药品安全性回顾与典型案例的分析

药品平安性回忆与典型案例的分析REVIEWTHESAFETYOFDRUG-USEANDANALSISOFTYPICALCASE1组成局部一.有关药品不良反响和药品不良事件的假设干界定二.温故知新，国内外典型药品平安性范例剖析三.近期药品不良反响的信息通报2药品的概述凡事均具有两面性，即“福为祸所系〞，药品更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反响并存，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品的平安性已成为全球性的严重问题！对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的不良反响。由于基因、性别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药物的疗效、不良反响的表现都不相同。因此，人们须从本质上认识药品,既不恐惧,也不麻痹，要熟悉药品有效性和平安性，时刻保持高度警惕,细微观察，躲避和减少药品对人类的危害。3药品的概述药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万例；据我国ADR监测中心2005年报告：我国每年发生ADR者约250万人次，由此而住院者100万多人次，其中死亡50万人，从而增加医药费40亿元。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，2005年全球人类主要的非正常死因排序为:4全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人数——————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)——————————————————————————————1药品不良反响和不良事件201.02工伤110.03自杀101.04道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0——————————————————————————————5另据中国新华社2005年数据显示：全国因交通事故死亡10.7万人，工伤事故死亡2.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由药品不良反响和事件所致死近50万人,是上述诸多因素的4倍谁是最大的杀手？？？药品平安性问题成为首虑！6药品不良反响引起法律纠纷依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。7一.药品不良反响和事件定义2004年3月4日由国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部的?药品不良反响报告和监督管理方法?明确界定：药品不良反响(AdversDrugReactions，ADR)是指合格药品,在正常用法用量(适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用)下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反响，即为药品不良反响。8药品不良反响定义根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等6级：发生率大于10％者为十分常见发生率在2％～10%％之间者为常见发生率在1％～2％间者为少见发生率在0.1％～1％间者为偶见发生率在0.01％～0.1％之间者为罕见发生率小于0.01％者为十分罕见9何为药品不良事件？

药品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)定义与ADR不尽相同。国际协调会议(ICH)的定义为患者在用药时出现的不利临床事件，不一定与该药有因果关系。FDA的定义为患者在应用任何剂量的药物、医疗器械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。WHO国际药物监测合作中心的定义是患者在用药时所出现的不利临床事件。10药品不良反响与事件的关系表２．药品不良反响和不良事件的主要区别——————————————————————————药品不良事件药品不良反响ADEADR——————————————————————————因果关系：未必一定有肯定有原因：不限定于药品仅限定于药品样本量：近期、突发、群体迁延、散发、个体性质：假劣药、超适应证、超剂量、疗程潜在的、正常的影响：极大较小责任：有无可预知性可预警可防范——————————————————————————11药品不良反响报告医疗机构是药品使用单位，是发现和监测ADR主要场所和ADR报告主要来源，医药护都有责任报告。卫生部2004年公布?药品不良反响报告和监测管理方法?中重申：对ADR实行逐级、定期报告制度，必要时可越级报告。医、护、药等医务人员一旦发现可疑的ADR或相互作用应立即报告。填写?医院药品不良反响速报表?并送医院临床药学室，药师在收到ADR速报表或后，在24小时内前往相关病房或患者处调查、详细记录、分析因果关系、填写“药品不良反响报告表〞。12建立药品不良反响赔偿体系药品不良反响造成的身心伤害和经济损失，该由谁来承担责任？在目前这是一个被忽略的问题！每一个人在生病用药的时候,一旦遭遇ADR，他们所遭受的身心伤害和经济损失,该由谁来埋单？又该向谁提出索赔？这是人们普遍关心的问题。目前，尚在法规上属于空白。药品不良反响与不良事件的区别在哪里?先请看案例：

