神经病学 神经变性疾病

神经变性疾病

NeurologicalDegenerativeDiseases定义神经系统变性疾病是指遗传性和内源性原因造成的神经元变性和继发性脱髓鞘变化的一组慢性、多变化的进展性疾病。包括阿尔茨海默、帕金森病、运动神经元病和多系统萎缩等。2临床特点发病隐袭缓慢进行性发展病灶呈选择性症状多样化始动和持续进展机制未知遗传和环境因素是促发因素实验室检查变化较少影像学检查可以正常3基本病理改变神经系统特定部位的神经元萎缩或消失。胶质细胞反应：星形胶质细胞增生、肥大。无明显的特异性组织反应和细胞反应。神经细胞死亡的形式：凋亡、死亡、自身吞噬、细胞质增生。4临床分类大脑皮质变性：阿尔兹海默病、额颞叶痴呆基底神经节变性：帕金森病、进行性核上性麻痹。脑干小脑变性：小脑型共济失调、脊髓小脑变性、橄榄体-脑桥-小脑变性脊髓变性：进行性痉挛性截瘫、进行性后索变性。运动系统变性：运动神经元病自主神经系统变性：Shy-Drager综合征5锥体外系疾病

ExtrapyramidalDisease概述锥体外系疾病又称运动障碍疾病，是由于基底神经节病变导致随意运动调节功能障碍，肌力、感觉及小脑功能不受影响。锥体外系是运动系统的一个组成部分，包括锥体系和小脑系统以外的所有运动神经核及运动传导束。锥体外系疾病源于基底节功能紊乱，通常分为肌张力增高－运动减少和肌张力降低－运动过多两大类。与锥体外系疾病有关的解剖结构：基底节及其相关联的结构，特别是红核、黑质、丘脑底核、中脑间质核和大脑皮质的第4、6区等。7基底节包括：尾状核、豆状核、屏状核和杏仁复合体。豆状核分为内侧的苍白球和外侧的壳核，壳核和尾状核称新纹状体，苍白球称旧纹状体。基底节的纤维联系：⑴皮质－皮质环路：大脑皮层→尾状核－壳核→内侧苍白球→丘脑→大脑皮层。⑵黑质－纹状体环路：黑质与尾状核、壳核间往返联系纤维。⑶纹状体－苍白球环路：尾状核、壳核→外侧苍白球→丘脑底核→内侧苍白球。锥体外系的纤维最后经红核脊髓束、网状脊髓束等中继，下行终止于脑神经运动核和脊髓前角细胞。锥体外系调节上下运动神经元的功能，与锥体系共同完成调节肌张力、协调随意运动和维持身体姿势的功能。8锥体系和锥体外系在运动功能上是互相不可分割的一个整体，只有在锥体外系使肌张力保持稳定协调的前提下，锥体系才能完成一些精确的随意的运动。锥体外系中，神经元间的信息传递与许多神经递质和神经肽有关，如：多巴胺、乙酰胆碱、γ－氨基丁酸、5－羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、P物质、内啡肽等，它们精细地执行各自的生理功能，直接或间接地参与调节并维持神经功能的平衡。基底节递质生化异常和环路活动紊乱是产生各种活动障碍症状的主要病理基础。9临床诊断主要依据详尽的病史、全面细致的体格检查、必要的辅助检查。锥体外系疾病大多数病因不清，因此病因治疗有困难，多以对症治疗为主，包括药物治疗、肉毒素治疗、立体定向手术治疗、深部脑刺激治疗等。临床上要根据病人的具体情况制定个体化的治疗方案。10ExtrapyramidalDisordersGeneralConception:

ThedysfunctionofbasalgangliaPutamenglobuspalliduslentiformnucleuscaudatenucleussubthalamuscorpusstriatumsubstantianigraBasalganglia11帕金森病

（Parkinsondisease,PD）帕金森病又称震颤麻痹，由英国医生JamesParkinson于1817年首先报道，是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。65岁以上的老年人群患病率为1％，随年龄增高，男性稍多于女性。目前，我国的帕金森病患者人数已超过200万。12病因：至今仍未彻底明了。

