我国肿瘤的预防与控制

我国肿瘤的预防与控制乔友林博士，研究员中国医学科学院/北京协和医学院

肿瘤研究所/肿瘤医院流行病学研究室中国全死因构成比-2004-2005Source:NationalDeathSurvey,2004-2005.MinistryofHealth.中国前10位恶性肿瘤死因按性别排序2004-20051lung22.7%lung24.3%lung19.8%2liver19.3%liver22.1%stomach16.6%3stomach18.2%stomach19.1%liver14.4%4esophagus11.2%esophagus12.1%esophagus9.5%5colorectal5.5%colorectal4.9%colorectal6.4%6leukemia2.8%leukemia2.5%breast5.9%7brain2.3%brain2.1%corpusuteri4.4%8breast2.1%pancreas1.7%leukemia3.4%9pancreas1.9%bladder1.3%brain2.8%10bone1.3%NPC1.2%cervix2.9%ranksitesitesiteBothsexes

Female

Male

Source:NationalDeathSurvey,2004-2005.MinistryofHealth.中国前10位恶性肿瘤死因按城乡地区排序2004-200512345678910ranksitesiteUrbanareas

Ruralareas

Source:NationalDeathSurvey,2004-2005.MinistryofHealth.lung27.3%liver16.7%stomach15.4%esophagus7.3%colorectal6.6%pancreas2.9%leukemia2.8%breast2.7%brain2.5%gallbladder1.4%liver20.9%lung20.0%stomach19.9%esophagus13.5%colorectal4.7%leukemia2.9%brain2.2%breast1.8%corpusuteri1.8%pancreas1.3%中国新发和死亡恶性肿瘤的时间变化趋势Source:ChenWQ,2021我国不同年代癌症死亡顺位70年代胃癌、食管癌、肝癌、肺癌及宫颈癌90年代胃癌、肝癌、肺癌、食管癌及结直肠癌2000年肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌肿瘤预防与控制的目标和策略健康美国人-2000〔HealthyPeople2000〕兴旺国家的典型代表美国，到2000年的肿瘤防治目标:是使肿瘤的预期死亡率降低25-50%。具体策略为：

1.通过控制吸烟使肿瘤死亡率降低8-16%；

2.通过科学化饮食再降低8%；

3.通过肿瘤筛查、早期发现、早期治疗降低3%;

4.通过改进现行治疗方法使之降低10-26%。我国20世纪肿瘤防治的目标是:经过十五年的努力，到下世纪初，逐步控制肿瘤发病率和死亡率的上升趋势，根本扭转肿瘤患者看病难的局面，使常见肿瘤的五年生存率提高5-10%。

具体策略为：

1.吸烟率降低15%左右;

2.肿瘤高发区对新生婴儿实施乙肝疫苗接种;

3.对全民群众建议推广合理的膳食结构等;

4.肿瘤高发区居民和特定人群中开展三早;

5.最后制订出常见肿瘤的标准化诊断、治疗、随诊方案，提高对中、晚期肿瘤的综合治疗水平。新世纪中国癌症防治的总目标建立政府领导、多部门合作和社会团体共同参与的癌症防治工作体制和协调机制。

健全癌症防治网络，提高癌症防治队伍的素质及癌症防治工作的整体水平。

加强癌症防治知识宣传、健康教育和行为干预，提高全民防癌意识和全社会对癌症防治工作的认识。

重视癌症信息的收集和危险因素的监测及控制，在农村高发地区和某些城镇社区加大重点癌症防治的工作力度，为最终降低癌症的发病率及死亡率创造条件。摘自:中国癌症预防与控制规划纲要〔2004-2021〕新世纪中国癌症防治的具体目标完善癌症信息登记系统，建立统一的癌症数据库。对主要癌症危险因素的人群知晓率到达50%。