13范例1氨基糖苷类抗生素致耳毒性1例旅行者腹泻儿童在由烟台返京的路途中，中途下车应用庆大霉素8万IU肌内注射，第4日出现蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋。我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达30万例，占总体聋哑儿童比例高达30%～40%，而一些兴旺国家仅有0.9%。2004年春晚，在轰动全球的著名舞蹈?千首观音?中，21位演员中有17位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋的。14范例2唑类抗真菌药引起肝损伤北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性肝萎缩、黄疸、坏死而死，引起纠纷。目前，已有46例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎病症。咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等病症的报告；灰黄霉素也有肝衰竭的报道。15范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断有继发感染下开具环丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休学而被索赔。目前，已有数百例导致精神异常的报道。西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，当滴入30ml时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停药、纠正心衰、对抗过敏，2小时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。16范例4静滴万古霉素出现“红人综合征〞和严重白细胞计数减少17范例5静滴头孢哌酮出现“失血性休克和低凝血酶原血症18药品不良反响损害赔偿现行法律中无依据药品不良反响发生的前提条件是:(1)药品必须是合格的；(2)药品的使用(适应证、用法、用量、疗程、联合用药、无禁忌证)必须正确。(3)对潜在的、重要的ADR有所提示,签署知情同意书。即是说在ADR发生时，药品生产企业、流通企业、医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应是无过错的，不应予赔偿。但我国有关法规尚不健全，现行纠纷处理中依据公平、公正的原那么有些是给予索赔的！19药品不良反响损害赔偿现行法律中无依据1.根据侵权法理论，对侵权行为的归责往往存在两种：过错责任和无过错责任原那么。无过错责任原那么的法律适用必须以全国人大的立法为前提，而ADR案件的归责原那么在民法通那么中找不到依据。2.我国现有的行政规章也是不支持单纯以ADR提起医疗诉讼的。?药品不良反响报告和监测管理方法?中规定，ADR反报告的内容和统计是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。20药品不良反响损害赔偿现行法律中无依据21药品不良反响损害赔偿现行法律中无依据需要强调的是在实践中，并非所有严重ADR和ADE的发生都与医疗机构或医务人员无关!我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不对症(坦洛新用于降压)、超适应证(二甲双胍用于减肥)、错用药(肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程用药、用法错误(大观霉素静注)、有禁忌证(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者发生ADR后，医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，那么要承担法律责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不同，那么转变为ADE。22范例6滥用头孢类抗生素致二重感染23范例6滥用头孢类抗生素致二重感染AAD发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在5%～25%发病原因:(1)抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌明显减少，多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻。(2)抗生素直接作用引起肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致吸收障碍性腹泻。(3)抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素〔毒素A〕和细胞毒素〔毒素B〕，毒素A破坏黏膜上皮细胞的cAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，毒素B直接损伤肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。(4)某些抗生素如红霉素是胃动素受体的冲动剂，可刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛。氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直接引起肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，导致吸收不良性腹泻。24范例6滥用头孢类抗生素致二重感染25范例7滥用抗凝血药而引起下肢截瘫26范例8滥用坦洛新引起纠纷北京一著名三甲医院的心内科医师，为降压而应用坦洛新(坦索罗辛)治疗高血压病，结果引起纠纷，说明书提示其适应证为良性前列腺增生。女性患者无前列腺更非前列腺增生，发生投诉而无法举证而败诉。坦洛新为选择性肾上腺素能α1受体阻断剂，其中α1受体又分为α1A、α1B、α1C受体，α1A受体主要分布于前列腺、膀胱颈、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要选择性阻断泌尿道平滑肌上的α1A受体，改善尿频、残尿和排尿困难等病症，而非降低血压。医生单凭经验开药而出现失误。27案例9头孢哌酮出现双硫仑样反响章丘市一医院在治疗肺炎中应用头孢哌酮静滴，出现严重面部潮红、胸痛、腹痛、头痛、四肢痉挛等“醉酒样〞反响，经抢救幸免致死。检查原因发现在治疗同时给予氢化可的松，分析由于氢化可的松注射液中含有乙醇，头孢哌酮可抑制乙醛脱氢酶，使乙醇在体内经肾氢酶1氧化为乙醛后，不能继续氧化分解，造成乙醛在体内蓄积而致“双硫仑样〞反响。医生对有害的相互作用不知晓。

