药源性疾病与防治

药源性疾病与防治1药源性疾病〔drug-induceddisease,DID〕是指在防治疾病过程中，所用药物因药物本身的作用、药物相互作用以及药物使用引起机体某个〔或几个〕器官或局部组织发生功能性或器质性损害而出现各种临床病症和体征的疾病。药源性疾病的概念2药品不良反响是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反响——?药品不良反响报告和监测管理方法?药品不良反响3药源性疾病vs药品不良反响药源性疾病药品不良反响不仅包括正常用法用量情况所产生的不良反响也包括因误用、超剂量应用、错用及应用不合理和药物中毒等情况所引发的疾病一般呈现反响较重而且持续时间较长，有些会伴随终生某些药源性疾病是药品不良反响在一定条件下产生的后果在正常剂量和正常用法下出现的排除了药物过量、药物滥用、不依从用药和用药过失的情况4药源性疾病尚无统一的分类及分类标准，常见以下分类方法：1.按病因学分类A型反响涉及影响药效学和药动学及药物类型差异所致的各种情况。指由于药理作用增强所导致的和剂量相关的药源性疾病发生率高70%-80%，病死率低如氨基糖苷类抗菌药物引发的耳聋；抗凝血药引起的出血此类属于“量效关系密切型〞，提示药物的药理特性和剂量有关B型反响主要由药物的异常性与病人的免疫反响和遗传药理学因素相关发生率低20%-30%，病死率高，难预测此类属于“量效关系不密切型〞，反响与药物的药理作用无关药源性疾病的分类52.按发病的快慢和病程分类急性：急性肾衰慢性：慢性荨麻疹3.按受损器官系统分类药源性肝病药源性肾病……药源性疾病的分类64.按病理改变分类功能性改变：抗胆碱和神经节阻断药引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓器质性改变：炎症型：药物性皮炎增生型：苯妥英钠引起齿龈增生血管栓塞型：药物变态反响引起血管神经性水肿，造影剂引起的血管栓塞胚胎型：妊娠期引起胎儿畸形或脏器发育不全赘生与癌变型：药物致癌变……药源性疾病的分类7患者因素年龄：老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素患者生理功能具有相应特点造成了药动学改变

8患者因素年龄：老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素9老年人的药动学特点吸收胃酸缺乏致胃液酸度下降胃排空速度减慢，药物进入小肠时间延迟胃肠及肝脏血流量减少，减慢药物的吸收速率胃肠道内液体量减少，使不易溶解的药物如氨苄西林的吸收减慢分布脂溶性药物分布范围增大，水溶性药物分布范围减少蛋白结合率减弱10老年人的药动学特点代谢主要代谢器官---肝脏肝血流量降低白蛋白合成减少微粒体酶系统活力降低代谢减弱，半衰期延长排泄主要排泄器官---肾脏肾实质重量及血流量减少肾小球滤过率降低肾小管分泌功能和肌酐去除率下降药物排泄能力下降，排泄速度减慢，半衰期延长11儿童药代动力学特点吸收分布婴幼儿胃液pH值偏高,胃排空时间长,口服药物吸收不规那么,个体差异大皮下脂肪组织较少,血流缓慢,皮下注射药物吸收缓慢药物血浆蛋白结合率低,游离血药浓度高,药效加强血脑屏障发育不完善,一些药物易透过血脑屏障在脑组织中蓄积引起神经系统反响。如儿童注射头孢哌酮舒巴坦引起烦躁不安等精神病症12儿童药代动力学特点代谢排泄婴幼儿肾脏功能未成熟，肾小球滤过率低，药物排除减少,药物易在体内蓄积儿童新陈代谢旺盛，循环时间短，对某些药物排泄较快肝细胞酶系统发育尚未成熟,在酶参与下的氧化、复原、水解、结合能力弱，药物代谢缓慢，血中半衰期延长13老年人举例：患者，82岁，因继发性真红细胞增多症合并肺部感染入院入院后联合给予静脉滴注头孢噻肟钠2g，bid+左氧氟沙星0.5gqd第1天患者背部出现粟粒样皮疹，给予扑尔敏4mg口服，当天晚上皮疹由潮红色转为淡红色，病症减轻第2天继续治疗，当输入左氧氟沙星10min左右时，患者出现目光游移、痴呆现象，继而惊恐、烦躁，对家人不能识别，言语错乱，出现不自主下床活动，幻听，问话与答复偏离，大小便失禁立即停药，给予地西泮治疗后入睡，1h后又出现上述病症，在输液中参加地塞米松5mg，肌注非那根25mg