积极推行有效的预防措施，特别是控烟、预防乙肝病毒感染、营养干预及减少职业危害等。制定主要癌症早期发现、早期诊断及早期治疗方案並組织实施。

在农村高发地区及某些城镇社区建立重点癌症的早期发现、早期诊断及早期治疗示范基地，其相应癌症的早诊率在现有根底上提高50%。修订并推行主要癌症的临床诊治指南。推广姑息治疗和三阶梯止痛方案。积极进行康复指导。中国癌症防治的重点肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌及乳腺癌六大癌症为防治重点，合计约占癌症死因的80%；肺癌是我国癌症防治的重中之重；宫颈癌及鼻咽癌亦可列入防治方案。ChineseGovernmenturgedtotamecancerthreat--ReportageinLancetOncologyVol6July2005

AlthoughChina’sgrossdomesticproductsecureditsplaceasarecognizedeconomicpowerwithanincreasingimportanceworldwide,chronicdisease,suchascancer,isovershadowingthecountry’seconomicsuccess.Cancernowclaims1·4–1·5millionlivesayearinChina,comparedwith700000inthe1970s—equaltooneineveryfivedeaths.Thismortalitycoulddoubleto3millioninthenext20yearsifthegovernmentfailstotakeeffectivemeasuresnow

柳叶刀肿瘤杂志Nationalcancerprevention&controlprograminChina恶性肿瘤的三级预防措施一级预防〔即病因学预防〕:是指对一般人群消除或降低致癌因素，促进健康，防患于未然的预防措施；二级预防(即发病学预防):是指对特定高风险人群筛检癌前病变或早期肿瘤病例，从而进行早期发现，早期预防和早期治疗，其措施包括筛查和干预实验。三级预防是指对现患肿瘤病人防止复发，减少其并发症，防止致残，提高生存率和康复率，以及减轻由肿瘤引起的疼痛等措施。肿瘤的病因学预防控制吸烟合理的饮食与营养工作环境中致癌物的预防免疫预防控制吸烟预计我国2000年吸烟造成的死亡达80万，21世纪中叶每年将有300万人死于烟草；控制吸烟可减少80%的肺癌及30%的总癌，美国已有成功的实践；建议制定全国性的控制吸烟行动方案，明确目标，逐步实施,WHO控烟公约已签署；控制吸烟的重点为：立法控制吸烟；禁止青少年吸烟；禁止孕妇吸烟；禁止公共场所吸烟；吸烟有害警示；增加烟税及开展替代产业等。肿瘤的病因学预防(2)合理的饮食与营养

理想的膳食结构

科学的食物加工,烹调方法

良好的饮食习惯

饮食预防肿瘤的前景

营养干预试验：(举例)中国林县人群营养干预试验研究

以及给我们的启示目的:

评价在中国林县居民中补充多种维生素和矿物质对食管/贲门癌的预防作用.林县营养干预试验研究病因线索:中国北部地区的食管癌营养缺乏-核黄素,维生素A和C,锌，钼,硒致癌物质的暴露-腌制蔬菜,发霉食物,亚硝胺,霉菌毒素物理刺激-二氧化硅,热食品遗传因素-肿瘤的家族史研究设计:参加者范围

林县4个乡镇年龄为40-69岁之间的居民;

无严重的疾病;知情同意普通人群试验:

当地居民共计29,584人

处理组的分配-普通人群抚慰剂ABABCACBCABCDADBDABDCDACDBCDABCD处理因素包括:

A-维生素A,锌;

B-核黄素,烟酸;

C-维生素C,钼;

D-硒,维生素E,β-胡萝卜素营养干预药成分-普通人群因素 成分 每日剂量

A 维生素A 5000IU

锌 22.5mgB 核黄素 3.2mg

烟酸 40mgC 维生素C 120mg

钼 30ugD 硒 50ug

维生素E 30mg β-胡萝卜素 15mg实验设计

实验组VS抚慰剂组-重增人群-胡萝卜素15mg钙324mg视黄醇10,000IU磷250mg维生素E60IU碘300mg维生素C180mg铁54mg叶酸800ug镁200mg维生素B14.5mg铜6mg维生素B25.2mg锰15mg烟酸40mg钾15mg维生素B-66mg氯化物14mg维生素B-218ug钼30ug维生素D800ug铬30ug维生素H90IU硒50ug泛酸20mg锌45mg初期结果

