重组XVII型胶原蛋白白皮书-2023.10

重组XVII型胶原蛋白白皮书版权所有©2023弗若斯特沙利文咨询（中国）©江苏创健医疗科技股份有限公司引言胶原蛋白广泛存在于人体组织中,对维持组织结构和功能非常重

要。其中XVII型胶原蛋白是连接细胞骨架和基底膜的关键成分,可维持皮肤完整性。近年来研究表明XVII型胶原蛋白不仅与皮肤疾病有关，还是调控多种干细胞的关键因子，与衰老表型如脱发、白发等有关；在皮肤创伤修复过程中，XVII型胶原蛋白通过影响干细胞的迁移、增殖和分化来发挥重要作用。随着合成生物学技术的发展，可以获得重

组XVII型胶原蛋白，作为新型治疗用蛋白质和抗衰老原料，在皮肤修复、抗老化等领域展现出巨大的应用潜力。本白皮书从XVII型胶原蛋白的结用。同时系统阐述了它与自身免疫性皮肤病、癌症的关系，以及在皮肤衰老、脱发、白发、创伤修复中的关键调节作用，并以重

组XVII型胶原蛋白的设计与合成生产为例，阐述了利用合成生物学重

组技术获得重组XVII型胶原蛋白的特点与优势，对其生物学活性进行了详细的评价，展望重

组XVII型胶原蛋白的潜在应用价值。构特点入手，介绍其氨基酸序列、三维结构、以及与其他蛋白质的相互作我们希望，本白皮书可以帮助读者更好地理解XVII型胶原蛋白的重

要性和应用潜力，能为重

组XVII型胶原蛋白的研究和应用提供有价值的参考，并为相关领域的研究人员和从业人员提供启示。编写顾问（以姓氏拼音首字母排序）赖维，李远宏，刘玮，马彦云，杨建中编写委员会江苏创健医疗科技股份有限公司（以姓氏拼音首字母排序）

：储筠，邓汉卿，付生伟，凡孝菊，胡淑娴，纪白慧，李海航，李佳佳，潘立旭，石叶飞，王丽萍，翟源心弗若斯特沙利文（北京）咨询有限公司：毛化，李谦，汪鹏，王思懿联合发布单位江苏创健医疗科技股份有限公司弗若斯特沙利文（北京）咨询有限公司序言随着人民日益增长的对美好生活的需要，国内医疗美容以及功效性护肤市场正处于高速增长阶段，消费者对医疗美容及皮肤护理知识的需求日益增加，对生物医药领域的新材料及创新产品的需求同样也日益增多。在全球领先的合成生物学产业智造平台下，重

组XVII型胶原蛋白这一调控多种干细胞的关键因子，由创健医疗在全球范围内首次自主研发成功，并实现了规模化生产，这将作为新型治疗用蛋白质和抗衰老原料，在皮肤修复、抗老化等领域展现出巨大的应用潜力。基于创健医疗的社会责任感、卓越的研发实力以及强大的专家资源，本白皮书希望可以帮助读者蛋白的重

要性及应用潜力，并为相关领域研究人员提供其实和灵感，共同推动中国皮肤医学事业发展，共同打造中国皮肤医学美容新天地。更好的理解XVII型胶原——贝泰妮集团副总裁

王飞飞“二十一世纪是生命科学的世纪“，这个提法，近5年来在合成生物学的基础研究进展及其产业化应用领域的迅猛发展方面，得到了淋漓尽致的体现。这说明，基于人类强大应用需求驱动的基础研究和应用研究领域，最容易实现原创性的科学发现和产业化应用突破。合成生物学可以通过基因工程技术，设计和构建新的生物合成途径，并通过高效的过程优化，以前人无法想象的模式，快速和高效地量产出高安全性、多功能性和质量稳定的新型天然生物材料。这类新材料的来源，从化学分子层面为产业下游的生物医疗、药物研发、护肤产品和洗护发领域终端产品的应用和产业化，创造出了无限广阔的应用想象空间。中国的重

组XVII胶原蛋白技术，就是一个很好的例子。和生物基因维度都是高度可控的，新材料本身的生物活性及其功能的作用科学机制清晰、生物兼容性好，——伽蓝（集团）股份有限公司研发中心总经理邹岳NatureLab是一家以“赋能于人”为理念，通过产品界的领导者，开发了适用广泛的护发、护肤商品和兼具功能性及高附加价值的多个品牌，从家庭用到专业用。通过研究，我们注意到XVII型胶原可以维持皮肤和毛囊干细胞再生。我们从