，12h后上述病症逐渐消失141、喹诺酮药物分子结构上具有一定的脂溶性，易透过血脑屏障抑制脑内抑制性递质GABA与受体结合，使中枢神经的兴奋性增加，产生神经系统症状2、老年人诸器官功能随着年龄的增长而衰退，且存在不同程度的脑萎缩或脑动脉硬化3、肺部感染情况下，机体处于低氧状态，其他器官易继发功能障碍4、老年人肾清除药物的能力降低，导致药物清除时间延长，血药浓度增加分析：15患者因素年龄：老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素药源性疾病的发生率一般女性高于男性保泰松引起的粒细胞缺乏症女性为男性的3倍氯霉素引起的再生障碍性贫血女性为男性的2倍药源性红斑狼疮女性多见…….男性易于出现硫唑嘌呤和阿莫西林-克拉维酸诱导的肝损伤16患者因素年龄：老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素17妊娠期药代动力学特点吸收分布由于孕激素影响，胃酸分泌减少胃排空时间延长胃肠道平滑肌张力减退肠蠕动减弱口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低血容量增加，血浆增加多于红细胞，血液稀释，分布容积明显增加血浆蛋白含量降低，白蛋白下降更为明显，药物与白蛋白结合减少，使血液内游离药物增多18妊娠期药代动力学特点代谢排泄妊娠期肝脏酶系统功能发生变化，肝脏对药物的生物转化功能下降容易产生药物蓄积中毒心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢，反使药物容易在体内蓄积19胎儿的药代动力学特点-吸收TextinhereTextinhereTextinhereVSM的厚度面积药物解离程度胎盘通透性胎盘血流量与蛋白结合能力药物分子量药物脂溶性胎膜转运羊膜转运影响药物进入胎儿体内的因素胎盘的血管合体膜(VSM)胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收20胎儿的药代动力学特点-分布1234血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝血流量大，药物浓度较高，形成胎儿的肝脏首关效应脑血流量大，且胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统一局部脐静脉血经静脉导管绕过肝脏，直接进入右心房，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高21胎儿的药代动力学特点代谢排泄肝脏代谢自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢作用较成人大主要发生在胎盘和肾上腺妊娠11～14周胎儿肾有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径22妊娠期各阶段对药物敏感性晚期早期妊娠前期妊娠前母体接触致畸危险性药物，或父体应用致畸危险性药物可能引起胚胎发育异常妊娠早期着床前期—高度敏感，如受到药物损害严重，可造成极早期的流产受孕后3-12周—胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，可能导致某些系统和器官畸形，妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。妊娠中期和晚期药物对胎儿致畸的可能性减少但神经系统在妊娠期间是持续发育的，药物致畸的影响一直存在、未完全分化的器官如生殖器、眼、牙等亦有影响2320世纪60年代初发生的沙利度胺〔反响停〕事件，导致万余海豹肢畸胎1957年首先在德国上市，治疗孕妇的妊娠呕吐，不久在十几个国家中使用1961年，报告了海豹肢畸形儿的病例，经调查，证明畸形与母亲服用反响停有关造成海豹肢畸形儿1万多例“反响停〞的副作用那么发生于怀孕初期〔怀孕前三个月〕，即婴儿四肢形成的时期。妊娠举例：24患者因素年龄：老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素遗传基因差异造成人类对药物反响的不同25男童，3岁，腹泻自服痢特灵〔呋喃唑酮〕1天后出现酱油色尿，同时出现面色苍白进行性加重，伴恶心、呕吐、纳差、乏力。