鼻咽癌调强适形放射治疗的研究进展

鼻咽癌调强适形放射治疗的研究进展

在过去10年中，肿瘤治疗取得了很大进展。由于不同类型的患者，放射治疗的五年生存率达到59%85%。对于晚期鼻咽癌患者采用放化疗综合治疗已成为标准的治疗模式,但目前对于化疗药物及剂量的选择,化疗与放疗结合的方式仍未达成共识。随着鼻咽癌患者远期生存率的提高,如何改善患者的生存质量,逐渐成为近年来研究的热点。现就鼻咽癌治疗的研究进展予以综述。1imrt在肺癌局部控制率及总生存率的应用调强适形放射治疗(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)的临床应用始于20世纪90年代中后期,是放疗技术上的一个重要革新。IMRT的特点是根据目标函数的需要,对各个方向射野内的剂量分布进行调整,从而更好地在三维方向上使高剂量区与靶区形状相一致。IMRT最大限度地将放射线的剂量集中到病变(靶区)内,杀灭肿瘤细胞,而使周围正常组织和器官少受或免受不必要的照射,使放射治疗的增益比大大提高。IMRT可通过物理补偿器、静或动态多叶光栅等特殊的工具调节放射线的剂量强度,补偿射野半影的影响,使靶区外剂量锐减,因此可以更好地保护周围正常组织和敏感器官。它利用逆向治疗计划设计功能得出最优的治疗方案,形成较常规放疗和三维适形放疗(three-dimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)更为适形的剂量分布。同时IMRT治疗鼻咽癌多数可以设计为单一的治疗计划。采用一个大野同时照射原发肿瘤区、亚临床病灶区和淋巴引流区,避免照射野衔接处的剂量不均匀所造成的剂量不足或重叠,使靶区内剂量能按处方剂量要求分布,克服了常规放疗的剂量重叠或漏照,提高了放射治疗增益比及肿瘤局部控制率,改善了患者的生存质量。鼻咽癌的局部控制率与放射剂量呈正相关。但鼻咽癌所处的解剖位置特殊,周围毗邻晶体、视神经、脑干、脊髓、腮腺、颞颌关节等重要器官,成为局部剂量提高的一个瓶颈问题。在这方面IMRT较常规放疗及3D-CRT具有无可比拟的优势。IMRT可以显著地提高靶体积剂量,改善靶体积剂量覆盖,明显地减少了周围敏感器官的受照体积和剂量,因此IMRT可以明显提高鼻咽癌的局部控制率。Wong等报道了2004~2005年间对175例患者使用全野同期整合推量调强放疗的结果,3年局部无进展生存率、区域无进展生存率、无远处转移生存率及总生存率分别是93.6%、93.3%、86.6%和87.2%。Han等分析了305例鼻咽癌IMRT结果,共随访35个月,3年局控率、区域淋巴结控制率、无远处转移生存率、无瘤生存率及总生存率分别为94.3%、97.7%、86.1%、80.3%和89.1%。与Lee等报道的使用常规放疗技术的治疗结果相比,IMRT可明显提高鼻咽癌的局部控制率,但对于区域淋巴结控制率似乎提高不明显。其中的原因可能是常规放疗在区域淋巴引流区已经达到较高的剂量覆盖,而IMRT未能显著提高区域淋巴结的照射剂量。多个临床试验显示,N分期是影响鼻咽癌无远处转移生存率及总生存率的独立预后因素,但IMRT并没有明显改善无远处转移生存率及总生存率,可能也与IMRT在区域淋巴引流区的剂量覆盖上无明显提高有关,从而导致区域淋巴结内隐匿的病灶扩散转移。Zhang等也报道了相似的结果,IMRT与常规放疗相比,4年局部无复发生存率,局部区域控制率均有显著提高,分别为89.8%∶80.7%(χ2=4.781,P=0.029);90.4%∶78.3%(χ2=7.400,P=0.011)。而4年无进展生存率、无远处转移生存率和总生存率虽有升高的趋势,但都没有统计学意义,分别为79.4%∶64.8%(χ2=1.315,P=0.251);88.6%∶83.4%(χ2=0.032,P=0.857)和88.9%∶75.8%(χ2=1.347,P=0.246)。由此可见,IMRT可显著提高局部控制率及局部无复发生存率。至于能否在此基础上进一步提高无远处转移生存率和总生存率,则需要更长的随访时间及更多大型随机对照临床试验来证实。随着放疗设备的更新,影像诊断技术的进步,以及个体化的放化疗综合治疗策略的实施,鼻咽癌患者的总生存率不断提高。但长期生存的患者中部分因为组织器官的放射损伤而影响了生存质量。IMRT在减少组织器官的放射损伤及改善患者生存质量方面具有突出优势。IMRT的剂量“热点”落在靶区内,因此它在提高靶区放射剂量的同时,避免了靶区周围的器官(包括唾液腺)受到过高剂量的照射,这就有利于减少这些组织器官的放射相关毒性反应,从而提高患者的生存质量。