2010

年起将其应用于产品中。自2011年以来，学术界发表了大量关于XVII型胶原蛋白的研究论文，2016年我们发现胶原蛋白仿生肽和植物干细胞诱导产生XVII型胶原蛋白，和创意不断向世界提出新价值的企业。特别是在护发领域，作为业已被证明可以抑制脱发并促进头发生长。我们将其应用于MARO这个面向男性的品牌，该品牌现已发展成为一个知名品牌。创健医疗重

组XVII型胶原蛋白的发明是一个非常令人惊喜的成就。我们计划在现有研究成果的基础上，推进创健医疗重

组XVII型胶原蛋白在产品中的应用开发。——NatureLab研究开发部部长

AtsushiTakeoka序言世界胶原蛋白之父布兰特（J·Brandt）博士曾说过：“人体衰老的过程就是胶原蛋白流失的过程。”就人体皮肤而言，作为细胞外基质的主要组分，胶原在真皮层中含量高达70%-80%，不仅在物理架构上为维持皮肤和肌肉的弹性作出了主要贡献，还进一步参与细胞通讯、信号传导等一系列细胞行为调控。到目前为止，胶原蛋白共发现了28种遗传学不同类型，以往业界的研究目光多集中于Ⅰ型和Ⅲ型纤维状胶原，而随着科研技术的发展、迭代和成熟，非纤维状的XVII型胶原在皮肤抗衰领域逐渐崭露头角，是一类具有广阔应用前景的活性分子。创健医疗作为该赛道中极具创新力的玩家，分别参与了中国YY/T1849-2022《重

组胶原蛋白》行业标准和YY/T1888-2023《重

组人源化胶原蛋白》行业标准的制定。同时，也是目前唯一实现XVII型重

组胶原产业化的科技企业。无论是在促进细胞粘附、迁移、表皮修复方面部毛发密度和生长速度的提升，创健重

组XVII型胶原蛋白均呈现出了显著效果，是同类产品中的有力竞争者。以其优异的多重

效能和良好的应用前景为诸

多品牌提供了一个新的选择。——

上海澄穆化妆品有限公司总经理

杨凯，还是对头创健医疗与沙利文咨询联合发布《重

组XVII型胶原蛋白白皮书》，旨在探索新材料在皮肤抗衰老及疾病等方面势及应用前景。XVII型胶原蛋白作为维持皮肤稳态抗衰老的关键因子，对表皮、毛囊、黑色素干细胞都有着要作用，与皮肤和毛囊健康状态密不可分。该白皮书系统阐释了XVII型胶原蛋白的结构、功能、机理，以及重

组XVII型胶原蛋白技术优势、作用价值和应用场景。可以预见，伴随XVII型胶原蛋白的深入研究与技术发展，尤其是创健医疗相关新产的开发应用，将让更多的消费者受益，为市场的繁荣发展注入全新活力。大麦毛发医疗集团是国内在中高端毛发诊疗的独特优重品服务行业中的领先医疗集团，旗下大麦微针植发是一家专业治疗脱发的全国直营连锁医疗机构。多年来坚持医生创建,专注脱发诊疗及干预。我们深知头皮抗衰对于植发效果和毛发质量的重

要性，因此我们非常关注创健医疗XVII型胶原蛋白的研究进展和应用成果。我们期待白皮书的发布能够唤起更多关注，我们也希望与创健医疗进行更深入的合作和交流，共同促进XVII型胶原蛋白在头皮护理领域的应用与创新，为造福社会贡献力量。——大麦毛发医疗（深圳）集团股份有限公司皮肤科存在一种好发于老年人的自身免疫性大疱性疾病，即大疱性类天疱疮（bullous

pemphigoid，BP），该病由针对两种半桥粒蛋白质BP180和BP230的自身抗体引起。其发病机制取决于易感因素之间的相的瘙痒和紧张性水疱，并伴有糜烂和结痂。BP

的发病率逐渐增加，并伴有高死亡率。XVII型胶原蛋白（CollagenXVII

，也称为BP180）是表皮锚定复合物半桥粒（hemidesmosomes）的关键组成部分，其功能是维持表皮与基底膜的粘附。除了维持真皮-表皮连接的完整性外，有证据表明，XVII型胶原蛋白还参与跨膜信号转导和角化细胞分化的调节。XVII型胶原蛋白的遗传缺陷或缺失，导致人类表皮-真皮交界处疾病的发生，如大疱性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、粘膜类天疱疮、线状IgA皮病、类天疱疮性扁平苔藓和结节性类天疱疮。重