28案例9头孢哌酮出现双硫仑样反响进入体内的酒精需被代谢而排出，90%～98%的乙醇在肝脏被氧化代谢，其过程约分为3步：(1)接受由肾脏辅酶Ⅰ、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸；(3)乙酸继续氧化为二氧化碳和水。但有些药可抑制乙醛脱氢酶(Acetaldehydedehydrogenase)活性，使乙醛代谢路径受阻，导致中毒。在体内蓄积，出现眩晕、嗜睡、幻觉、全身潮红、头痛、呕吐、血压下降、呼吸抑制、惊厥、心功异常，甚至休克和死亡。称为“戒酒硫样反响〞或“双硫仑样反响〞，多在酒后1小时出现病症29案例9头孢哌酮出现双硫仑样反响30案例10滥用脂肪乳导致死亡31在法治社会里，国家和社会如何对无辜受害者提供救济补偿？我国应立法建立药品不良反响补偿救济制度，为降低ADR给当事人带来的经济损失或风险，我国亟待建立ADR研发与救济机制。设立“中国药品不良反响研发和救济基金会〞，由政府、制药企业、福利单位合理的交纳一定比例，且通过人大立法来确立我国的ADR补偿救济制度才是治本之策。ADR补偿救济制度在迅速补偿损害，降低各方无过错当事人的经济损失和风险。32为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响？1.在上市前的临床研究中的病例太少由于时间、经费或试验样本的要求，上市前的临床研究(1～3期)样本量仅为500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶见的低至1％以下，罕见的甚至低至0.01％以下，不良反响在小量人群中不会被发现。2.入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间又短。3.合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。西伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解的不良反响。美国已有31例患者在服用后死亡，其中有12例报告中联合使用了吉非罗齐。2001年8月8日德国拜耳公司公司紧急通知在全球范围内暂停销售所有剂量产品。4.研究不标准，报喜不报忧！如美国抗抑郁药的毒性33为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响？表３．欲发现1～3例ADR需观察的病例数

(95%把握度)——————————————————————百分率1例2例3例——————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/200060009600130001/10000300004800065000——————————————————————34为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响？35为什么总是在上市很久才发现有严重不良反响－有致死的联合用药36发现有严重不良反响需要时间！需要代价！37为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响－基因多态基因组学为研究生物基因组和如何利用基因的一门科学，可以解决医学、药学、生物学和工业等领域的重大问题。其中，遗传因素、酶学、人类种族和个体差异对用药有着重大的影响。近期研究说明,人类基因组中大约平均每300个碱基对中就有1个发生变异。人类基因组中30亿碱基对存在着大量的变异体,这些变异体与药物作用、疗效和不良反响密切相关!38为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响－基因多态39为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响－基因多态40为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响－基因多态

肝脏细胞色素P450(CYP)的基因(遗传)多态性(Geneticpolymorphisms)使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为四种表型：

正常代谢型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)

活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)

超速代谢型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)