曾祖父有溶血性贫血史入院后诊断为溶血性贫血经查：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷遗传因素举例-1：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者体内葡萄糖在红细胞内的磷酸戊糖旁路代谢障碍，复原型谷胱甘肽产生减少，红细胞的稳定性减弱这类患者应用氧化性药物时，由于红细胞膜含巯基〔-SH〕的蛋白质和酶被氧化而致溶血禁用：磺胺药、阿司匹林、呋喃唑酮、硝基咪唑类、氯霉素、伯氨喹啉、氯喹、大量维生素K、蚕豆等等26患者，女，83岁，主因“发作性胸痛20余年，PCI术后34天〞于2021年9月12日入院。1月前曾因“急性非ST段抬高型心肌梗死〞入院行PCI术，于RCA病变处植入支架3枚，本次入院目的为处理余病变血管。既往“高血压病〞病史20余年，发现糖耐量异常1年余。对“左氧氟沙星、头孢氨苄、低分子肝素、洛索洛芬钠片〞药物过敏入院诊断：①冠心病、亚急性心肌梗死；②高血压病；③空腹血糖受损；④间质性肺炎；⑤脂肪肝；⑥甲状腺结节入院后对症给予抗心肌缺血、抗血小板、降压、改善微循环等治疗。患者上次住院期间发现血尿酸升高，给予别嘌醇片0.1gpoqd降尿酸，用药14天后患者背部出现红色皮疹伴瘙痒，逐渐向四肢扩展，患者在家自服抗过敏药物〔具体不详〕效果不理想。本次入院后病症加重，查体躯干、四肢布红色斑片，多数已融合成大片，压之可褪色遗传因素举例-2：2728入院后给予依巴斯汀片10mgpoqd，复方吲哚美辛酊、曲安奈德益康唑乳膏外用等抗过敏措施，效果不理想。9月16日行别嘌醇基因检测。别嘌醇诱发的史蒂芬-约翰逊与中毒表皮性坏死综合征〔SJS-TEN〕皮肤反响与患者携带的人类白血球抗原基因型〔HLA-B*5801〕有高度的相关性。29根据基因检测结果，停用别嘌醇，开始使用糖皮质激素治疗，使用糖皮质激素1周后，出现肺部感染、尿路感染，继之肺部曲霉菌感染，血小板计数降为2*109/L。住院总花费：305046.02元〔9.12入院，再次植入支架，感染控制〕30卡马西平可致罕见的中毒性表皮坏死松懈症〔TEN〕和Stevens-Johnson综合征〔SJS〕HLA-B*1502有关，基因检测遗传因素举例-3：31卡马西平32异烟肼〔周围神经毒性〕-----------乙酰肼〔强肝毒性〕慢乙酰化者：造成药物蓄积容易发生周围神经病变快乙酰化者：产生大量肝毒性代谢物乙酰肼容易引起肝脏毒性在中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型约占49.3%；慢代谢型在白种人中占50%～60%N-乙酰化酶遗传因素举例-4：33患者因素年龄：老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素当机体处于疾病状态时，对药物的处置会发生一系列的改变，改变药动学及药效学如肝脏疾病、肾脏疾病时，代谢延缓，去除降低原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性34甲亢病人更易发生肝损害甲亢时机体代谢亢进，肝细胞处于缺氧状态，严重时会发生肝小叶中心性坏死甲亢时，高速率的分解代谢过程致使肝糖原耗损增加，必需氨基酸和维生素等营养物质消耗过多；胃肠吸收功能减退，造成肝脏营养不良，易于发生药物性肝损害抗甲状腺药物在肝内代谢，可产生一些毒性产物如亲电基、氧自由基、过氧化物等，可导致细胞坏死，并影响胆汁排泌，加重肝内胆汁淤积病理状态举例：35结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的几率比无HBV感染者高3倍以上肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性风湿热及类风湿关节炎增加对阿司匹林的易感性肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，以致于药物易蓄积在肝内，造