组XVII型胶原蛋白的研制与转化，为这类疾病提供了新的直接针对发病机制的治疗方案。基于重

组XVII型胶原蛋白开展的单中心临床研究（ChiCTR2300070035）显示，局部应用XVII型胶原蛋白加速了BP的创面愈合，降低了继发感染风险，缩短了疗程，产生了令人鼓舞的治疗效果。——常州市第一人民医院皮肤性病科主任医师

张汝芝互作用，临床上通常表现为严重目录第一章：胶原蛋白概述1.1

胶原蛋白的定义和功能1.1.1

胶原蛋白定义090910111.1.2

胶原蛋白功能1.2

胶原蛋白在人体中的分布1.3

胶原蛋白的结构

121.4

胶原蛋白的类型13第二章：XVII型胶原蛋白简介2.1

XVII型胶原蛋白的发现和命名162.2

XVII型胶原蛋白的结构1719202.3

XVII型胶原蛋白的存在形态2.4

XVII型胶原蛋白的分布与功能互作用2.6

XVII型胶原蛋白与信号通路的联系2.6.1

TGF-β

232.6.2

Wnt2.6.3

STAT32.6.4

Hippo2.6.5

Rac1和p38MAPK2.6.6

p532.5

XVII型胶原蛋白相22232323232323第三章：XVII型胶原蛋白同健康与疾病之间的联系3.1

在自身免疫系统中的角色25目录3.1.1

XVII型胶原蛋白的表位（Epitope）图谱3.1.2

XVII型胶原蛋白与BP的病因3.2

XVII型胶原蛋白与癌症252627272932333637404041413.2.1

XVII型胶原蛋白与皮肤癌的关系3.2.2

XVII型胶原蛋白与其他癌症的关系3.3

XVII型胶原蛋白是维持皮肤稳态抗衰老的关键因子3.3.1

与毛囊干细胞（HFSC）和衰老脱发3.3.2

与黑色素细胞干细胞（MSC）和头发变白3.3.3

XVII型胶原蛋白与黑色素细胞干细胞（MSC）和头发变白3.4

XVII型胶原蛋白是伤口修复的调节因子3.4.1

伤口修复中的干细胞3.4.2

干细胞群体动力学3.4.3

干细胞迁移第四章：重组XVII型胶原蛋白4.1

重

组与动物源型胶原蛋白区别444546474748484849504.2

重

组胶原蛋白符合可持续发展目标4.3

重

组胶原蛋白的表达体系4.3.1

原核生物（大肠杆菌）表达体系4.3.2

酵母表达体系4.3.3

植物表达体系4.3.4

昆虫表达体系4.3.5

哺乳动物或人细胞表达体系4.4

重

组胶原蛋白的优势4.5

重

组胶原蛋白的行业标准目录4.6

重

组XVII型胶原蛋白的设计与生产4.6.1

重

组人源化XVII型胶原蛋白4.6.2

真核微生物酵母表达体系5151514.6.3

序列设计与产品52第五章：重组XVII型胶原蛋白的生物功能性5.1

安全性5557585.2

细胞黏附活性5.3

促细胞迁移活性5.4

调节毛囊和皮肤细胞相5.5

提升抗活性氧（ROS）能力

625.6

防皱功效关功能基因59635.7

防脱发作用64第六章：重组XVII型胶原蛋白应用场景6.1

蛋白质替代疗法中的潜在应用6.2

在医药产品中的应用6.3

在护肤品中的应用

706.4

在洗护发产品的应用

716768参考文献法律声明联系我们

857283《XVII型胶原蛋白白皮书》|2023第一章胶原蛋白概述011.1胶原蛋白的定义和功能胶原蛋白（Collagen）是发现最早、含量最丰富的一类细胞外基质蛋白，在人与动物体的皮肤、肌肉、骨骼及内脏中广泛存在，不论是维护细胞、组织和器官的正常生理功能，还是修复损伤都有重

要作用。胶原蛋白因其具有优异的理化性质、生物学功效性和生物相容性、可生物降解等特性，使其在食品、化妆品、营养保健等领域得到广泛应用。[1]1.1.1

胶原蛋白定义胶原蛋白的英文名是Collagen，也称胶原多肽（Collagen

peptide）。胶原蛋白在以三股螺旋状态存在于机体组织时，通常被称为胶原，英文名即Collagen。胶原是细胞外基质的关键结构成分，存在于所有组织和器官内，包括皮肤、骨骼、肌腱、韧带、软骨和其他特定组织。胶原不但为组织提供强度、耐久性和柔韧性，还广泛参与特定的生物相互作用。在所有多细胞动物的细胞外基质中均发现了

