2022肝硬化心肌病的发病机制、诊断与治疗主要内容

2022肝硬化心肌病的发病机制、诊断与治疗主要内容

肝硬化心肌病的定义和诊断

目前，还没有专门针对CCM、得到广泛认可的诊断标准。2005年蒙特利

尔世界胃肠病学大会工作组制定了CCM诊断标准，包括：①收缩功能障

碍，尽管基线心输出量和心肌收缩力增加，但对应激或刺激（运动、药物、

感染或手术）的心脏反应减弱；②舒张功能障碍，年龄校正E/A比值（早

期旧和晚期［A］心室充盈速度之比亦于1.0，等容舒张时间延长＞80ms）

或减速时间延长（＞200ms）;③支持标准——电生理异常，异常变时性

反应，校正后QT间期延长（QTc间期），心肌质量增加，机电不同步和（或）

心脏血清学标志物水平异常［脑利钠肽（BNP）和（或）肌钙蛋白1］0然而,

并非所有研究者和研究都使用相同的标准组合来进行诊断。因此，临床医

生必须依靠综合测试来评估前面描述的特征。

最常见的检查包括心电图，有或无组织多普勒显像（TDI）的超声心动图

和血清学标记物。

（—）心电图

十二导联心电图检测到QTc间期延长，这是CCM患者中观察到的最常见

的传导异常。据报道,30%~60%的肝硬化患者存在QTc间期延长［14-17］0

QTc间期延长的患者存在广泛变异，因此多种不同方法可用于校正心率

QT间期口8］。

（二）超声心动图

超声心动图评估实时心脏功能，可以检测心脏收缩和舒张功能障碍。尽管

研究表明，肝硬化患者心室壁顺应性降低，心房增大，但肝硬化患者的基

线射血分数与对照组相似口9-21］。在无肝硬化的心衰患者中，舒张功能

障碍通常发生在收缩功能障碍之前。这一发现和概念同样适用于肝硬化患

者。大多数评估肝硬化患者舒张功能的研究显示，静息时左心室僵硬，肥

大［22］。在患有舒张功能障碍的肝硬化患者中，左心室功能指标E/A比率

总是降低。舒张功能障碍是否是应激状态下收缩功能障碍的前兆尚不清

木木

TEo

（三）组织多普勒显像

TDI是利用多普勒效应，通过一个或多个心动周期测定心肌速度。TDI已

逐渐发展成为一种有用的超声心动图工具，用于定量评估左心室收缩和舒

张功能，并可能提高舒张功能障碍的监测能力。与TDA正常的肝硬化患

者相比，TDI异常的肝硬化患者腹水更多，白蛋白水平更低，BNP水平更

高,QTc间期更长［23,24］。

（四）应激试验

超声心动图和放射性核素灌注应激试验可以检测刺激反应时心脏收缩功

能的障碍。肝硬化患者对应激的反应受损，这已得到重视，尤其是肝硬化

腹水和更晚期的肝病患者。然而，这些测试尚未标准化用于CCM的诊断

［25,26］。

（五）血清学标志物

已发现BNP和pro-BNP水平在肝硬化患者中升高，并且与肝病的严重程

度、舒张功能障碍和QTc间期延长有关［27,28］。这些生物标志物是否特

异性反映心脏功能障碍，或是否可能由与终末期肝病容量过载导致的心腔

扩张引起尚未确定。尽管如此，有报道表明BNP水平升高可能与肝移植

的预后有关。需要进一步的研究来验证这些发现［29］。

自然史和流行病学

由于在无应激状态时患者常无症状和诊断试验的不确定性，因此难以判断

CCM的实际患病率。多达50%的肝移植患者在肝移植后出现心功能不全

的迹象，早期的一项报告发现，多达7%的患者在术后死于心力衰竭。然

而，CCM是否与这些结果存在直接的关系，这一点尚不清楚［30,31］。有

数据显示左心室功能障碍的严重程度与门静脉高压和肝脏合成功能障碍

