替米沙坦对老年高血压伴代谢综合征患者糖代谢的影响

替米沙坦对老年高血压伴代谢综合征患者糖代谢的影响

氨基葡萄糖是血管紧张素受体阻滞剂（arbs）-血管紧张素受体阻滞剂。它具有可靠的降压效果和安全性。近年来基础研究证实,替米沙坦除了可以阻滞血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)外,还可激活治疗代谢综合征和糖尿病的重要靶点,即过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorgamma,PPARγ)。老年人群中高血压发病非常普遍,且常常与其他多种代谢异常合并存在。根据老年人用药的特殊性及替米沙坦独特的药理结构,替米沙坦有可能成为高血压伴代谢综合征的老年患者单药治疗的优先选择。因此,本研究以高血压病伴代谢综合征的老年患者为研究对象,探讨替米沙坦在有效、平稳降压的同时对糖、脂代谢紊乱的影响,旨在为高血压伴代谢综合征的老年患者的个体化降压治疗提供新的思路。1数据和方法1.1治疗前患者入选标准:(1)年龄:60～79岁;(2)高血压病1～2级,参照2005年中国高血压防治指南;(3)代谢综合征:参照改良的ATPШ诊断标准,即至少以下任何3项异常:①中心性肥胖:腰围男性≥90cm,女性≥80cm;②收缩压≥130mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压≥85mmHg或已开始药物治疗;③三酰甘油(TG)升高≥150mg/dl(1.7mmol/L)或已开始药物治疗;④高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低:男性<40mg/dl(1.03mmol/L);女性<50mg/dl(1.29mmol/L)或已开始药物治疗;⑤空腹血糖(FPG)≥100mg/dl(5.6mmol/L)。排除标准:继发性高血压、冠心病、2型糖尿病;严重肝、肾功能不全;感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤;正在服用降糖药物或调脂药物的患者。已经服用降压药物的患者,经过2周的洗脱期后入组本研究。1.2老年高血压伴代谢综合征患者的分组选择2006年11月—2008年6月在我院特需医疗科门诊或住院的老年高血压伴代谢综合征患者70例,均符合上述标准。将患者随机分为两组:替米沙坦组与硝苯地平组,各35例。两组患者的性别、年龄、体质量、体质指数等临床资料间有均衡性(见表1)。1.3观察指标及随访情况替米沙坦组患者口服替米沙坦(欧美宁,湖北宜昌药业公司生产)40mg,1次/d;硝苯地平组口服硝苯地平控释片(拜新同,拜耳医药公司生产)30mg,1次/d。血压控制目标为140/90mmHg以下,血压控制不理想[收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg]时按下述递增方案进行调整:原药物剂量加倍→再增加氢氯噻嗪12.5mg/d→氢氯噻嗪增至25mg/d。常规1个月随访一次,共随访6个月。患者在研究期间除阿司匹林以外不服用其他药物。分别于基线、服药6个月时进行各项生化指标检测及标准口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。本试验经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准。入组患者均经本人同意并签署知情同意书。1.4观察指标1.4.1生化指标及糖化血红蛋白两组患者均隔夜空腹12h取血测定血脂、肝肾功能等生化指标(德林RL全自动生化分析仪测定)以及糖化血红蛋白(HbA1c)。HbA1c采用高压液相法测定;行OGTT联合胰岛素释放试验,分别于0、30、60、120min取血,血糖采用氧化酶法测定,胰岛素采用化学发光法测定(亚培全自动免疫仪)。1.4.2胰岛功能指数fpg(HOMA)评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5,FINS为空腹胰岛素;胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)。早期胰岛素分泌功能指数采用△I30/△G30表示,△I30/△G30=糖负荷30min净增胰岛素/净增血糖。1.5均数分析:显著非正态分布变量应用SPSS12.0软件进行统计分析。计量资料以(x¯±s)(x¯±s)表示,组内比较采用配对t检验;两组以上的均数比较采用方差分析;采用协方差分析校正各因素对因变量的影响。显著非正态分布变量胰岛素、TG等取自然对数后进行分析。计数资料以百分率表示,采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。2硝苯地平组不同给药方案共有6例患者提前终止试验,替米沙坦组4例,硝苯地平组2例,无一例因不良事件提前终止治疗。用药3个月后,所有患者血压均控制在140/90mmHg以下。2.1两组治疗前后的血压和生化指标的比较2.1.1两组患者血压的变化情况比较治疗前两组患者收缩压及舒张压间差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,两组患者血压均显著下降,与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.01);两组患者治疗后收缩压及舒张压间差异亦无统计学意义(P>0.05,见表2)。