胶

原

的

存

在

，

包

括

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绵

动

物

、

无

脊

椎

动

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和

脊

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胶

原

纤

维

的

蛋

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单

体

叫

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原

胶

原（Tropocollagen），原胶原、胶原是胶原蛋白的天然存在形式，胶原是由胶原蛋白分子经过多级聚集而成的、具有特定结构的复杂化合物。胶原通常由3条胶原肽链组成，这些肽链被称为α链，有些胶原分子中α链是相同的；有的2条α链相同而1条不同：有的3条α链则各不相同。按照惯例，分子中的不同肽链被称为α1链、α2链和α3链。如果属于不同类型的胶原，则在其后附带大写罗马数字，并用括号括起来

。

如

I型

胶

原

的

α1链

称

为

α1(I)，

α2链

称

为

α2(I)等

。

单

一

1种

II型

胶

原

被称

为[α1(Ⅰ)]

，

具

有

3条

不

同

肽

链

的

型

胶

原

被

称

为3α1(M)α2(M)α3(M)。例如，I型胶原的2条不同肽链被称为[α1(I)]

2α2(I)。由此，对于胶原和胶原蛋白的定义则是：胶原是细胞外基质的结构蛋白，分子中至少应该有一个结构域或具有1个或几个由α链组成的三螺旋结构的区域，即胶原结构域。每1条α链即为1个胶原蛋白分子，胶原是由3条胶原蛋白分子以右手螺旋方式拧成的三螺旋结构。单个的I型胶原分子质量约为285000

Da，宽1.4

nm，长约300

nm。每条胶原蛋白分子质量在100000

Da左右。[2]胶原的三螺旋结构模型来源：文献检索91.1.1

胶原蛋白定义（续）胶原蛋白肽链是由重

复的氨基酸片段（G-X-Y)n构成。其中，G为甘氨酸（Gly)，约占胶原蛋白氨基酸含量的30%；而X和Y代表其他氨基酸，通常是脯氨酸（Pro）和羟脯氨酸（Hyp）。羟脯氨酸的含量影响分子内氢键的形成，对分子三螺旋构型的稳定十分重

要。另外，还有特殊的羟赖氨酸，部分羟赖氨酸会继续经糖基化修饰。不同类型的胶原蛋白其三螺旋区域的长度不同。构成三螺旋区域的（G-X-Y)n片段在成纤维胶原（I型、II型、III型）中含量最高，其三螺旋结胶原蛋白其三螺旋区域较短，或含有非三螺旋结构的干扰片段。在VI型及X型胶原蛋白中，其三螺旋区域分别由200个和460个氨基酸组成。三螺旋结成和功能特性也发挥着要的作用。C末端前肽（C-propeptide）参与启动三螺旋结构的形成，而N末端前肽（N-propeptide）则与所形成胶原纤维的直径大小有关。胶原蛋白单体中较短的非螺旋端肽不仅参与胶原分子的共价交联，也在胶原分子与其他分子的链接中发挥重

要作用。胶原蛋白不是一种纯蛋白质，而是一种糖蛋白，蛋白质分子与糖分子相半乳糖等，而非脊椎动物胶原蛋白则含糖3～4%。这些糖类与胶原蛋白的羟脯氨酸这类氨基酸以糖苷键相合。构区域长300

nm，大概由1000个氨基酸组成。其他类型的构对胶原蛋白来说是最显著的特征，也是成纤维胶原的最重

要组成，在三螺旋区域两侧的非胶原结构域对胶原分子的结构组重结合。脊椎动物中的胶原蛋白约含六碳糖0.5～1.3%，如葡萄糖、结1.1.2

胶原蛋白功能胶原作为一种天然蛋白质大分子，是重

要的生物可降解材料。胶原在人体内的功能主要包括免疫原性低、可生物降解性、生物相促进细胞生长、止血性。由于胶原在人体组织中的重

要作用以及作为生物材料的突出优势，国内外学者的合成与制备、活性胶原多肽的设计开发、胶原类材料新功能的探索和各类型胶原基材料及医用材料的开发制造。目前使用胶原制造的部分组织工程材料和生物医用材料已经在临床上取得成功，广泛被临床医生和患者接受。容性、从多方面多角度对胶原进行了研究和探索，特别是胶原胶原在人体内的主要功能胶原结N末端区域，该区域被称为端肽，由短的非螺旋氨基酸序列组成。在胶原提取过程中，端肽会被选择性水解或者去除而失去活性，仅在胶原分子的三股螺旋结构内保留一些微弱的免疫原性。构重