Fang等对203例鼻咽癌患者进行了跟踪报道,其中接受3D-CRT的有93例,IMRT的有110例,结果显示IMRT组正常组织及危及器官受到照射的平均剂量较3D-CRT组明显降低,且两组间的差异有统计学意义。同时IMRT组患者的总体生存质量有显著的提高,治疗结束后3年患者的口干、乏力等症状有明显的改善。口干是鼻咽癌放射治疗中一个最常见的晚期并发症。而口干的严重程度在很大程度上是取决于照射野内的唾液腺所受照射的剂量及体积。IMRT可以更好地保护唾液腺,因此IMRT与常规放疗相比口干的发生率较低,严重程度也较小。而且随着时间推移,IMRT后患者口干恢复较快。多个临床研究也证实了这一点[8,11,12,13,14,15]。Kam等报道了IMRT与常规放疗相比,在放疗后1年严重口干的发生率明显降低,分别为39.3%和82.1%,而相对应的分次刺激性腮腺唾液流率及分次刺激性全唾液流率均较高,分别为0.90和0.05;0.41和0.20。Pow等比较了IMRT和常规放疗对早期鼻咽癌(AJCC1997T2,N0/N1,M0)治疗后唾液腺功能及患者生存质量的影响。可分析的病例IMRT组24例,常规放疗组21例,两组放疗剂量相似。结果显示,IMRT组平均刺激性全唾液流率和平均刺激性腮腺唾液流率在放疗结束后2、6和12个月持续升高,且均比常规放疗组高。放疗结束后1年,在刺激性全唾液流量和刺激性腮腺唾液流量至少恢复到放疗前25%水平的患者中,IMRT组分别占50%和83.3%,而常规放疗组只分别占4.8%和9.5%。因此,IMRT在改善肿瘤靶体积剂量覆盖,提高靶体积剂量的同时,可以减少周围正常组织受照射剂量及体积,保护其免受高剂量的放射损伤,从而提高患者的生存质量。IMRT对周围正常组织器官的放射损伤较小,因此也增加了患者对综合治疗的耐受性及依从性。Lee等报道,IMRT患者中90%完成了70Gy的放疗,88%完成了3个周期的顺铂同期化疗。而Intergroup0099试验中只有63%的患者完成3个周期的顺铂同期化疗,香港鼻咽癌-9901临床试验中只有52%的完成率,新加坡临床试验中也只有71%的完成率,与此相比,IMRT患者化疗的完成率有了很大的提高。而化疗计划的顺利实施,也意味着患者可能从放化疗综合治疗中有更多的获益。2部晚期患者的治疗方式鼻咽癌是一种对化疗相对敏感的肿瘤,局部晚期患者的治疗应以综合治疗为主,其方式主要是放、化疗的联合。联合方式包括:新辅助化疗、同期放化疗和辅助化疗。2.1新辅助化疗后的临床效果新辅助化疗是放疗前使用的化疗。放疗前肿瘤的血液供应较好,有利于增加肿瘤组织局部的化疗药物浓度,从而有利于化疗药物对肿瘤细胞的杀伤,减少肿瘤负荷,增加放疗的敏感性,提高肿瘤的局部控制率。同时对潜在的微小转移灶也有一定的清除作用。Chua等对2个大型Ⅲ期临床试验的结果进行了综合分析,入选的784例Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌患者被随机分成新辅助化疗组(392例)和单纯放疗组(392例)。新辅助化疗组在放疗前以顺铂+博来霉素+氟尿嘧啶或顺铂+表阿霉素化疗2~3个周期。结果显示,新辅助化疗组较单纯放疗组5年无复发生存率及疾病相关生存率均有显著改善,分别为50.9%∶42.7%;63.5%∶58.1%。5年总生存率及无远处转移率有升高趋势,但无统计学意义,分别为61.9%∶58.1%;74%∶70%。Chua等其后进一步分析新辅助化疗+放疗对早期鼻咽癌的作用,结果显示,T1-2N-1M0患者的5年生存率和无远处转移率显著提高,分别为79%∶67%;86%∶74%。而对于晚期患者的总生存率、局部区域无失败生存率、无远处转移生存率,两组之间的差异无统计学意义。最近多个临床试验也显示患者可从新辅助化疗中获益。Lin等对370例接受新辅助化疗及IMRT的晚期鼻咽癌患者的治疗结果进行了报道,IMRT前进行2个周期顺铂+氟尿嘧啶或顺铂+紫杉醇诱导化疗,中位随访时间为31个月,结果显示3年局部控制率、区域控制率、无转移生存率、无瘤生存率及总生存率分别为95%、97%、86%、81%和89%。Hui等对一项Ⅱ期临床试验进行了报道,入选的65例晚期鼻咽癌患者被随机分成新辅助化疗+同期化疗组(34例)和同期化疗组(31例),两组均采用相同的放疗技术。新辅助化疗组在放疗前使用多西紫杉醇+顺铂化疗2个周期。结果显示新辅助化疗+同期化疗组与同期化疗组相比,3年生存率有显著提高,分别为94.1%和67.7%。同时3级和3级以上的晚期放射损伤的发生率未明显增加。在现有的研究中,多数显示新辅助化疗可以提高晚期患者的局部区域控制率及无远处转移率,但并未显示出长期生存获益。