动脉粥样硬化的发生机制

动脉粥样硬化的发病机制MechanismofatherosclerosisDanielSteinbergRussellRossPeterLibbyUniversityofCalifornia,USA脂质浸润学说LIPIDHYPOTHESISUniversityofWashington,USA损伤反应学说RESPONSE-TO-INJURYHYPOTHESISHarvardMedicalSchool,USA炎症学说INFLAMMATIONHYPOTHESIS动脉粥样硬化的慢性炎症进程正常动脉内膜结构大型弹力型动脉中型肌弹力动脉LDLLDLLDL沉积于动脉内膜下SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.内皮管腔内膜LDL沉积于动脉内膜下几个关键点内皮细胞通透性颗粒直径<75

nm

颗粒浓度LDL>50-80mg/dL内皮下基质的特性

LDLLDLLDL的修饰SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.内皮管腔内膜修饰的LDLLDL的修饰LDL氧化巨噬细胞内皮细胞

平滑肌细胞髓过氧化酶脂氧化酶还原型辅酶II氧化酶（NADPH）可被巨噬细胞SR-AI受体识别并清除内皮血管腔E-SelectinCharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附至血管内膜VCAM-1ICAM-1沾附单核细胞滚动修饰的LDL黏附分子单核细胞粘附至血管内膜内皮血管腔MCP-1CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附-迁移至血管内膜下内膜沾附单核细胞滚动迁移修饰的LDL趋化因子单核细胞迁移至血管内膜下LDLLDL单核细胞转化为巨噬细胞SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.内皮管腔内膜单核细胞修饰的LDL修饰的LDL促进单核细胞转化为巨噬细胞巨噬细胞NativeLDLox-LDL结合慢结合快LDL-RSR-A表达减少

功能下调表达增加

功能上调巨噬细胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬细胞的保护性吞噬作用LDLLDL内皮管腔单核细胞巨噬细胞SteinbergDetal.NEnglJMed1989;320:915-924.巨噬细胞吞噬修饰的LDL颗粒泡沫细胞

巨噬细胞吞噬修饰的LDL内膜泡沫细胞（FoamCell）MiyazakiA,etal.BiochimBiophysActa.1992;1126:73-80.内皮管腔单核细胞

巨噬细胞中胆固醇的转运内膜HDL转运胆固醇至内膜外泡沫细胞LDLLDL内皮管腔单核细胞巨噬细胞黏附分子

巨噬细胞和泡沫细胞进的炎症放大作用泡沫细胞内膜修饰的

LDLRossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.MCP-1趋化因子动脉粥样硬化脂纹期内皮下聚集的大量泡沫细胞内皮管腔单核细胞巨噬细胞平滑肌细胞的迁移、增殖泡沫细胞内膜CellProliferation

MatrixDegradation趋化因子生长因子(PDGF/FGF/TGF-à）RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.中膜平滑肌细胞分化和合成细胞外基质胶原纤维蛋白多糖弹力蛋白

纤维帽基质的合成与降解LibbyP.Circulation1995;91:2844-2850.++++++–合成降解脂核TNF-

MCP-1

M-CSF纤维帽IFN-

CD-40L基质降解酶胶原酶金属蛋白酶弹性蛋白酶巨噬细胞氨基酸T-淋巴