⑴年龄老化：好发于50岁以上的人。酪氨酸

TH

L-DOPA

DDC

DAMAO和COMT

高香草酸⑵环境因素：MPTP；杀虫剂；接触铜、锰、铁、铅⑶遗传因素家族史、双胞胎研究、致病基因13发病机制：多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗，维持两者之间的平衡对于基底节环路活动起着重要的调节作用。但导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制目前尚不完全清楚。⑴氧化应激⑵线粒体功能缺陷⑶蛋白过度表达和聚集⑷细胞凋亡DopamineAcetylcholine

14Parkinson’sdisease---EtiologyPARK-1(a-Synuclein)PARK-2(Parkin)PARK-4(3xa-Synuclein)PARK-5(UbiquitinCterminalhydrolaseL1)PARK-7(DJ1)Degenerationofthesubstantianigra(withLewybodies?)geneticsusceptibilies

Toxins?(MPTP,Rotenone)Mitochondrialdysfuction?oxidativestress?Neuroinflammation?InfectionParkinson’sdisease15帕金森病的病理生化改变脑外观无明显改变。黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失（50－70％）以及胶质细胞增生。路易氏（Lewy）小体：胞浆内园形嗜酸性致密包含体，周围呈晕轮状。含大量α-突触核蛋白。纹状体多巴胺含量显著减少（80－99％）。该生化异常与临床症状的严重程度成正比。进行性多巴胺神经元变性和死亡。1617Arvid

Carlsson

2000NobelPrizeinMedicineandPhysiology

Inthelate1950sAdministeredreserpinetolaboratoryanimalsReserpinecausedbradykinesia

LevodopareversedbradykinesiaSpeculatedthatdopaminedeficiencycausedPD.18临床表现⑴多于50岁后发病，男性稍多于女性。⑵起病缓慢，逐渐进展，初始症状以震颤最多。⑶静止性震颤：最常见首发症状。⑷肌强直：铅管样、齿轮样。⑸运动迟缓：运动缺乏、启动困难、“小写症”、“面具脸”、解系鞋带、扣纽扣难、言语减少，语音低沉单调。⑹姿势步态异常：屈曲体姿、慌张步态⑺其他症状：神经精神症状、认知功能减退、自主神经功能障碍、嗅觉功能减退。19帕金森病疾病临床分期Hoehn-Yahr

疾病分期评分0级无体征。I级：单侧受影响。II级：双侧受影响但无姿势平衡障碍。III级：出现姿势平衡障碍。IV级：病人日常生活明显受限，但在他人帮助

下仍可进行一定活动。V级：病人生活完全不能自理，必须卧床。20MonographbyJamesParkinson181721辅助检查血、脑脊液常规均正常。CT、MRI无特征性改变。脑脊液和尿中高香草酸含量降低。基因诊断可能发现基因突变。功能显像检查。嗅觉功能检测.22诊断⑴中老年发病，缓慢进行性病程。⑵四项主症（静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态异常）中至少具备两项，前两项是少具备其中之一。⑶左旋多巴治疗有效。⑷患者无眼外肌麻痹、小脑症状、直立性低血压、锥体系损害和肌萎缩等。⑸症状和体征不对称。⑹排除继发性帕金森综合症。23支持标准①单侧起病；②存在静止性震颤；③进行性病程；④症状长期不对称，起病一侧症状最明显；⑤L-dopa反应良好（70%～100%）；⑥L-dopa诱导的舞蹈症；⑦对L-dopa有反应持续5年或以上；⑧临床病程10年以上。

24排除标准①反复卒中史，帕金森样症状阶梯性加重；②反复头部外伤史；③明确脑炎病史；④症状出现是有镇静药物治疗史；⑤症状持续缓解；⑥3年后仍表现为严格单侧症状；⑦核上性麻痹；⑧小脑症状；⑨早期严重的自主神经功能障碍；⑩早期严重的痴呆、记忆、语言和行为异常；⑪Babinski征阳性；⑫CT检查发现有小脑肿瘤或交通性脑积水；⑬大剂量L-dopa治疗无反应（排除吸收不良）；⑭MPTP接触史。25鉴别诊断⑴特发性震颤⑵帕金森综合症：血管性、药物性、中毒性、脑炎后等。⑶帕金森叠加综合征：①多系统萎缩：帕金森样症状、小脑系统、锥体系、自主神经系统受累表现。②进行性核上性麻痹：步态不稳、平衡障碍、肌强直、眼球垂直运动受限。③皮质基底节变性：肌强直、运动迟缓，姿势不稳，皮质复合感觉消失等。⑷弥漫性路易体痴呆：进行性痴呆合并波动性认知功能障碍，和帕金森样症状。26与原发性震颤的鉴别特点原发性震颤帕金森病震颤双侧、肢体或头身、姿势性、动作性加重、进展慢单侧、肢体、静止性、进展快肌张力正常增高运动迟缓无有治疗不用、或用心得安等左旋多巴等预后好差27提示帕金森叠加综合征的症状和体征无静止性震颤左旋多巴治疗效果差小脑和植物神经功能障碍眼球共视运动障碍精神行为功能障碍28治疗：药物治疗最为有效。原则：①掌握用药时机，早期无需特殊治疗，影响日常生