中间代谢型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM与PM之间)。人群中有>1%人群发生基因变异即可称为基因多态性,<1%人群发生基因变异即为自然变异。41为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响－基因多态42为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响－基因多态1.缺乏乙酰基转移酶-2缺乏代谢型(PM)者,异烟肼肝中毒增加2.CYP2D6的超代谢(UM)者,服用可待因致吗啡中毒而危及生命3.奥美拉唑在CYP2C19正常代谢型(EM)与PM患者的疗效相差20%4.R-或S-华法林因代谢不同,既可能无效也可能致严重出血。5.阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征(瑞氏综合征)，表现为脑水肿，伴随多器官的脂肪沉积，常在有感冒前躯病症2～10日后，突发频繁呕吐、头痛、肝功能受损、意识障碍、甚至死亡。但国内儿童大量服用却少见，仍作为退热的一线用药，有明显的种族差异。6.中枢性镇咳药可待因须有CYP2D6参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而5％～10％的高加索种白人缺乏此酶，因此，口服可待因对其无镇痛作用。43为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反响－基因多态44二.重大药品不良事件历史回忆45重大药品不良事件历史回忆46重大药品不良事件历史回忆己烯雌酚1969年1938年，英国Dodds公司合成了第一个非动物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近1000万例妊娠期妇女服用。1966年美国波士顿市妇科医院在短时间内诊断8例患阴道癌14～21岁的少女，比同世纪以来报道总数还多，其他医院陆续也在5年间报道91例8～25岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎服用过己烯雌酚，研究发现己烯雌酚可致子代女性阴道癌的危险比空白组增加132倍，时间经历60年；1971年禁用于孕妇。但至今纠纷未尽仍在索赔中。最近，1例加拿大47岁妇女获得索赔270万欧元。47重大药品不良事件历史回忆小柴胡汤1972年70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡〞颗粒，治疗慢性肝炎，成为畅销药，在短短几年内津村天堂公司成为世界瞩目的制药企业，财富积累走向颠峰，约占汉方药销售总额的25％。在1990～1994年,日本厚生省对小柴胡汤改善肝功能障碍的作用给予认可，并纳入国家药局方，出现百万患者争先应用的盛况！但以后陆续有引起肺炎的报道，自1994年1月至1999年12月,总计报揭发生188例间质性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破产，2000年社长津村昭被判处有期徒刑３年。48重大药品不良事件历史回忆青霉素/苯甲醇1984年