全部参加人数 处理组参加者 29584 3677-3709男性 45% 44-45%顺从性 93% 91-92%家族史 32% 31-32%吸烟 30% 29-30%饮酒 23% 23-24%普通人群试验结果9%13%15%21%41%45%降低率（％）总体死亡率总体癌死亡率食管癌发生率胃癌发生率核性白内障发生率肺癌死亡率23%36%57%58%降低率〔％〕不典型增生逆转核性白内障患病率高血压发生率脑卒中死亡率重增试验的结果15年以上随访林县一般人群试验

15年随访研究结果关于β-胡萝卜素、维生素E和硒的干预效果:

总体上看到了累积效益。

就在营养干预结束之后，干预试验后的样本显示有持续的效应。检测证明没有干预试验后的有害影响。营养干预试验一般人群随访研究结论观察硒+维生素E+β-胡萝卜素的有效作用，停止补充后的十年，死亡率仍明显下降。受试者开始干预的年龄越小持续的效应就越大。QiaoYLetal,JNCI2021肿瘤的病因学预防(3)工作环境中致癌物的预防

预防职业癌症的措施主要有：

防止使用有害的化学物质：

工程和技术防护：

个人防护：

建立国家平安允许浓度标准：NationalMortalitySurvey〔1973－1975)GejiuYunnanTinCorporation,Gejiu,YunnanProvinceInstructionofPremierZhouEn-LaiinFeb.5,1975:WemustdoourbesttopreventandcontrolYunnanTinMiner’sLungcancer.InstructionofPremierZhouEn-LaionabigstoneinGejiuLakePark.WemustdoourbesttopreventandcontrolYunnanTinMinersLungcancer.AYTClungcancerreportonChinaYouthDaily,May16,2007TheWarbetweenaCityandLungCancer???肿瘤的病因学预防(4)免疫预防

肝炎病毒

人类乳头状瘤病毒(HPV)

HIV与感染因素有关的癌症的全球概况2000年，全球估计17.6%(190万)新发病例归因于各种感染因素〔HepatitisBandCviruses,theHPV,EBV,HTLV-I,HIV,thebacteriumHelicobacterpylori,schistosomesorliverflukes〕。

其中主要感染因素在总癌病因中的比例：H.pylori(5.6%)；HPV(5.1%)；hepatitisviruses(4.9%)。

全球预防感染因素可每年减少开展中国家26.1%(150万)和兴旺国家7.5%(380,000〕的新发病例。

感染因素对不同器官肿瘤的归因危险度有较大差异；从100%〔HPV与宫颈癌〕到1%〔HTLV-I与白血病〕不等。Parkin:May2,2005,Vancouver根据我们研究的数据，研发中的HPV16、18疫苗将可预防中国的85％的子宫颈癌。没有发现子宫颈癌中HPV基因型别的地区差异。这些资料将对今后进行的疫苗的经济效益评估和对以HPV为根底的子宫颈癌筛查提供科学依据。人乳头瘤病毒(HPV)目前有118余种型别HPV

与宫颈癌相关的高危型HPV有13种:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66(IARC/ClassI)

可能对人类有致癌性的5,6,8,11

与锋利湿疣有关低危型别有:6,11,40,42,43,44*Epidemiologicclassificationofhumanpapillomavirustypesassociatedwithcervicalcancer.EnglJMed.2003Feb6;348(6):518-27.(subtypes26,53,66,68)Volume6,Issue4:Page204,April2005TheWorkingGroupconcludedthatHPVtypes16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59and66arecarcinogenictohumanbeings.~~~Noconclusioncouldbereachedforcanceroftheesophagus,lung,colon,ovary,breast,prostate,urinarybladder,ornasalandsinonasalcavities.ITTGroup四价疫苗1二价疫苗2(cx/cxvagsamples)EfficacyinPreventingtypespecificassociatedCytologicAbnormalitiesNotReported94%(95%CI:70-98)EfficacyinPreventingAnytypespecificassociated

Lesions100%(95%CI:56-100)10placeboevents100%(95%CI:16-100)6placeboeventsCINLesions100%(95%CI:32-100)(7events)100%(6events)ExternalGenitalWarts100%NoCI(4events)NotaStudyAim1Villaetal.LancetOncol.2005;6:271-278.2Harperetal.Lancet.2004;364:1757-1765.

