氨基糖苷类药物的药理作用及临床应用

氨基糖苷类药物的药理作用及临床应用

氨基糖苷类抗生素是一种含有糊精素的抗生素。这类抗生素抗菌谱广、作用强,对G+、G-均有抗菌作用,广泛用于临床,尤其对败血症、呼吸道和烧伤感染等有显著疗效;但在与其它抗生素联合应用时会产生副作用,尤其是对肾衰病人。现就近年来的临床案例报道资料,从氨基糖苷类药物的作用受体等药理机制作简单分析。1氨基糖苷类抗生素的联合应用1.1氨基糖苷类抗生素与酪氨酸酶联合使用1.1.1基糖苷类、肾衰病人和基糖苷类各性激素对庆大霉素血浓度的影响庆大霉素、紫霉素和妥布拉霉素若在静脉输液中与羧噻吩青霉素或羧苄青霉素混合,则使这3种氨基糖苷类抗生素灭活,尤其对肾衰病人,由于该两种青霉素的存在,能使庆大霉素血浓度显著降低,而正常肾功者则没有这种现象。这种灭活现象不仅在体外试验,而且在临床上也验证了,其机制是氨基糖苷类抗生素的氨基与β-内酰胺环之间形成无生物活性的酰胺,使抗生素被灭活。1.1.2合并使用新霉素继口服剂量的苯氧甲基青霉素(青霉素V)之后,合并使用新霉素,青霉素V的血清浓度减半。在对5名志愿者的研究中指出,每天应用12g新霉素,则使口服250mg青霉素V后的血浓度降低50%。1.2合并用药的肾毒性影响1.2.1庆大霉素与头孢菌素类合用,如与头孢氨苄合用,治疗的病人中已有发生低钾血症的报道。1.2.2庆大霉素或妥布拉霉素与头孢噻吩合用,致肾毒增加庆大霉素或妥布拉霉素与头孢噻吩合并应用时,其肾毒性作用增加。合并用药虽不属禁忌,但对剂量选择应特别注意。头孢噻吩肾毒性较小,但与庆大霉素合用有引起肾小管坏死的报告。1.2.3链霉素或庆大霉素与头孢菌素Ⅱ用时,肾毒性增强国内外医生常开庆大霉素与头孢菌素合用处方,其实并不合理。由于头孢菌素类主要经肾小球滤过而排泄,能增加庆大霉素肾毒性(对肾功能不全者慎用)。1.3其它脑神病人氨基糖苷类抗生素的副作用,主要是听觉以及前庭器官的选择性毒性。最常见的是耳鸣、耳聋、眩晕等第八对脑神经障碍。当患者有肾功能障碍时,就更容易引起第八对脑神经障碍。当两种氨基糖苷类抗生素药并用,其毒性增加。例如链霉素与卡那霉素联用时,其听觉障碍、前庭功能障碍、肾毒性、骨骼肌松弛的作用均相加。1.4增强庆大霉素的毒性庆大霉素与氯林可霉素合并应用,有3名急性肾衰病例的报道。停药后3~5天均恢复正常。庆大霉素引起肾毒反应是公认的,可能是氯林可霉素能从蛋白质结合部位置换出庆大霉素,从而增强了庆大霉素的毒性反应。这两类抗生素在一起应用,显然应谨慎检查肾功能。据报道,妥布拉霉素与氯林可霉素合并应用,不发生肾毒性。1.5氨基糖苷类抗生素和多酚类抗生素庆大霉素与多粘菌素合并应用,可增加其抑制呼吸的危险,不能并用。1.6氨基糖苷类抗生素和化合物庆大霉素与四环类的米诺环素合并应用,可增加耳毒性的危险,不能并用。1.7庆大霉素和两性霉素b对bs-ct细胞肾毒性的影响4例患者应用中等剂量的庆大霉素和两性霉素B治疗,呈现出肾毒性。已知庆大霉素和两性霉素B在足够高剂量时都有肾毒性,而各自低剂量合用时,其肾毒性呈相加作用。如合用,必须慎重地检查肾功能。1.8在手术过程中,对于肌肉的配合链霉素(SM)、卡那霉素(KM)、庆大霉素(GM)具有阻断神经-肌肉接头的作用,手术时,为了顺利进行,使骨骼肌松弛,而注射肌肉松弛剂。手术后,即使经过了一定的时间,药效仍然残留。在此时,如给予氨基糖苷类抗生素,则增强了神经-肌肉接头的阻断作用,而引起呼吸困难、甚至呼吸停止;也有出现四肢无力、瞳孔散大者。1.9阿米卡星和林可霉素联用的急性毒性试验阿米卡星和林可霉素配伍使用在基层医院非常普遍;但两药配伍使用或先后分开使用均可发生严重毒性作用。1999年温州医学院学报报道,阿米卡星和林可霉素混合联用组小鼠症状非常严重,注入药物迅即发生行动蹒跚,呼吸困难,抽搐而死;即时组(分开即时注药)症状与联用组相同,但出现相对延迟几分钟,濒死前小鼠呼吸均先于心搏而停止;间隔3h组(1组先注射林可霉素后注阿米卡星,2组先注阿米卡星后注林可霉素)在注入第一种药时均未发现死亡,在注入第二种药后半小时内部分死亡,症状与联用组相似。