鉴于为减缓青霉素钾盐肌内注射所致的剧痛，添加苯甲醇作为溶媒以缓解疼痛，但多年后，全国发生注射部位臀大肌萎缩者约有1000万例，无法恢复。与四环素族抗生素导致牙齿黄染一样成为一带人群的标记。49重大药品不良事件历史回忆左旋咪唑/四咪唑1986年20世纪70年代末，病因未确脑炎病例急剧增加，直至1986年全国报道20000多例，估计受害人数超过上百万例，成为神经内科的主要疾病，仅次于脑卒中。后历经十余年系列流行病学研究，确定致病因素为左旋咪唑/四咪唑。50重大药品不良事件历史回忆乙双吗啉2002年可导致骨髓造血细胞抑制，潜伏期长，一般为3个月至15年，我国自1984年～1992年有相关性的白血病140例。患者以20～50岁最多。其早在1985年被WHO禁用，2001年1月才被列为国家不良反响监测中心第一期通报名单，2002年被停用。51重大药品不良事件历史回忆关木通2003年龙胆泻肝丸中的关木通含有马兜铃酸,北京大学第一医院、中日医院收集治疗国内第1例导致肾损伤者，其后陆续有100多例肾损伤患者入院治疗。2003年3月新华网发布“龙胆泻肝丸有导致尿毒症〞信息。4月SFDA取消关木通的药用标准，以木通替代；8月又取消广防己、青木香的药用标准。其实最早报道为1964年；1993年比利时发现首例肾损伤，局部妇女服用含广防己的减肥药“苗条丸〞后出现肾功衰竭，称为“中草药肾病〞，但未引起有关部门的重视。1999年、2000年6月，英美相继停止含马兜铃酸的原料和成品，有70多种中药被列入名单。52重大药品不良事件历史回忆53重大药品不良事件历史回忆54重大药品不良事件历史回忆克林霉素磷酸酯2006年安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，由5层增至7层，灭菌温度由105℃30分钟降至100℃5分钟、99.5℃4分钟、104℃4分钟或1分钟不等，导致染菌。导致生产出的不合格产品所致全国16个省市93例严重反响和11例死亡的药品不良事件;结果公司倒闭，400多人围聚大院。“欣弗事件〞涉及全国16个省市，2006年10月31日夜，因事件被免职的公司法人前总经理裘祖贻在公司大院里心事重重俳徊14天后，随“欣弗〞而去！55重大药品不良事件历史回忆人免疫白蛋白2007年广东佰易公司利用有问题血浆制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40吨有染丙种肝炎病毒的血浆。吉林省18家医院使用冒充为北京天坛生物制品和德国贝林格海姆公司生产的人血白蛋白，在36次抽样检查中，7个批次出问题，经鉴定7个赝本中白蛋白含量为零。分析样品中含有聚山梨醇80(吐温80)，黄色外观中与蛋白相似。56重大药品不良事件历史回忆甲氨蝶呤2007年6月5月7日以来，对急性白血病和干细胞移植者应用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸钠+阿糖胞苷注射进行排异，陆续出现下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓马尾神经以下瘫痪,在北京、广东、上海、河北的人民、协和、中日友好、道培医院等出现2９3例患者，已证实生产线污染了长春新碱，疑心为生产线未彻底冲洗？后者的主要毒性在神经系统，表现为腰痛、四肢麻木、跟腱反响消失、脑神经麻痹等。且不能鞘内注射！！！上海十二药厂已被撤消生产许可证，3人被拘留，每例索赔30～60万元，索赔总计大约2亿元人民币。57重大药品不良事件历史回忆肝素钠注射剂2021年3月2月11日，国家药监局接到美国FDA通报，称美国百特公司生产的“肝素钠〞引起过敏性休克和患者死亡，其原料源于江苏常州凯普生化。据查此公司系由美国SPL公司和常州天普公司于1999年组建的外商投资企业，属于非药品生产企业不受SFDA监管，法人为美国人。常州凯普公司肝素钠的生产工艺源于美国SPL公司，产品标准按照美国药典及美国百特公司要求执行。肝素钠原料直供美国SPL公司，并由SPL公司提供给美国百特公司，用于生产肝素钠注射液。美国FDA于2004年8月确认常州凯普公司为美国SPL公司肝素钠原料生产厂，为美国百特公司生产肝素钠注射液供给原料。但目前查出原料混有多硫酸软骨素(类肝素)！58重大药品不良事件历史回忆据美国FDA统计,自2007年12月至2021年2月,发生近期群体高发的过敏事件785例报告,91例死亡(60%为过敏性休克)，其中与肝素相关的死亡46例,直接相关死亡19例。FDA同时发现，自2021年2月25日召回“肝素钠〞后，全国因应用肝素钠而致死的病例又降至2007年的水平。美国检测多硫酸软骨素的含量为0.3%；多硫酸软骨素(硫酸化多糖)为非天然产物；多硫酸软骨素直接活化血浆接触系统，出现心动过速、面部水肿、低血压、超敏反响。59重大药品不良事件历史回忆人免疫球蛋白注射剂2021年6月6月1日，江西南昌大学第二附属医院报告：称江西博雅生物制药(属国泰君安集团)生产的5%人免疫球蛋白注射剂(博雅,生产批号20070514，每支2.5g)，于5月22～27日在就诊患者静脉注射应用后发生６例死亡，多数未患有严重和危重疾病。经查此批号总计有9575支，使用3192支，封存6383支。引起国家药监局高度重视，目前，原因在调查中，发现样品异常,公安部正介入调查。60重大药品不良事件历史回忆刺五加注射剂2021年10月2021年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6例患者使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反响，其中有3例死亡。为保障公众健康，卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出紧急通知，暂停销售使用标示为黑龙江省完达山制药厂(黑龙江省完达山药业股份)生产的刺五加注射液。茵栀黄注射液封存。61

治病的药品怎么了？62

治病的药品怎么了？2007年甲氨蝶呤召回事件－马尾神经以下瘫痪2007年培高利特(协良行)召回事件－心脏瓣膜病2007年替加色罗(泽马可)召回事件—心血管不良事件(中风)2007年含钆造影剂(马格维显)问题—肾源性纤维化皮肤病(NFD) 2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市—死亡事件2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件—过敏2007年胸腺肽注射液事件—过敏2021年美国百特公司肝素钠注射剂召回事件—过敏性休克和死亡2021年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡2021年海南刺五加注射液事件—3例死亡2021年福建发生浙江巨能葡萄糖注射液—12例儿童发热寒战尚有N个未知ADE在威胁！63治病的药品怎么了？主管部门不作为，药物上市后的再评价工作薄弱,迄今没有ADE预警机制，大规模、多中心临床评价太少;新药在我国上市晚;仿制多，使用少;种族差异医务人员对药品不良反响观察不认真,尤其是新药;生产、经营企业及使用单位,对不良反响认识缺乏;某些单位还存在着压制不报现象,尤对重大事件; 迄今,在国家药品不良反响数据库中,缺乏新的或严重事例,故难以提出全球性的警示。64当代药品不良反响事件的特点