复率较高，相比于其他具有免疫原性的蛋白质，胶原免疫原性更低。因为胶原的主要免疫原性位点是在分子的C、免疫原性低胶原紧密的螺旋结构使得大多数蛋白酶只能切断胶原的侧链，破坏胶原分子之间的交联。胶原肽键只有在胶原酶作用下才会被破坏，人体内部组织中存在的胶原酶对促进胶原降解发挥很大作用。可生物降解性胶原具有良好的亲和性，能够帮助细胞和组织维持正常的生理功能。同时，优良的亲和性有利于细胞外基质网络构成，提高细胞黏附性，使得胶原具有一定的修复作用。生物相容性胶原是细胞生长的良好培细胞迁移到人体组织缺损区，从而促进上皮损伤修复及细胞生长。同时，胶原的降解产物能够被新生细胞利用，合成新的胶原，在细胞中起到连接作用。养基质，在细胞的迁移、增殖过程中，胶原不仅提供营养基础，还起到支架作用。胶原能引导上皮促进细胞生长胶原具有促进血小板凝聚和血浆结块功能，与血液接触后，血液中的血小板会与胶原纤维吸附在一起，发生凝集反应，从而生成纤维蛋白，促进血浆结块，进而形成血栓，达到阻止流血、促进凝血的目的。止血性来源：文献检索101.2胶原蛋白在人体中的分布胶原蛋白广泛分布于人体的结胶原蛋白属于动物性蛋白质，也是动物体内含量最多、分布最广的蛋白质。胶原是细胞外基质四大组分之一，而且是主要组分。胶原蛋白在动物细胞中扮演着黏结功能的角色，广泛存在于动物细胞外，是细胞外基质最重

要的组成成分，也是动物结缔组织中最主要的一种结构性蛋白质。缔组织、骨骼、肌肉中人体成分有16%左右是蛋白质，而蛋白质中又有30%～40%属于胶原蛋白，所以，成年人身体中大约有3kg胶原蛋白，主要存在的部位有结缔组织、皮肤，肌肉、骨骼、牙齿、内脏（如胃、肠、心肺、血管与食道）、韧带、巩膜与眼睛等组织器官。眼角膜几乎完全由胶原组成。胶原是结缔组织极其重

要的结构蛋白，起着支撑器官、保护机体的功能，是决定结缔组织韧性的主要因素。结缔组织将[3]全身细胞黏合，连接成组织和器官，具有防御、支持、保护、营养等功能，由此可见胶原对机体重

要性。胶原与组织的形成、成熟、细胞间信息的传递，细胞的增殖、分化、免疫，动物运动、关节润滑，肿瘤转移、伤口愈合、血液凝固

等关系密切，对维持各结缔组织的完整性和功能性也起着重

要的作用。•结缔组织将全身细胞黏合，连接成组织和器官，具缔组织：结有防御、支持、保护、营养等功能。胶原是结缔组织极其重的结构蛋白，起着支撑器官、保护机体的功能，是决定结缔组织韧性的主要因素。在显微镜下观察，胶原约占真皮结缔组织的95%，由直径为2～15

μm的胶原纤维组成，多数呈束状结构。在电子显微镜下观察，胶原纤维由许多原纤维组成。原纤维直径为100

nm左右（70～140

nm），横切面呈圆形，纵切呈带状，有明暗相间的周期性横纹。原纤维平行排列，组成要面[4]粗细不等的胶原纤维。•骨骼：骨骼中也有较多的胶原，称为骨胶原，人体正常骨骼蛋白质中含有约80%的胶原。骨骼中的胶原赋予骨骼弹性和抗折性，人体骨骼有人形容为“钢筋混凝土结就是胶原，羟基磷酸钙就是“水泥和石子”，胶原在骨骼中互交织，形成一张网络，将羟基磷酸钙等物质交织在一起，形成了坚硬的骨骼。构”，其中的“钢筋”相•肌肉：肌肉中大约含有2%左右的胶原，它沿着整个肌肉膜的长轴形成高度交联并具有拉伸强度的网状结构，将肌肉细胞和组织紧紧交织在一起。人或动物衰老时，可发现其胶原的交联度明显增加，溶解度显著降低，对细胞间液和肌肉蛋白产生较大的压力，使得肌肉的硬度增强，弹性变小，从而逐渐僵硬，表现出皮肤出现皱纹，这在面部和手上尤为敏感。来源：文献检索111.3胶原蛋白的结构[5]胶原具有完整的四级空间结胶原的生物学功能在很大程度上是由其空间结构确定的。不同类型的胶原生理功能不同，结构也不同。例如肌腱中的胶原是具有高度不对称结构的高强度蛋白，皮肤中的胶原则是松软的纤维，牙和骨骼中硬质部分的胶原含有钙磷多聚物，眼角膜中的胶原如水晶般透明。通常认为，只有具有三级以上的结构蛋白质才具有生理功能，而胶原具有完整的四级空间结构[6]构。•••一级结为胶原结构域，胶原分子中至少应包含一个胶原结构域。大多数蛋白质的同一条多肽链中氨基酸一般不会有周期性的重