成肝损害肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇静药〔如吗啡类药物〕特别敏感，甚至可诱发肝性脑病病理状态举例：36患者因素年龄：老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素1、药物的药理作用变化或毒副作用所致茶碱可以解痉，治疗哮喘；也可引起支气管痉挛血药浓度范围：20ug/ml以上，接近40ug/ml易发生支气管痉挛2、药物的变态反响3、药物作用的继发反响皮质激素类药物、解热镇痛药引起水钠潴留可导致水肿或高血压4、中药诱发的药源性疾病37患者，女，36岁，因发热、咽痛及周身不适而反复自服复方氨酚烷胺胶囊〔每粒含对乙酰氨基酚250mg〕治疗，由于发热、疼痛病症不缓解，患者1天内服用多达9粒。7d后发热病症缓解，但出现头痛、乏力、纳差、呕吐皮肤瘙痒、眼黄、尿黄，入院治疗查体：全身皮肤巩膜中度黄染，肝区叩击痛肝功能：ALT2550U/L,AST1070U/L,…….B超示肝囊肿排除病毒性肝炎和自身免疫性肝炎诊断为：药源性肝损伤，过量使用对乙酰氨基酚导致药物本身作用举例-1381.摄入常规剂量的对乙酰氨基酚后，它大局部在肝内与硫酸及葡萄糖醛酸结合后自尿中排泄仅有少量的对乙酰氨基酚在肝微粒体P4502E1作用下，生成N-乙酰对苯醌亚胺,NAPQI是一种反响性代谢物，与谷胱甘肽结合，生成硫醚氨酸自尿中排泄如果对乙酰氨基酚过量，超过了硫酸及葡萄糖醛酸的结合能力，便快速生成大量的NAPQI，在耗竭细胞内的GSH后，再与细胞巨分子蛋白质的-SH基结合，引起肝细胞死亡对乙酰氨基酚大剂量使用会引起肝损害39患者因甲状腺瘤去一专科门诊，并从7月10日起按医嘱按时服用所配中药汤剂。从8月7日至年9月18日，共服用处方中“黄药子〞用量每次30克的中药汤剂共42剂。9月中旬，患者突发严重黄疸病症。9月14日和17日，分别到地段医院和区中心医院看病，病情未见好转，遂于9月21日送至****医院救治，经医院诊断，患者系药物性肝炎，处于重症肝炎阶段。后虽经医院治疗，金××终因肝、肾功能坏死，中毒性休克致呼吸、循环衰竭而于10月20日死亡药物本身作用举例-2黄药子：解毒消肿、化痰散结、凉血止血药典规定黄药子用量每次9-15克；患者每次30g，超过药典规定的最大量的1倍；黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服黄药子总量达500-1500g后发病；该患者用药总量1260g40有报道l例因冠心病、频发室性早搏给予胺碘酮400mg，tid，服药7d后出现帕金森病样震颤，停药6d病症消失。恢复用药5d后肌肉震颤重新出现，再次停药6d后震颤消失另3例胺碘酮用药时间不超过l2d者停药后病症迅速消失，而1例用药达27个月者，那么停药后仍有长期运动障碍，最终死亡药物本身作用举例-3胺碘酮有神经系统的副作用，包括末梢神经炎、共济失调、近端肌肉无力、肌痉挛及震颤41女性患者，75岁，因Ⅲ0传导阻滞、高血压病、脑堵塞、2型糖尿病入院，9月21日起每晚口服辛伐他汀40mg，9月22日行心脏起搏器植入术10月13日患者突现茶红色小便，尿潜血+++，10月17日实验室检查示ALT606.0U/L,AST771.0U/L；肌酸激酶〔CK〕12725.0U/L；肌酸激酶同工酶〔CK-MB〕176.0U/L；肌红蛋白〔Mb〕＞1000μg/L患者出现横纹肌溶解药物本身作用举例-4横纹肌溶解是他汀类药物的类效应:在第一种他汀---洛伐他汀上市后的第二年就有报道，后证实所有他汀类药物均有此作用机制是：降低血清CoQ浓度，影响肌肉组织的脂质磷酰化氧化过程他汀类调脂药和苯氧酸衍生物合用更易发生42女,36岁。因“急性支气管炎〞于9月14日上午9时开始口服甘草合剂,并用5%葡萄糖500ml加林可霉素注射液1.8g静滴,60滴/min。患者在用药第2天早上6时起床时,明显感到全身无力,起床困难,站立不稳。急送医院。查体:……双上肢活动尚可,肌力Ⅴ级,双下肢活动受限,肌力Ⅳ级……追问病史,用药过程中无恶心、呕吐,无视物旋转,无腹泻。换用头孢唑林静滴,患者经休息,肌无力病症逐渐好转,至9月16日完全恢复。