发生率越来越多, 受害人越来越广, 淘汰率越来越高, 机制越来越复杂, 损失越来越严重。65三.近期药品不良事件通报罗格列酮与2型糖尿病女性骨折危险相关美国FDA和葛兰素史克公司(GSK)通报了一项随机、双盲、平行分组的临床研究(ADOPT)的结果。研究纳入4360例近期诊断为2型糖尿病者,这些患者接受4～6年的随访,主要终点是比较罗格列酮相对二甲双胍及格列本脲的血糖控制效果。研究结果说明罗格列酮的有效性显著高于二甲双胍或格列本脲,但接受罗格列酮治疗的女性患者中,肱骨(罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组的每100患者/年的发生率分别为0.23、0、0例)、手(发生率分别为0.37、0.21、0.06例)或足(发生率分别为1.01、0.36、0.25例)骨折的发生率显著高于二甲双胍组或格列本脲组。66近期药品不良事件通报罗格列酮的平安性受到警告2007年5月21日NEnglJMed在线发表了美国ClevelandClinic的Nissen教授等的“罗格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡的危险性〞Meta分析重要文章;共纳入42个RCT15560例平均年龄56岁、随访至少24周口服罗格列酮的MD患者;对照组12283例服用抚慰剂或其他口服降糖药;结果用药组发生心梗86例,心源性死亡39例;对照组分别为72例和22例,心梗OR比为1.43;心源性死亡OR比为1.64。67近期药品不良事件通报

第三代口服避孕药的致血栓危险

美国消费者协会呼吁美国FDA立即禁止含孕激素第3代口服避孕药的使用,这些药物使用者每10万/年中发生30例静脉血栓,较第2代口服避孕药每10万人/年中发生15例,增加了1倍(另一统计为1.5～2.4倍),所有第3代口服避孕药均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕药所含孕激素为炔诺孕酮、左炔诺孕酮或屈螺酮;(美国仅2005,11～2006,10,就有750万张处方);消费者协会另一警告性报告指出,新西兰妇女服用含左炔诺孕酮口服避孕药发生肺栓塞者,与不用药者之比为5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕药者与不用药者发生肺栓塞死亡危险性之比为14.9:1;此外,含炔雌醇与屈螺酮的口服避孕药可能升高血钾;而含炔雌醇与诺孕曲明透皮避孕药也有增加血栓的危险,故也列入消协禁用名单。

68近期药品不良事件通报69近期药品不良事件通报米非司酮引起生殖器官破裂其中出血最长时间为52日，与变化性坏死和绒毛滋养细胞或脑黏膜组织存在有关。此外，米非司酮通过CYP3A4代谢，与利福平、肾上腺皮质激素、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、灰黄霉素、非甾体抗炎药不宜联合应用。最新的报告指出，使用米非司酮进行药物流产后有脓血症和血液感染的风险。4例死亡病例中有2例与梭状芽胞杆菌感染相关，这是一种在分娩或药物流产后极为罕见的可产生致命毒素的细菌。70近期药品不良事件通报加替沙星导致血糖异常而被撤出市场最近加拿大卫生部门也向糖尿病患者提出忠告：防止使用加替沙星。迄今为止，已有至少388例血糖失去控制的报道，其中159例因此而住院，20例死亡。2006年5月，美国BMS公司宣布停止生产，并从美国和加拿大撤市。一项研究在6年来，共收集到环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4种喹诺酮药有关血糖异常的报告568例，其中80％与使用加替沙星有关，而加替沙星的处方量仅为6.6％，即每1000万张加替沙星的处方中有477例发生血糖异常，而其他三种氟喹诺酮类药物每1000万张处方中才有8例。研究人员发现，这些发生低血糖的患者大多为服用口服降糖药的老年糖尿病患者，而发生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。