结果提示,阿米卡星和林可霉素联用的中毒症状和死亡鼠数明显大于两药单用组(P<0.01),间隔3h先后给药组先林可霉素组小鼠死亡明显大于阿米卡星组(P<0.05),提示两药联用的毒性似与两药的半衰期有关,与给药间隔无明显相关性,只要在体内存在一定的药物浓度,两药联用均有一定危险性。氨基糖苷类抗生素和林可霉素具有共同的副作用,即对神经肌肉接头的阻滞作用,临床和实验均证明呼吸衰竭是死亡的直接原因。1.10尿持续酶解尿鱼体内外试验证明,庆大霉素可增加酶活性,庆大霉素与磷霉素合用,有显著降低肾毒性和较高的治疗效果,不仅有可能在治疗中减少氨基糖苷类抗生素的给药量,降低肾毒性,而且也可降低耳毒性,是治疗尿脓毒症的好方法。合剂比例为庆大霉素∶磷霉素(1∶25)。新疆医学院第一附院报道,庆大霉素与红霉素乳糖酸盐混合静滴,有协同作用。但2h后减效,强调应在2h内滴完。1.11赋予药物高血压病万古霉素单用及阿贝卡星(Arbekacin)和亚胺培南/西司他丁(Cilastatin)联用无效的MRSA败血症1例,改为联用奈替米星(Netimicin)和米诺环素(Minocycline)各200mg·d-1,给药时间岔开,给药方法是先肌肉注射奈替米星100mg后,再将米诺环素100mg溶解于100ml生理盐水中,于1h内静脉滴注,1日给药2次,临床证明,对其它药物无效的MRSA感染性疾病,该两种抗生素联用呈协同作用,是一种有效的化疗方法。2氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素的肾毒性和耳毒性现已得到公认,尽管可在血药浓度监测下应用,肾脏毒性和听力损害仍有发生。所有氨基糖苷类抗生素安全范围均相对狭窄,中毒量和治疗量很接近。它们常被用于治疗的同时伴有脓毒症及肾功不全的重症患者,所以应十分注意是否出现肾功迅速恶化的情况。肾毒性作用发生的几率是很难估计的,有文献报道其发生率在2%~10%。Moore等证明,高龄、肝病和氨基糖苷类的高血药浓度是肾毒性主要危险因素。他们还证实用药时间长短也是重要危险因素;基于临床评分系统,他们制定出一种预测模式。对于肾衰患者应尽量选择肾毒性小的药物,如果必须选择氨基糖苷类抗生素,那么只应短期应用,而且必须监测血药浓度和肾脏功能。新霉素是氨基糖苷类抗生素中肾毒、耳毒性最大的,现已仅限于局部使用。链霉素肾毒性作用最小,它致肾毒作用的药量是治疗量的20倍,但耳毒性很常见。对照实验显示,新一代的氨基糖苷类抗生素在肾毒方面并无大改观。庆大霉素和妥布霉素肾毒性相近似,且都在广泛使用。奈替米星因比其它氨基糖苷类抗生素的肾毒性和耳毒性小而受到青睐。尽管它的价格相对昂贵,但对于患者同时伴有肾脏病以及CAPD并发腹膜炎患者有很好的疗效。在肾脏,氨基糖苷类抗生素同肾皮质结合,可引起近端肾小管坏死。皮质的药物浓度可达血浆中的10倍。尿的酶学改变,可能是早期损害的表现。在脱水、低钠、应用利尿剂或同时联用某种头孢菌素时(如头孢噻吩和头孢噻啶),肾毒性会增加。应用甲氧氟烷麻醉也会增加肾毒性。如果氨基糖苷类抗生素及早停用,则肾小管损伤通常可以恢复。尚无证据表明氨基糖苷类同新一代头孢菌素联用能增加肾毒作用,但肾功能损伤的患者,二者联用则须倍加小心。见表1。庆大霉素是临床上使用最广、研究最多的氨基糖苷类抗生素。许多学者建议,首次负荷剂量是根据患者体重、年龄、肾功情况(监测血肌酐)计算而得。应根据肾衰程度来延长用药间隔、减少用药量,进一步的药量可参考血药浓度来调整。近来有人建议每日只给药1次,可减少氨基糖苷类的肾毒作用。因为血药浓度的峰值是一过性的,随后是较长时间的谷值,而这时肾毒性和耳毒性不太可能出现。微生物学家也赞成将一天的药量1次给予,使药效优于分段给药,而且氨基糖苷类的肾毒作用也可能减少。大部分氨基糖苷类抗生素蛋白结合率低,易于为血液透析清除。每天血液透析的患者,血药浓度谷值应于血透后即刻抽样检测,然后应用推荐量药物,并于1h后测定血药浓度。同化验室密切合作及不断监测血药浓度这一重要性是不言而喻的。3氨基糖苷类抗生素在静脉液中相互作用的药物药物的相互作用可发生在体内或体外,