HPV疫苗结论HPVVLP疫苗有很好的耐受性疫苗具有高度免疫原性疫苗诱导高的抗体滴度疫苗可以有效降低：－持续性HPV感染－HPV相关临床疾病

疫苗对那些从未感染过疫苗包含的HPV型别的妇女，或者先前感染过随后去除病毒的妇女有作用〔需要更多数据〕，但是对那些目前正感染疫苗包含的HPV型别的妇女似乎无效。关键信息

HPV16/18疫苗接种将会成为使妇女远离子宫颈癌危险的有效方式。伴随着广泛的覆盖，HPV疫苗接种与筛查联合使用比单独进行筛查能更有效降低妇女患子宫颈癌的危险，同时也会降低异常筛查结果的数量。新的疫苗／筛查联合使用的模式需要进一步的开发。非常重要的一点是，筛查会和疫苗接种同时存在很长的时间－HPV有很多不同的致癌型别，而疫苗接种并没有覆盖所有的致癌型别。1.SankaranarayananR

etal.IntJGynaecolObstet2005;89Suppl2:S4–12;2.Muñoz

Netal.IntJCancer

2004;111:278–85;3.Goldie

SJetal.JNatlCancerInst2004;96:604–15;4.HarperDMetal.Lancet2004;364:1757–65;5.GoldieSJetal.IntJCancer2003;106:896–904.子宫颈癌免疫预防时代的到来2006年三月在世界卫生组织(WHO)和联合国人口基金会(UNFPA)召开的子宫颈癌防治会议上，重点讨论的是怎么不要再重蹈乙型肝炎疫苗的覆辙，让开展中国家尽快共享子宫颈癌疫苗这一人类科学进步的成果。中国HPV预防性疫苗PhaseI-II临床试验已在江苏和广西开展.

中国HPV预防性疫苗PhaseIII临床试验已在北京、江苏、广东、浙江、山西等地开展.肿瘤的发病学预防肿瘤筛查根本概念肿瘤筛查的定义:

肿瘤筛查是指以降低死亡率或发病率为目标，有方案(系统、定期、主动)地通过快速〔相对简单、无伤害、易于接受、成熟、低本钱〕的检查或其他措施,将人群中可能患癌但外表上健康的人同正常人群区别开来。WHO提出的制定筛查方案的七项标准：筛查的癌症对公众健康十分重要；

筛查的癌症自然史清楚，具有可检测的临床前期；

具有符合伦理、顺应性好、平安有效的检测方法，可发现病变于足够早的阶段，以便于干预；

对早期病变有行之有效的治疗手段；

具有行政主管部门强有力的支持，能获得足够资源进行以人群为根底的筛查、诊断及治疗；

开展筛查、诊断及治疗应促进卫生系统及整个社会的开展，应与初级卫生保健的原那么相一致；

筛查、诊断及治疗的本钱应当合理，与资源的其他利用方式相比令人信服。有效早诊有效早治覆盖面大众教育坚持随访评价的金标准是病理学中国山西筛查方法的评价〔SPOCCSI)乔友林等.中国医学科学院学报,2002;24(1):50-53.

BelinsonL,QiaoYLetal,Int.JofGynecolCancer1999;9:411-417

HPV检测和液基细胞学并联组合筛查

SPOCCS-I乔友林等.中国医学科学院学报,2002;24(1):50-53.