复序列，但是胶原结构域中存在三肽序列“甘氨酸-X-Y”的重

复，其中最常见的序列是“甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸”序列，约占整个“甘氨酸-X-Y”序列的12%，“甘氨酸-脯氨酸-Y”或“甘氨酸-X-羟脯氨酸”序列约占

44%，其他“甘氨酸-X-Y”序列构成剩余的44%。而这些重

复三肽“甘氨酸-X-Y”的数量接近全部序列的1/3，对维持胶原的结构起重

大作用。在肽链中，脯氨酸消除φ角度的自由旋转，却构：也称化学结构，是指蛋白多肽链的氨基酸排列顺序，包括二硫键的位置。胶原分子中具有α链组成的三股螺旋构象区称[7]可以轻微增加ω角度的旋转，有助于增加链段刚性。二级结角）或无规则的空间排布（如无规卷曲）。胶原的二级结构形成左手α螺旋结构，是由聚脯氨酸II（PP

II结构）链经左手螺旋形成的特殊结构。每条PP

II结构链每旋转一圈含3.3个氨基酸残基，每个氨基酸在螺旋轴上的投影为0.286

nm，螺距（螺旋每上升一圈的高度）为0.858

nm。三条PP

II结构链可进一步组装成胶原三股螺旋结构。由于组成胶原α链的氨基酸中存在“甘氨酸-X-Y”复序列，X位置上的脯氨酸和Y位置上的羟脯氨酸之间存在空间排斥力，成为螺旋结构形成的推动力，而胶原α链中氨基酸残基构：蛋白质二级结构是指多肽主链骨架原子沿一定的轴盘旋或折叠而形成的特定的空间位置排布（如α螺旋、β折叠、β转重[8]的酰胺氢原子和羰基氧原子之间形成的平行于螺旋轴的氢键，进一步稳定了其螺旋结构

。三级结它描述了整个肽链（包括主侧链在内）的空间排布，揭示了蛋白质分子中肽链之间的次级键作用。而胶原的三级结构是其特征三股螺旋结构。在蛋白质早期研究中已发现胶原的构象不同于其他蛋白质。胶原的三股螺旋结构是由三条独立的、呈左手螺旋的聚脯氨酸II链围绕同一中心轴，彼此错位一个氨基酸残基，通过链与链之间形成的氢键相互连接缠绕后形成的一个右手超螺旋棒状结构。胶原三股螺旋结构中每三个氨基酸中含一个甘氨酸，任意一个甘氨酸突变都会对胶原三股螺旋结构造成破坏。氢键的形成是胶原三股螺旋结构保持稳定必不可少的因素。不同于α螺旋和β折叠需要所有氨基酸都参与氢键形成，在三股螺旋结构中只有特定位置的氨基酸会参与形成氢键。胶原三股螺旋结构中形成的氢键主要是由其三条链中的一条α螺旋链中甘氨酸残基的NH与相邻两条α螺旋链中X位置氨基酸的CO之间形成的NH…CO氢键，同时处于Y位置上的羟脯氨酸的羟基也可参与形成链与链间的氢键，氢键的存在是三股螺旋能形成稳定结构的主要原因。三股螺旋结构中形成的氢键是垂直于其轴线的，而α螺旋链中形成的氢键一般平构：在二级结构的基础上，肽链进一步盘绕、折叠，依靠次级键的维系固

定所形成的特定空间结构称为蛋白质的三级结构，[9]行于其轴线。•四级结构：是指分子更大的蛋白质，常由多条肽链组成，分子中每条肽链都盘曲成特定的三级结构，一般情况下单独存在时并无功能，被称为亚基（subunit），亚基之间再按特定的方式排列形成更高层次的具有立体结构的蛋白质分子，得到具有极短非三股螺旋区（称为端肽）的胶原分子。前胶原分子分泌到细胞外后，在特异性金属酶的作用下，切除位于三股螺旋两端的前肽，得到具有极短非三股螺旋区的胶原分子。胶原分子按规则平行排列成束，首尾错位1/4，通过共价键搭接交联，形成稳定的胶原微纤维，并进一步聚集成束，形成具有高度轴向排列特征的胶原纤维。以成纤维胶原为例，常规电子显微镜样品制备过程存在脱水和收缩，检测到胶原纤维具有约5～65

