展速度、严峻程度及当地流行病学状况，进展个体化治疗。原则上，推举使用支气管镜和/或CT引导下肺周病变活检，进展乐观而准时确实诊〔较弱推举；证据级别中等〕。何时对患者进展阅历性治疗？对于长期合并中性粒细胞削减的高危患者，假设在应用广谱抗菌药物治疗的状况下照旧发热，推举进展阅历性抗真菌治疗。可选抗真菌药物包括两性霉素B脂质制剂〔猛烈推举；证据级别高〕、棘白菌素类〔卡泊芬净或米卡芬净〕〔猛烈推举；证据级别高〕或伏立康唑〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于估量短期中性粒细胞削减者〔持续时间＜10天〕，不建议进展阅历性抗真菌治疗，除非存在提示侵袭性真菌感染的指征〔猛烈推举；证据级别中等〕。检测血清或BAL中的真菌标志物如GM或〔1→3〕-β-D-葡聚糖，有助于削减无病症或发热的高危患者承受不必要的抗真菌治疗比例〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于猛烈疑心IPA的患者，有必要在进展诊断性评估的同时尽早开头抗真菌治疗〔猛烈推举；证据级别中等〕。对于疑似或已确诊的突破性IPA患者，有关唑类药物预防性治疗或阅历性抑制治疗的效果尚无临床试验数据证明，但建议可改用其他类别的药物进展治疗〔较弱推举；证据级别低〕。对于没有进展抗霉菌预防治疗的肺移植承受者，在术后6个月内或承受免疫抑制强化治疗避开排异反响的3个月内，假设消逝呼吸道曲霉菌无病症定植，建议先行抗霉菌治疗〔较弱推举；证据级别中等〕。肺移植6个月以后，以及近期无免疫抑制强化治疗时，停用抗真菌治疗曲霉菌气道定植应慎重〔较弱推举；证据级别低〕。如何处理慢性曲霉菌病、过敏综合征或非侵袭性综合征？诊断慢性空洞性肺曲霉病〔CCPA〕要求满足以下条件：①慢性肺部病症、慢性肺病或进展性影像学特殊，如空洞、胸膜增厚、空洞四周浸润及偶有真菌球；②曲霉菌IgG抗体上升或其他微生物学证据；③没有或少见免疫功能低下，通常合并一种或多种根底肺病。其中，曲霉菌IgG抗体检测是最灵敏的微生物学试验〔猛烈推举；证据级别中等〕。PCR法检测痰液中曲霉菌比培育法更敏感〔较弱推举；证据级别中等〕。CCPA患者假设无以下情形，可不进展抗真菌治疗，而是每3～6个月随访一次，即未合并肺部病症、无体重减轻或明显疲乏、肺功能无重大损伤或渐进性减弱〔较弱推举；证据级别低〕。CCPA患者、具有全身病症或肺部病症者、肺功能进展性减弱或影像学检查病变进展者，应当至少进展6个月的抗真菌治疗〔猛烈推举；证据级别低〕。口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑〔猛烈推举；证据级别高〕；对于治疗消逝不良反响或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑作为三线治疗药物〔猛烈推举；证据级别中等〕。治疗咯血可承受以下方法，即口服氨甲环酸〔较弱推举；证据级别低〕、支气管动脉栓塞〔猛烈推举；证据级别中等〕或抗真菌治疗以预防复发〔猛烈推举；证据级别低〕。承受上述方法治疗失败者，需进展手术切除〔较弱推举；证据级别中等〕对于治疗失败者、三唑类耐药者和/或具有不良反响者，可赐予米卡芬净〔较弱推举；证据级别低〕、卡泊芬净〔较弱推举；证据级别低〕或两性霉素B〔较弱推举；证据级别低〕静