BelinsonJL,QiaoYL,etal.IntJGynecolCancer.2003;13(6):819-826.有充足的证据说明：HPVDNA检测可作为子宫颈癌的初筛手段，并可以降低子宫颈癌的发病率和死亡率。–IARC/WHO,2005IARC,WHO.IARCHandbooksofCancerPrevention:CervicalCancerScreening.Volume10.IARCPress;2005.醋酸/碘染色肉眼观察(VIA/VILI)VIAVILI醋白反应芥末黄/桔黄色特点：易于培训、费用低廉，灵敏度和特异度较低，检查当时即可得出结果，WHO推荐在开展中国家使用的子宫颈癌筛查方法，不同研究中报道的敏感度和特异度相差较大。市价：10￥/例薄层液基细胞学〔LBC〕特点：在制片和阅片方面较巴氏涂片有很大改进，识别子宫颈高度病变的灵敏度和特异度比巴氏涂片高。市价：150￥/例第二代杂交捕获试验(HC2)

DIGENEHPV检测系统特点：可同时检测13种高危型HPV，简单有效，可重复性高，是目前FDA批准的唯一可用于宫颈癌筛查的HPVDNA技术。市价：350￥/例hc-2与快速筛查技术比较Digenehc2Gaithersburg,MDDigeneCareHPVGaithersburg,MDArborVitaE6试纸条检测Sunnyvale,CA检测形式批量快速—批量快速-试纸条用时7小时少于2小时少于20分钟检测物质HPV-DNAHPV-DNAE6蛋白设备实验室需要冰箱固定或移动诊所不需要冰箱不受检测地点限制不需要冰箱样品量96孔/批24或48孔/批1/次检测致癌性HPV型别数13种13+66型待定成本价格/份高于45美元政府集中采购价格低于5美元低于5美元CareHPV试剂盒与检测仪器©2006,DigeneCorporation.AllrightsreservedVIA,CareHPV和HC2的准确性

(CareHPV检测的截断值为0.5)检测方法灵敏度特异度阳性预测值阴性预测值CareHPV检测-宫颈标本90.084.214.799.6CareHPV检测-阴道分泌物标本81.482.412.299.3第二代杂交捕获（HC-2）97.185.617.099.9醋酸染色后肉眼观察（VIA）41.194.518.698.2n=2,388参考标准：直接活检、4-象限活检或颈管刮诊(ECC)>CIN2为阳性

宫颈癌预防研究有三大突破宫颈癌的病因学取得了突破性进展:HPV感染是宫颈癌发生的必要条件，其相对危险度或危险度比值比高达250。归因危险百分比(ARP)超过90%；HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌(NPV=99%)。

宫颈癌Papsmear筛查方法的突破：

(1)薄层液基细胞学和自动阅片系统：显著提高识别高度病变的灵敏度15-20%；降低假阴性；

(2)第二代杂交捕获(HC)试验检测HPV-DNA：灵敏度和特异度分别为95%和86%，可用于粗筛高风险人群；

如合理运用以上筛查，可查出100%的癌和98%以上的癌前病人。

HPV预防性疫苗已获成功：正进行三期临床试验。

子宫颈癌的末日已经开始到来！(NEJM:Nov.21,2002;347).

这将是人类通过多种方法来全面预防和铲除的第一个恶性肿瘤。筛查方案优点不足HPVDNA检测+液基细胞学灵敏度98%，漏诊率低费用高(500元/例)用于发达地区巴氏涂片费用适中假阴性率高，需要可靠细胞技术队伍快速HPV检测【careHPV】灵敏度较高90%，客观，费用适中,当时可知检查结果正在注册实验中VIA/VILI费用低,易操作，当时可知检查结果，适合国情费用低，政府能承受；灵敏度低、主观性强、技术需要规范，每年开展以避免漏诊子宫颈癌筛查方案比较工程范围：山西襄垣、江西靖安、湖北五峰、湖南慈利、重庆涪陵、新疆和田等。2021年全国推开,现已达43个点。工程任务：每地筛查人数2000人/点。对所有覆盖人群〔包括对照人群〕及发现的癌前病变及癌患者建立观察队列。并