的严重程度相关［32］。这一发现与其他终末器官（包括脑、肾和肠道以及

整体高动力循环）的关系相似。患有CCM的患者随着肝功能恶化，心室

对运动或其他应激的收缩反应逐渐减弱，并且QT间期延长加剧。在酒精

性肝病的患者中，戒酒可改善肝功能和高动力循环指数。在移植前有CMM

证据的患者中，戒酒同样也可以改善肝功能和高动力循环指数。

肝硬化心肌病的发病机制

大多数关于CCM机制的数据来自对胆总管结扎（CBDL）模型的评估

［34-36］,研究主要集中在心肌细胞膜改变、一氧化氮和一氧化碳信号以

及炎症介质的改变。

（-）心肌细胞膜改变

给实验动物实施CBDL后，可观察到膜0-肾上腺素能受体系统、心肌收缩

力的主要调节因子和膜Ca2+和K+通道功能的变化邛-肾上腺素能受体密

度和下游信号传导通道减少，并且由于肝硬化胆固醇水平升高，膜流动性

改变进一步抑制了出肾上腺素能受体密度和下游信号传导通道，降低了心

肌收缩性［37-41此外，膜L型钙通道蛋白表达也降低，这会使Ca2+流

入细胞减少并降低细胞内Ca2+浓度，从而进一步降低心肌收缩性［42］。

最后，还可发现两种类型的膜K电流减少，即Ca2+非依赖性瞬态外向K+

电流和持续延迟整流电流［43］。膜K+电流的减弱可能延长动作电位，从

而延长QT间期。这些都是CCM中QT间期延长的原因。

（二）一氧化氮和一氧化碳的变化

一氧化氮合酶（NOS）三种亚型中的任何一种都可以使全身或心脏局部一

氧化氮过量生成，在心脏收缩功能障碍中发挥作用［44-46］。在接受CBDL

的实验动物的心肌细胞中，诱导型NOS过度表达，而其他亚型（内皮或神

经元NOS床见变化。此外，研究发现抑制分离的左心室乳头肌中的NOS,

可改善心肌功能［44-46］。

在CBDL后，除了一氧化氮生成的改变之外，心脏中血红素加氧酶1的表

达（负责产生一氧化碳的酶）也增加。此外，血红素加氧酶抑制药（锌原

口卜琳IX）的治疗可恢复左心室乳头肌的收缩反应［47］。一氧化氮和一氧化

碳合成改变在CCM中的确切机制和作用需要进一步研究。

（三）炎症介质：肿瘤坏死因子H言号

肝脏炎症和细菌易位导致循环肿瘤坏死因子a（TNF-a）水平和信号传导

增加。TNF-a反过来通过核因子KB（NFkB）的活化诱导NOS表达和活

化。接受CBDL的实验动物心脏中核因子kB水平增加，核因子kB拮抗药

可以改善分离的心肌细胞的功能［48］。因此，TNF-a可能通过上调NOS

而增加一氧化氮，继而损害心脏功能。

临床特征

在没有生理或诱导压力的情况下，CCM的临床表现不明显，甚至没有特

殊表现。尽管有不少病例报告和系列研究发现TIPS和移植后存在心脏功

能障碍，并且对其临床必表现进行了详细记录，但是这些病例的临床表现

是否就是CCM的临床特征尚不明确。研究还发现，腹水患者的心输出量

降低会增加患肝肾综合征的风险。此外，舒张功能障碍会影响TIPS后的

利尿效果，也可能对生存率产生不利影响［49］。

肝硬化心肌病的治疗

由于缺乏明确的CCM诊断标准，目前还没有具体的治疗建议。此外，很

少有人对该综合征的任何表现进行治疗性研究［50-53］。对于心电图上QTc

间期延长和（或）超声心动图舒张功能障碍的患者，应更多注意肝硬化中

常用的特殊药物（抗抑郁药、抗生素、抗真菌药等），这些药物可以延长

QTc间隔时间。在一些应激情况（心脏手术、TIPS、感染、出血等）下，这

些患者更容易出现心脏功能障碍，需要对心脏症状保持格外警惕。出现心

力衰竭迹象的患者应考虑治疗，治疗