药物本身作用举例-5林可霉素阻断神经肌肉传导所致林可霉素静脉滴注要求：一般成人一次0.6g，每8小时或12小时1次，每0.6g溶于100～200ml输液中，滴注1～2小时。与用药量过大、滴速过快也有关系。43马兜铃酸肾病1993年，比利时学者Vanhererghem等报道一些年轻妇女服用了含广防己、厚朴、关木通等中草药成分的减肥药后出现慢性肾功能衰竭，组织形态学主要表现为“进展性间质纤维化〞，并称之为“中草药肾病〞后发现主要成因是病人服用了含有马兜铃酸成分的中草药，因此冠名为“马兜铃酸肾病〞〔AAN〕许多单味中药如关木通、青木香、广防己、细辛及含有此类药物的中成药如龙胆泻肝丸也可造成这一病症药物本身作用举例-644龙胆泻肝丸事件2003年2月，新华社以系列报道方式首度向国内公众披露，北京同仁堂制药集团生产的“清火良药〞龙胆泻肝丸的主要成分“关木通〞含马兜铃酸而可能导致尿毒症龙胆泻肝丸历史悠久，收入宋代?和剂局方?中原药方以木通入药，1983年因木通资源短缺，药典便以关木通代替木通木通?神农本草经?中已有收录45木通and关木通关木通属马兜铃科，其所含马兜铃酸，经研究证明可能引起人体肾脏损害，属“有毒〞类中药?中国药典?将有毒性的中药分为小毒、有毒和大毒三种木通，?神农本草经?中所记载，为木通科的木通，其性无毒46患者因素年龄：老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素47患者，60岁，女性，体重50kg，07年诊断为系统性红斑狼疮〔SLE〕和狼疮肾炎。医生自2021年1月17号停用环磷酰胺，换成硫唑嘌呤〔依木兰〕50mg，bid。患者自2007年10月20日以来因高尿酸血症一直服用别嘌醇0.1g，bid和碳酸氢钠患者服用依木兰17d后出现眩晕、乏力和耳鸣，3月17日患者因高热、咽痛、腹泻和口腔溃疡入院。WBC:2.09*109/L，Hb95g/L，Plt32*109/L随即停用依木兰，患者病症持续恶化，口腔溃疡破溃无法进食，10d后患者死于急性再生障碍性贫血药物相互作用举例-1：别嘌呤醇与硫唑嘌呤合用，使嘌呤合成过分受阻，过分抑制DNA合成，过分影响免疫系统，同时会使后者分解代谢减慢，增加毒性如果合用，那么硫唑嘌呤的用量一般要减至常用量的1/448患者，女，86岁，有癫痫病史而服用丙戊酸0.4g，tid，血药浓度稳定在40mg/L，癫痫控制良好因肺部感染，根据药敏选择美罗培南治疗，丙戊酸血药浓度从36.65mg/L逐渐降至3.13mg/L，癫痫发作，晚上加用丙戊酸0.2g，4天后血药浓度升至5.77mg/L临床停用美罗培南，2周后丙戊酸血浓升至47.40mg/L，癫痫未再发作药物相互作用举例-2：到目前为止Pubmed收录了35例碳青霉烯类药物和丙戊酸合用导致丙戊酸血药浓度极显著下降合用碳青霉烯类抗生素可使VPA的血浆浓度显著下降，可能与碳青霉烯药物影响了VPA的吸收、分布和代谢有关49患者因素年龄：老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用诱发因素-总结50药源性疾病是在一种或多种原发疾病应用药物治疗根底上发生的，由于继发性使得诊断更为复杂和困难病史临床表现各种检查检验结果用药史〔注意用药时间与发病时间的关系〕既往用药史、药物过敏史和家族史排除药物以外其他因素是否能造成该临床表现，例如患者的病史中有无疾病本身可出现的临床病症也可采用“除激发〞与“再激发〞方法来确定，但再激发可能给病人带来危险，应慎用药源性疾病的诊断51诊断举例-1患者男，54岁，因“发作性胸闷5年，加重1周〞入院。半月前行冠状动脉CTA示左右冠状动脉多发斑块〔以钙化斑块为主〕并管腔轻度狭窄，左冠状动脉盘旋支起始部非钙化斑块并局限性管腔狭窄。患者近1周来胸闷程度较前加重，性质同前，门诊以“冠心病不稳定性心绞痛〞收入院。患者入院后，给予抗血小板〔阿司匹林肠溶片100mgqd、硫酸氢氯吡格雷片75mgqd〕及其他常规治疗。于入院第3天行冠脉造影术，于入院第7天接受支架植入术，对盘旋支、左主干前降支交界处分别植入支架一枚。术后调整药物治疗，停用硫酸氢氯吡格雷片，换用替格瑞洛片90mgbid。52术后第2天下午16点左右患者感背部微胀，胸闷、憋气、全身不适，安静休息后仍感胸闷