溃疡性结肠炎的临床诊治

溃疡性结肠炎的临床诊治

粪便性胃炎（iu）是一种未知的肠道慢性非特异性炎症。主要临床症状包括腹痛、腹泻、粘膜大便和血液。UC的发病与多种因素有关,包括免疫因素、遗传因素、感染因素、精神因素、氧自由基、一氧化氮以及环氧化酶。现就UC发病机制研究进展作一综述。1慢性免疫反应免疫因素在UC的病因中发挥重要作用。对免疫易感人群而言,这些因素可能触发一个连续的慢性免疫过程,中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、T和B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞等参与了此过程,这些效应细胞释放的抗体、细胞因子和炎症介质引起组织破坏和炎性病变。1.1抗炎症细胞因子与u大量淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、中性粒细胞均可在UC患者的结肠黏膜中检测到。这些免疫细胞可释放多种细胞因子,现已证实细胞因子在局部炎症反应和免疫反应中起重要作用,IL-1,IL-6,IL-8利肿瘤坏死因子(TNF)等促炎症细胞因子是公认的能介导UC发病的细胞因子,而一些具有抗炎作用的细胞因子,如IL-4、IL-10等,在维持肠道正常的免疫功能中起重要作用。如果抗炎与促炎因子的平衡状态被破坏,如促炎因子一方占优势,则导致疾病的发生。UC患者肠黏膜中,单核巨噬细胞能产生大量TNF-!和IL-Ib这两种细胞因子具有许多相同的生物活性:如致热作用、促进细胞分解代谢、产生急性反应期蛋白以及使内皮细胞分泌PGl2、PGE2和血小板活化因子等,这将导致炎症面积的扩大以及炎症递质、破坏性酶类、自由基分泌的增加。因此,UC中导致组织损伤的急性炎症很大程度上是由TNF-!和IL-1b的强大生物活性造成的,皮质类同醇激素在转录水平上能阻断IL-6(和IL-1)的合成,并且可以预防许多其他细胞因子的产生,虽然目前仍不存在某一种有效的单独抑制IL-6产生的药物,但是皮质类固醇对IL-6及其他细胞因子的有效抑制作用支持了细胞因子在UC免疫发病机制中的作用。IL-8是一种主要由中性粒细胞产生的强有力的中性粒细胞趋化因子和活化因子,在中性粒细胞介导的组织损伤中起重要作用,对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用,这些生物活性与UC发生密切相关,利用原位杂交技术可显示IL-8mRNA在UC活动期肠黏膜病变区域的表达明显增加,特别是溃疡底部、黏膜表面的炎性渗出物内、隐窝脓肿及瘘管的边缘以及与溃疡相邻的黏膜区域。体内存在一些具有抗炎、维持正常免疫功能的细胞因子,即抗炎症细胞因子,主要包括IL-4、IL-10等。IL-4主要由Th-2细胞产生,体外实验已经证明,IL-4能抑制人类单核细胞产生IL-Ib、TNF-!以及单核细胞来源的超氧化物阴离子的形成,并且IL-4还可以诱导IL-1受体拮抗剂(1L-1ra)的产生,增高IL-Ira/IL-1的比值,从而抑制IL-1的促炎作用,正常十二指肠黏膜的淋巴细胞比外周血淋巴细胞更能分泌较多的IL-4,表明IL-4对维持肠道免疫起重要用。IL-10主要由单核巨噬细胞产生,被称为细胞因子合成抑制因子,他的主要免疫调节作用是抑制激活的单核细胞、巨噬细胞、粒细胞及T细胞。人IL-10能有效地在mRNA水平上抑制活化的单核细胞产生IL-Ib、IL-6,IL-8、TNF-!等促炎症细胞因子,在调节肠道细胞平衡中起着重要作用。UC患者体内IL-10合成减少,IL-10基因敲除的小鼠可自发结肠炎,说明IL-10在维持正常肠道黏膜免疫调节中发挥重要作用。抗炎症细胞因子通过平衡促炎症细胞因子的作用而限制炎症。在UC,二者的平衡被打破,从而促使炎症的发生。综上所述,每种细胞因子在UC的发病机制中并不是孤立存在,而是相互协同或相互拮抗的细胞因子之间的网络作用是溃疡性结肠炎发病机制中的一个重要环节。1.2黏附因子cd54细胞黏附分子是一类位于细胞膜表面的受体型跨膜糖蛋白,具有通过介导细胞间、细胞与基质间的黏附传递信息以及促进淋巴细胞归巢等作用,参与炎症和免疫反应,发挥各种生理和病理作用。黏附因子与UC发病的关系已引起人们的重视。黏附因子CD44是一种在淋巴细胞成熟和归巢过程中起重要作用的细胞黏附分子,参与淋巴细胞激活,调节淋巴组织再循环,介导调节T细胞与单核细胞的黏附,诱发T细胞释放IL-2,参与免疫调节作用。黏附因子CD54是存在于T、B淋巴细胞和单核细胞表面的细胞黏附分子,在炎症、免疫反应过程中参与淋巴细胞对相应抗原的识别和结合,促进白细胞与血管内皮细胞的黏附以及白细胞向炎症部位游走,介导免疫细胞与各种细胞以及免疫细胞之间的相互作用,促进和调节机体免疫功能,促进炎性细胞吸收,减轻肠组织损伤。