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第2个报告共470例,平均77岁,服用加替沙星和其他抗菌药物,疗程30天,结果加替沙星组发生高血糖的调整后相对危险性RR为16.7(95%CI为10.4～26.8),即加替沙星组因致高血糖需紧急诊治或住院者,是头孢菌素、大环内酯类抗生素的13～17倍。72近期药品不良事件通报氟喹诺酮类抗菌药物导致跟腱断裂局部喹诺酮类药等可致跟腱炎症和跟腱断裂，约半数为双侧，如联合应用肾上腺皮质激素更为危险因素，严重者可致跟腱断裂。其可能与肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关。止于1998年，法国药品监察局已报道了近千例氟喹诺酮类药所致的跟腱炎。73近期药品不良事件通报氟喹诺酮类抗菌药物导致跟腱断裂最近英国VanderLinden等以人群为根底的病例对照方法研究1988～1998年至少有18个月病史的、首次跟腱断裂的患者,随机对照5000例,结果,确定为跟腱断裂者1367例,修正后的危险性如下:用药时间:最近应用者(0～1月)的OR为4.3(CI2.4～7.8);较近期用者(2～6月)OR为2.4(CI1.5～3.7);曾经用过者OR为1.4(CI0.9～2.1);年龄:患者组60～79岁OR为6.4(CI3.0～13.7);≥80岁OR为20.4(CI6～90.1);<60岁OR为1.8(CI为1.0～3.5);并用药物:与同服皮质激素并用者OR为17.5～18.4;结论:60～79岁的人群危险性为2.2%;≥80岁人群危险性为6.3%ArchinternMed2003;163:1801~180774近期药品不良事件通报

75近期药品不良事件通报76近期药品不良事件通报促红素致纯红再障人促红素(EPO)在慢性肾病和非肾病所致贫血的治疗中起重要作用。但由其引起的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA，纯红再障)的报道有所增加。需长期输血维持。所以要警惕促红素发生纯红再障的可能。

1993年报道首例促红素引起纯红再障后，促红素引起纯红再障的病例报道逐渐增加，2002年2月?新英格兰医学杂志?、路透社都对促红素引起纯红再障情况进行报道。从发生的地域来看，促红素引起纯红再障多数发生在欧洲，在美国出现较少。从纯红再障事件发生时间上来看，1998年前仅4例，1998年后至2002年5月已增至108例,2007年FDA已报道506例。77近期药品不良事件通报导致PRCA的原因，可能与不同厂家生产的配方不同有关。不同的配方和储存条件变化可能会改变促红素二级结构，导致先前隐藏的抗原决定簇暴露或产生具有免疫原性的结构，而使促红素具有抗原性，使得一些促红素制剂比较易刺激人体产生抗体，而出现PRCA。(1)尽量静注。(2)以冷处储存。(3)切勿震动。(4)适当应用免疫抑制剂，可减少83%的发病率。抗促红素抗体对不同的促红素有交叉免疫反响性。如一种促红素引起PRCA，那么病人会对其他种类的捉红素也产生抵抗。因此，由促红素引起的PRCA病人应停用各种促红素，而不应只更换品种。78近期药品不良事件通报血管紧张素转换酶抑制剂可能导致畸胎2006年6月8日,NEnglJMed杂志发表的一篇研究结果显示,与那些母亲在妊娠初始3个月未暴露于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的婴儿相比,母亲在妊娠头3个月使用ACEI的婴儿,发生重要先天性畸形的危险增加。根据FDA批准的标签,ACEI被标记为在妊娠头3个月中作为妊娠期药物平安性分类C类药使用,尽管ACEI被批准在妊娠第2和第3个月。根据FDA批准的标签,ACEI被标记为在妊娠头3