nm的周期性条纹，但在天然水合状态下会产生平均67

nm的周期性条纹。胶原分子通过分子内或分子间的作用力形成不溶性的纤维，故大多数胶原属于不溶性硬蛋白。来源：文献检索121.4胶原蛋白的类型[10]目前已发现28种不同的胶原从遗传学到分子结构，胶原都是有不同类型的蛋白质家族。不同种族、不同组织中的胶原有着不同的化学组成或不同的构型。组成原胶原分子的每种α肽链都可以分为若干亚型，如α1(I)、α1(II)、α1(III)、α1(IV)、α1(V)、α2(1)、α2(IV)、α3(IV)等，每—条α链都有一[11]种基因编码。从理论上讲，20多种α肽链可组成1000种以上的胶原，但到目前为止，还只发现了28种不同的胶原

，今后还有可能继续发现新的胶原类型。按照被发现的先后顺序分别称之为I型胶原、II型胶原和III型胶原，以此类推。根据胶原蛋白的功能，可将胶原分为成纤维胶原和非成纤维胶原。成纤维胶原包括第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、V、Ⅺ、XXIV和XXVII型胶原，非成纤维胶原可进一步分为6种：①FACIT族胶原（Fibril

Associated

Collagens

with

Interrupted

Triple

helices），包括Ⅸ、XII、XIV、XVI、XIX、XX、XXI和XXII型胶原；②

网状结构胶原，包括Ⅳ、Ⅷ和Ⅹ型胶原；③

念珠状原纤维胶原，包括Ⅵ型胶原；④

锚定原纤维或纤丝胶原，包括VII和XVII型胶原；⑤

跨膜区胶原，包括XIII、XVII、XXIII和XXV型胶原；⑥

内皮抑素相关胶原，包括XV和XVIII型胶原。对人体来说，最常见胶原主要有四种形态：••••胶原I型：主要存在于成人皮肤和骨组织，数量最大胶原II型：主要存在于软骨组织胶原Ⅲ型：主要存在于婴幼儿皮肤或血管、内膜、肠、胃器官胶原IV型：主要存在于各组织器官的基底膜、胎盘和品状体胶原的类型及其在组织中的分布(1/2)α链组成类别分子量α链/kDa

组织分布I型（异源三聚体）[α1(Ⅰ)]

α2(Ⅰ)2[α1(Ⅰ)]3[α1(Ⅱ)]3[α1(Ⅲ)]3成纤维胶原95皮肤、骨骼、肌腱、韧带、血管壁、牙齿等I型（同源三聚体）成纤维胶原成纤维胶原成纤维胶原肿瘤、胚胎等Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型Ⅴ型95软骨、玻璃体、肌腱软骨区、椎间盘等95皮肤、肺、肝、肠、血管等[α1(Ⅳ)]2

α2(Ⅳ)α3(Ⅳ),

α4(Ⅳ),

α5(Ⅳ),α6(Ⅳ)网状结构胶原

170~180

基底膜2[α1(Ⅴ)]

α2(Ⅴ)[α1(Ⅴ)α2(Ⅴ)α3(Ⅴ)][α1(Ⅴ)]3成纤维胶原120~145骨骼、肌腱、角膜、皮肤、血管等Ⅵ型Ⅶ型[α1(Ⅵ)α2(Ⅵ)α3(Ⅵ)]α4(Ⅵ),

α5(Ⅵ),α6(Ⅵ)[α1(Ⅶ)]3真皮、骨骼肌、肺、血管、角膜、肌腱、皮肤、软骨、椎间盘、脂肪等珠状细丝胶原140皮肤、直肠、结肠、小肠、食管、口腔锚定胶原170黏膜等Ⅷ型[α1(Ⅷ)]2

α2(Ⅷ)网状结构胶原

61

心脏、脑、肝、肺、肌肉、软骨等来源：文献检索13胶原的类型及其在组织中的分布(1/2)α链组成分子量α链/kDa

组织分布类别Ⅸ型[α1(Ⅸ)α2(Ⅸ)α3(Ⅸ)]纤维相关胶原

68～115

软骨、脊柱、玻璃体等Ⅹ型[α1(Ⅹ)]3网状结构胶原

59

钙化软骨（包括肌腱部位）Ⅺ型[α1(Ⅺ)α2(Ⅺ)α3(Ⅺ)]关节软骨、睾丸、气管、肌腱、骨小梁、骨骼肌、胎盘、肺、大脑等成纤维胶原110～145Ⅻ型ⅩⅢ型ⅩⅣ型ⅩⅤ型[α1(Ⅻ)]3[α1(ⅩⅢ)]3[α1(ⅩⅣ)]3[α1(ⅩⅤ)]3纤维相关胶原