江学良等应用流式细胞免疫学方法检测UC患者循环中可溶性CD54的水平,结果显示与正常人相比,UC患者CD54水平显著升高,尤其是活动期,缓解期则有所下降,提示CD54与UC活动和转归有一定关系。1.3fas诱导凋亡UC时,发现T细胞的特异性免疫反应在疾病的发生机制中起着重要作用。T细胞的过度增生及反应性增强可引起针对黏膜菌群的超敏反应,从而诱发炎症,在黏膜免疫反应中,抗原特异性T细胞大量增生,能有效地保护宿主,但也可能导致黏膜局部炎症。这就要求黏膜免疫系统具有抑制免疫应答的功能,细胞程序性死亡即细胞凋亡就是实现这一功能的重要途径之一。T细胞凋亡可通过两条途径实现:即刺激TCR导致的主动途径(活化-诱导凋亡明显增加)以及因IL-12等细胞因子缺失而引发的被动途径,主动途径与死亡受体(如Fas及TN-FR)和(或)他们的配体(Fas-L与TNF)有关。正常人黏膜固有层中的T细胞(LaminapropriaTceills,LPT细胞)对Fas介导的细胞凋亡非常敏感。而在炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD,包括UC和CD)患者中,这种通过CD2刺激而发生的Fas诱导的细胞凋亡则出现了异常与正常对照相比,IBD患者LPT细胞对Fas介导的细胞凋亡的敏感性有所降低。这种异常的凋亡可能促使T细胞的异常聚集以及IBD中慢性黏膜炎症的发展。在正常肠道中,T细胞通过Fas途径使自发或活化-诱导凋亡明显增加,从而适当地限制了抗原刺激后T细胞的增生,而在炎症组织中,T细胞对凋亡有一定程度的抵抗作用,于是,他们的存活时间延长,细胞因子产量增加,致使炎症程度加重,T细胞凋亡的异常并不是UC发病的直接原因,但它可以加重炎症,已获得的大量实验证据是:促炎症细胞因子的抗体或其受体的抗体(如IL-12、IL-6R、TNF-!等)可通过诱导T细胞凋亡而抑制慢性炎症。1.4基因型anca的临床应用和病理组织学检测ANCA是一组针对中性粒细胞和单核细胞颗粒蛋白的特异性抗体,近几年来,ANCA与UC的关系日益受到国外学者的重视。间接免疫荧光染色可将ANCA分为胞质型、核周型和非典型3类,与UC有关的是核周型ANCA。对核周型ANCA的研究发现,UC患者中其血清阳性率可达50%~85%,提示病变过程中机体存在免疫功能紊乱。由于ANCA在UC患者中有家族聚集现象,故有望成为UC较特异的血清学标志物。目前和今后有关ANCA与UC发病关系的研究主要集中于在分子水平揭示自身抗体、靶抗原和ANCA与疾病活动期的关系及其在发病机制中的作用。2遗传因素刘桂敏等对300例UC患者的研究发现,两户家庭中分别有母子2人和同胞姐妹3人同患UC,提示UC颇具遗传倾向。3达特异性黏附分子的大肠杆菌最近提出大肠杆菌特异亚型在克隆病发病中有致病作用。表达特异黏附分子的大肠杆菌与UC有关。肠腔内环境改变,特别是菌群改变可能通过抗原刺激,肠上皮细胞代谢、肠壁通透性及对黏膜免疫系统的影响对肠道炎症产生重要的作用。4情绪不稳定临床上UC可因紧张、劳累而诱发,患者常有精神抑郁和焦虑的表现。有研究表明,UC患者男女均具有内向、内省、离群、保守、严谨、悲观、抑郁、焦虑紧张、情绪不稳定、易怒、对各种刺激情绪反应强烈、激动后难以平复的个性特点;同时存在人际关系敏感、抑郁悲观失望、焦虑心神不安、敌对而争论以及阳性症状痛苦水平较高等心理健康问题,上述个性和心理问题在一定程度上促发了UC并使其恶化。身心因素交织并相互影响,使本病迁延难愈。但近年人群调查发现UC患者中有精神异常和精神创伤者并不多于一般人群,可能是患者罹患UC后,由于慢性腹泻、腹部不适等病痛的折磨而继发精神障碍,成为加重病情的不利因素。5脂质氧化损伤主要由基氧自由基是一类只有高度化学反应活性的含氧基团,主要包括超氧阴离子自由基(O2-)和羟自由基(OH)等,他们在引起脂质氧化的同时,可增加黏膜的通透性,使吞噬细胞活动进一步加强,产生更多的氧自由基,从而导致组织细胞的损伤,UC时,肠黏膜中大量吞噬细胞耗氧量增加,通过一系列反应,产生大量O2-、OH及脂质过氧化物(ROO-),损伤肠黏膜。6大量nos活性的变化近10年的研究发现,NO是一种在宿主防御和炎症反应中起重要作用的气体分子,参与食管、胃、肠、肝、胆等多种消化道疾病的病理生理过程,其与UC的关系也引起关注。检测结肠黏膜中诱生型一氧化氮合酶(iNOS)活性的变化,对了解UC的病理学机制具有重要意义。炎症黏膜NO增多是由于急性炎症反应时,细胞免疫系统中大量中性粒细胞和少量巨噬细胞在细胞因子和内毒素的诱导下激活iNOS,产生NO。大量NO释放,一方面可通过伴随产生的自由基损伤组织,另一方面则启动机体免疫防御系统,如巨噬细胞、中性粒细胞,抑制靶细胞内DNA复制,或介导细胞内传递,降低靶细胞内环腺苷酸(cAMP)/环鸟苷酸(cGMP)比例,激活NK细胞、淋巴因子激活杀伤