活和工作能力时可进行药物治疗。②坚持“细水长流，不求全效”的用药原则。③“low”和“slow”的原则，即尽可能的维持低剂

量，增加剂量应缓慢。④强调治疗个体化。29PD治疗目的改善病人运动协调功能----康复增加神经递质传递功能-----对症治疗阻断神经细胞的变性和死亡----治愈30⒈药物治疗：⑴抗胆碱药：对震颤和肌强直有效，对运动迟缓疗效较差。适用于震颤突出年龄较轻的患者。⑵金刚烷胺：可促进神经末梢释放多巴胺和减少多巴胺的再摄取，能改善帕金森病的震颤、肌强直和运动迟缓等症状，适用于轻症患者。⑶多巴胺替代疗法：可补充黑质纹状体内的多巴胺的不足，是帕金森病最重要的治疗方法。

并发症：症状波动、运动障碍、精神障碍。不良反应：周围性：胃肠道症状和心血管症状。中枢性：剂末现象、“开-关”现象、“冻结”

运动障碍、精神障碍31⑷多巴胺受体激动剂：通过直接刺激突触后膜多巴胺受体而发挥作用，可以克服左旋多巴的缺陷，逐渐成为治疗帕金森病的另一大类重要药物。⑸单胺氧化酶B抑制剂：可阻止多巴胺降解，增加脑内多巴胺含量。⑹儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂。⑺非运动症状的治疗：药物所致精神障碍。⒉非药物治疗：适度活动、功能锻炼、健康宣教、心理辅导⒊外科治疗。⒋细胞移植治疗及基因治疗。⒌康复治疗。32症状波动剂末现象长期使用左旋多巴制剂后出现的有规律的、可预测的药物疗效减退。以运动波动为最常见。调整方法：改换息宁,或增加美多芭次数,减少美多芭,

增加受体激动剂或恩托卡朋。开关现象症状在突然缓解与加重间波动，开期常伴有异动症。与服药时间、药物血浆浓度无关。调整方法：多巴胺受体激动剂或息宁控释片。冻结：可发生于任何动作，最突出的表现是：“步态冻结”，加用MAOB-Ⅰ或DA受体激动剂33症状波动—原因外周原因:胃排空速度减慢饮食中蛋白太多血中半衰期缩短中枢原因:对多巴胺受体脉冲式刺激多巴胺贮存能力下降多巴胺受体的变化34症状波动--治疗增加剂量增加多巴脱羧酶抑制剂的剂量增加多巴胺受体激动剂增加COMT抑制剂注意减少左旋多巴的药物35异动症舞蹈症状较异动症更常见。症状重一侧可能更容易出现。较动作不能和肌张力增高导致的对生活质量的影响轻。处理：减少每次左旋多巴制剂用量但增加用药次数。改用左旋多巴控释剂。左旋多巴减量、加用激动剂、COMT抑制剂,或MAO-B抑制剂。36决定早期病人治疗时应考虑的因素疾病的严重程度功能受损的程度日常生活受影响的程度病人的年龄合并症药物耐受的发生风险长期治疗后出现合并症的风险37初始治疗选择:老龄病人的考虑治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药38初始治疗选择:年轻病人的考虑治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa，但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物39神经保护治疗一种能够保护和挽救易受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展的一种干预措施。一旦诊为PD，就应开始治疗。如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗。Co-enzymeQ10、Anti-oxidants(vitaminCorE)和GM14041预后PD是一种缓慢进展的神经系统变性疾病。生存期10－30年。目前无根本性治疗方法。42运动神经元病