2.1.2综合评价指标两组患者治疗前及治疗后血脂指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05,见表3)。2.2治疗前后糖代谢指数的变化2.2.1治疗前后ma-ir比较替米沙坦组治疗后餐后2h血糖(2hPG)、FINS、HOMA-IR较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P<0.01)。替米沙坦组治疗后2hPG、FINS、HOMA-IR较硝苯地平组显著下降,差异有统计学意义(P<0.01,见表4)。2.2.2硝苯地平组治疗前后homa-[55.3,3g0/3g0显著改善,3g0/3g0显著改善,3g0/3g0显著改善,3g0/3g0显著改善,3g0/3g0显著性分布在评价胰岛β细胞功能时需考虑胰岛素抵抗的影响,经协方差分析调整HOMA-IR的影响后,结果显示替米沙坦组治疗前后HOMA-β无显著变化[(48.5±8.7)与(51.5±6.3),F=1.82,P>0.05],而△I30/△G30显著改善[(10.4±1.9)与(15.7±2.9),F=0.76,P<0.01]。硝苯地平组治疗前后HOMA-β[(52.2±9.6)与(50.1±6.3),F=3.26,P>0.05]及△I30/△G30[(9.7±1.8)与(7.9±1.9),F=2.88,P>0.05]均无显著变化。两组在治疗前HOMA-β及△I30/△G30差异无统计学意义(F值分别为3.05和2.17,P>0.05)。3糖尿病合并高血压人群胰岛素抵抗的变化代谢综合征是以中心性肥胖、高血压、血脂紊乱、糖代谢异常等聚集出现的临床症候群,其发病核心为胰岛素抵抗。近期资料显示,老年人群中代谢综合征患病率高达20%～40%。代谢综合征可使2型糖尿病发病危险增加5～9倍,使心血管疾病患病率和病死率增加2～4倍。考虑到代谢综合征、2型糖尿病与心血管疾病发病率及病死率之间的关系,抗高血压药物如同时具有改善糖脂代谢紊乱的特性,无疑将具有极大的临床应用价值。替米沙坦是新一代ARBs,降压安全、有效,并且替米沙坦与胰岛素增敏剂吡格列酮的化学结构相似,有选择性激动PPAR-γ的作用,因而推测其具有减轻胰岛素抵抗、改善糖脂代谢的作用。基础研究已证实替米沙坦对胰岛素抵抗大鼠可改善胰岛素敏感性。本研究结果显示,老年高血压伴代谢综合征患者应用替米沙坦治疗6个月后血压得到良好控制,均较治疗前显著降低;并且患者的糖代谢显著改善。替米沙坦组患者在治疗后HOMA-IR显著下降,提示替米沙坦治疗后患者的胰岛素敏感性得到提高。两组在治疗前后HOMA-β均无显著变化,而替米沙坦组△I30/△G30显著升高,提示早期相胰岛细胞分泌功能得到改善。其他的指标,如血脂各项指标两组在治疗前后均无显著变化。本研究中替米沙坦改善胰岛素抵抗的结果与国内陈远刚等、李红辉等及国外Negro等在糖尿病合并高血压人群应用替米沙坦短期治疗(10～12周)的结果是一致的。由于本研究人群为高血压伴代谢综合征患者,因此单用抗高血压药物去除了上述研究中同时应用调脂药物及降糖药物对结果的影响。国内尚没有在代谢综合征患者用药观察的报道。国内李光伟等研究显示中国成人糖尿病主要来自胰岛素抵抗人群,而且胰岛素抵抗是从正常血糖发展至糖耐量受损(IGT),以及从IGT发展至2型糖尿病的最重要的危险因素。潘丽丽等分析代谢综合征各组分在不同糖耐量及合并冠心病的不同中老年人群中的聚集情况,结果显示高胰岛素血症的作用贯穿于代谢综合征进展至糖尿病、冠心病阶段的始终。因此,针对胰岛素抵抗的治疗对减少糖尿病发生和防治心血管并发症具有重要意义。本研究显示了替米沙坦在老年高血压人群良好降压的同时,针对代谢综合征的发病核心胰岛素抵抗也有明显改善作用,可能对该人群糖尿病和心血管并发症的防治有益。正常人进餐后早时相胰岛素分泌可有效抑制肝糖原输出,增加外周组织对葡萄糖的摄取,因而对维持正常的餐后血糖具有重要意义。早时相胰岛素分泌缺陷在IGT阶段开始出现,随着2型糖尿病的病程进展恶化。在胰岛素抵抗的基础上,早时相胰岛素分泌缺陷决定了IGT向2型糖尿病的进展。尽早改善早时相胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略。本研究拟明确替米沙坦对老年人胰岛β细胞功能是否有改善作用,结果显示虽然基础状态的胰岛分泌功能没有变化,但是糖负荷后的早时相胰岛素分泌得到改善,2hPG亦显著下降,提示胰岛β细胞功能得到改善。ARBs疗效好、副作用小、安全可靠,更容易为高血压患者特别是老年患者所接受。既往一些ARBs药物如氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦等的研究报道提示,ARBs可能提高胰岛素敏感性及改善糖脂代谢,但作用有限,并且结果报道不一。基础研究显示ARBs均可以减轻血管紧张素Ⅱ在胰岛素信号转导、组织血流、氧化应激、交感神经活性、脂肪合成等方面的不良作用。而替米沙坦与其他ARBs结构不同,可能具有潜在的代谢效应。作为PPARγ部分激动剂,替米沙坦除了能够增强胰岛素敏感性外,还可以改善动脉粥样硬化的多种致病决定因子,如增加脂联素水平,减少炎症发生,降低氧化应激等。体外研究显示替米沙坦可以减弱胰岛β细胞内脂肪酸诱导的氧化应激和NAD(P)H氧化还原酶活性,从而证实替米沙坦有保护胰岛β细胞功能的作用。与PPARγ完全激动剂不同,