如何筛选合适的患者及选择合适的化疗方案和剂量,使更多患者能从新辅助化疗中获益,需要更多的大型随机对照试验来解答。2.2放化疗综合治疗的有效性同期放化疗是在放射治疗的同时使用化疗。同时化疗可直接杀伤肿瘤细胞,减少肿瘤负荷,并可使肿瘤细胞同步化,增加其对放射治疗的敏感性,同时干扰肿瘤细胞亚致死损伤的修复。目前标准的治疗方式为同期放、化疗加辅助化疗。Intergroup0099试验是鼻咽癌治疗发展史上的一个里程碑,它第一个证明了放化疗综合治疗可明显提高总生存率。1998年Intergroup0099试验报道了对于晚期鼻咽癌患者,采用3周期顺铂同期放、化疗+3个周期(氟尿嘧啶+顺铂)辅助化疗组的3年总生存率较单纯放疗组提高了31%(分别为78%和47%)。虽然Intergroup0099试验取得了令人欣喜的治疗结果,但亚洲人对该化疗方案的耐受性一直是一个令人担忧的问题。鼻咽癌-9901试验的结果对此给出了答案。香港Lee等报道了1999~2004年间348例患者中65%完成了所有6周期的化疗。同期放化疗组与单纯放疗组相比,3年无失败生存率及局部区域控制率均有明显提高,分别为72%∶62%和92%∶82%。虽然同期放化疗组的急性或晚期毒性反应的发生率及严重程度均较单纯放疗组高,但是大多数毒性反应均为患者可耐受的3级。由此证明,Intergroup0099试验中的化疗方案可以被大部分亚洲人所耐受,而且也取得了较好的疗效。自Intergroup0099试验的研究结果报道后,世界各地都对局部区域晚期鼻咽癌患者在治疗方式上有了新的认识,并开展了大量的临床研究来探讨放化疗综合治疗的疗效问题。Baujat等对8个大型临床随机试验,涉及1753例患者的研究结果进行了荟萃分析,结果显示放化疗组的死亡风险较单纯放疗组下降了18%,相应的5年生存率提高了5%。进一步分析显示,同期放化疗组的患者获益更多。放化疗组较单纯放疗组5年无事件生存率提高了10%(分别为52%与42%)。Langendijk等对10个大型临床随机试验,涉及2450例患者的研究结果进行的另外一个荟萃分析表明,放化疗综合治疗可明显降低鼻咽癌患者的局部区域复发率及远处转移率。进一步分析显示同期放化疗可明显提高总生存率,但新辅助化疗及辅助化疗均未显示出相似的结果。在这个荟萃分析中同时也提出新辅助化疗后再行放射治疗可显著降低局部区域复发率及远处转移率,而辅助化疗未显示出任何获益。其中一个原因可能是辅助化疗组的病例数较少,产生了偏倚;另外一个原因可能是新辅助化疗组患者对化疗药物的耐受性较好,化疗方案的完成率较高,而辅助化疗组的化疗方案完成率较低。目前报道的多数临床试验中的同期放化疗都加上了辅助化疗,而辅助化疗给疗效带来的实际影响还没有最终定论,需要更多的临床研究来证实。综上所述,放化疗综合治疗不但可以降低肿瘤的局部区域复发率及远处转移率,而且还在一定程度上提高了总生存率,因此对于鼻咽癌患者尤其是晚期患者的治疗有着积极意义。在鼻咽癌的综合治疗中,同期放化疗成为最有效的一种治疗模式。3rad-p33基因治疗的安全性p53基因是一种重要的抑癌基因,具有阻滞细胞周期、促进细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等作用,而突变型p53基因的作用恰恰相反。研究表明,重组腺病毒p53(recombinantadenovirus-p53,rAd-p53)基因转导可以修复肿瘤细胞内p53基因的功能和增加鼻咽癌细胞的放射敏感性。Pan等对82例鼻咽癌患者进行了随机对照研究,其中rAd-p53联合放疗组42例,单纯放疗组40例,rAd-p53联合放疗组在放疗的同时采用rAd-p53瘤内注射,每周1次,共8周。结果显示,rAd-p53联合放疗较单纯放疗可显著提高肿瘤的完全缓解率及局部控制率。两组的5年局部区域复发率,分别为2.7%和28.0%,而治疗的不良反应无明显增加。5年总生存率及无瘤生存率均有升高的趋势,分别升高7.5%和11.7%,但均无统计学意义。提示rAd-p53基因治疗可能提高肿瘤的缓解率和局部区域控制率。随着分子生物学的进步与发展,使得人们对于肿瘤的发生、侵袭、扩散与转移的分子机制有了更深刻的理解,也使针对这些分子靶点来对肿瘤进行合理治疗成为可能。其中研究比较多的是表皮生长因子及其受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFr)。研究发现,鼻咽癌中EGFr高度表达,而且其高表达往往与预后不良密切相关。提示针对EGFr进行分子靶向治疗可能改善患者的预后。Chan等对一个多中心Ⅱ期临床研究进行了报道,入选的60例患者均为接受铂类化疗后1年内出现复发或转移,开始西妥昔单抗40