MotorNeuronDisease定义：是一组病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质椎体细胞及锥体束的慢性进行性疾病。分类：肌萎缩侧索硬化进行性肌萎缩进行性延髓麻痹原发性侧索硬化44运动神经元病(MND)临床特点上\下运动神经元受损症状体征并存肌无力\肌萎缩与锥体束征的不同组合感觉&括约肌功能不受影响45呈全球性分布年发病率约2/10万人群患病率4~6/10万90%以上为散发病例成人MND通常30~60岁起病,男性多见46病因&发病机制

分子遗传机制氧化应急机制兴奋性氨基酸神经营养因子缺乏中毒机制免疫机制病毒感染机制其他47病理

脊髓前根&脑干运动神经轴突变性&继发脱髓鞘→去神经支配&肌纤维萎缩皮质运动神经元丢失→皮质脊髓束&皮质延髓束变细颈髓前角细胞变性显著\早期受累

舌下\舌咽\迷走\副神经最常受累眼外肌运动核&副交感神经元

(骶髓支配膀胱\直肠括约肌)一般不受累48临床表现原发性侧索硬化(PLS)

根据功能缺损分布(四肢\延髓肌)&性质(上\下运动神经元)分为四型肌萎缩性侧索硬化(ALS)进行性脊肌萎缩(PSMA)进行性延髓麻痹(PBP)49①多在40岁后发病,男性较多首发症状手指运动不灵&力弱手部小肌肉(大\小鱼际肌&蚓状肌)萎缩,渐向前臂\上臂\肩胛带肌发展,伸肌无力较明显萎缩肌群粗大的束颤肢体腱反射减低&消失(颈膨大前角细胞受损)

以后出现下肢痉挛性瘫痪剪刀步态肌张力增高腱反射亢进

Babinski征

少数病例从下肢起病,渐延及双上肢肌萎缩性侧索硬化---临床最常见类型

(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)50②延髓麻痹通常晚期出现，少数可为首发症状，表现为构音障碍，吞咽咀嚼困难，舌肌萎缩伴震颤。部分患者出现假性球麻痹。③可有麻木\疼痛等主观感觉异常,无感觉障碍体征④病程持续进展,最终因呼吸肌麻痹&呼吸道感染死亡,生存期短者数月,长者10余年,平均3~5年。512.进行性脊肌萎缩

(progressivespinalmuscularatrophy,PSMA)

肌肉前角脊髓前角细胞变性所致①发病年龄约30岁,男性多见52②隐袭起病下运动神经元缺损体征(肌无力\肌萎缩\束颤等)

首发症状(一&双手小肌肉萎缩\无力再累及前臂\上臂\肩胛带肌,远端明显）肌张力&腱反射减低无感觉障碍&括约肌功能障碍第一骨间肌萎缩小鱼际肌萎缩③波及延髓→延髓麻痹存活时间短,常死于肺感染

533.进行性延髓麻痹(progressivebulbarpalsy,PBP)

---病变主要侵及延髓运动神经核①多在中年后发病饮水呛\吞咽困难\构音障碍,

咀嚼\咳嗽\呼吸无力②双皮质延髓束受累下颌反射亢进后期强哭强笑

(真性与假性球麻痹并存)③进展较快,

预后不良,l~3年死于呼吸肌麻痹

&肺感染

检查上腭低垂\咽反射消失咽部唾液积存舌肌萎缩伴束颤544.原发性侧索硬化(primarylateralsclerosis,PLS)

---临床罕见选择性损害皮质脊髓束→上运动神经元功能缺损①中年以后发病,首发症状:

双下肢对称痉挛性无力缓慢进展,渐波及双上肢四肢肌张力增高腱反射亢进&病理征无肌萎缩\束颤&感觉障碍②双侧皮质延髓束变性→假性球麻痹伴情绪不稳\强哭强笑③缓慢进行性病程偶有长期生存报告55辅助检查神经电生理：肌电图呈典型失神经改变。神经影像学：头CT和MRI可见大脑皮层不同程

度的萎缩，PET可显示大脑葡萄

糖代谢降低。肌肉活检：主要用于鉴别诊断。其他：血常规、脑脊液正常。56诊断中年以后隐袭起病慢性进行性病程上下运动神经元同时受累无感觉障碍典型神经源性改变肌电图57

世界神经病学联盟ALS临床诊断(E1Escorial,1994)标准ALS诊断确定性临床表现确诊(definite)延髓&2个脊髓部位(颈\胸\腰骶),或3个脊髓部位上\下运动神经元体征拟诊(probable)2个或更多部位上\