220，340

皮肤、肌腱、软骨等跨膜胶原62~67内皮细胞、表皮等纤维相关胶原

220

皮肤、肌腱、角膜、软骨等内皮抑制素相微血管、心肌或骨骼肌细胞的基底膜125关胶原区域ⅩⅥ型ⅩⅦ型ⅩⅧ型ⅩⅨ型[α1(ⅩⅥ)]3[α1(ⅩⅦ)]3[α1(ⅩⅧ)]3[α1(ⅩⅨ)]3纤维相关胶原

150~160皮肤、软骨、心脏、肠、动脉壁、肾脏等跨膜胶原180皮肤、黏膜、眼睛等内皮抑制素相200

肝脏、眼睛、肾脏等关胶原乳腺、结纤维相列腺、骨骼肌、皮肤、脾脏等肠、肾脏、肝脏、胎盘、前关胶原165ⅩⅩ型[α1(ⅩⅩ)]3关胶原185,170,纤维相135角膜、血管ⅩⅩⅠ型[α1(ⅩⅪ)]3关胶原心脏、胎盘、胃、空肠、骨骼肌、肾纤维相脏、肺、胰腺、淋巴结ⅩⅩⅡ型ⅩⅩⅢ型ⅩⅩⅣ型ⅩⅩⅤ型[α1(ⅩⅫ)]3[α1(ⅩⅩⅢ)]3[α1(ⅩⅩⅣ)]3[α1(ⅩⅩⅤ)]3[α1(ⅩⅩⅥ)]3[α1(ⅩⅩⅦ)]3[α1(ⅩⅩⅧ)]3纤维相关胶原

200

心脏、骨骼肌跨膜胶原肺、角膜、皮肤、肌腱、羊膜成纤维胶原跨膜胶原—骨骼、大脑、肌肉、肾脏、脾脏等脑、心脏、睾丸、眼睛等卵巢、睾丸50/100ⅩⅩⅥ型ⅩⅩⅦ型ⅩⅩⅧ型约80成纤维胶原肥厚软骨—约50外周神经、颅盖、皮肤和郎飞节来源：文献检索14《XVII型胶原蛋白白皮书》|2023第二章XVII型胶原蛋白简介022.1XVII型胶原蛋白的发现和命名XVII型胶原蛋白又名COL17

/BP180

/BPAG2XVII型胶原蛋白（Collagen

XVII，17型胶原蛋白），又名为COL17

/

BP180

/

BPAG2，是一种跨膜蛋白，在维持表皮黏附所涉及的细胞内和细胞外结COL17最初是由Diaz等人于1980年代在大疱性类天疱疮（Bullous

Pemphigoid,

BP）中发现的。半个多世纪前，研究人员开始表征包括皮肤在内的组织的超微结构。电子显微镜（Electron

Microscope,

EM）显示真皮－表皮交界处（dermal-epidermal

junction,DEJ）和皮肤基底膜区（basement

membrane

zone,

BMZ）具有多种结构成分，包括：半桥粒（Hemidesmosome,

HD）、透明层（Lamina

lucida）、致密层（Lamina

densa）和锚定原纤维（Anchoring

fibrils）。在1960年代和70年代开发了免疫荧光技术，用来揭示免疫球蛋白在人体组织和循环系统中的沉积，检测出了许多靶向器官的自身抗体。1980年代使用BP患者的血清对人表皮提取构元素之间的联系方面发挥着至关重

要的作用。物进行的蛋白质印迹分析发现，存在两种BP自身抗原：230

kDa

蛋白（BP230或BP

抗原1，也称为BPAG1）和180

kDa蛋白（BP180[12][13]或BP抗原2，也称为BPAG2）。BPAG的是大疱性类天疱疮（BP）的抗原的简称，AG是抗原Antigen的缩写。在1990年代初期，[14]分子克隆技术确定了BP230和BP180的氨基酸序列

。随后，由于BP180检测到由重

复的三联“甘氨酸-X-Y”组成的几个胶原区域，[15]BP180被重

新标记为XVII型胶原蛋白

。目前已经证实COL17是BP患者IgG、IgA和

IgE自身抗体靶向的主要自身抗原。下图展示了[16]XVII型胶原蛋白的氨基酸序列

和AlphaFoldDB数据库给出蛋白三维结构。COL17A1是该基因的官方名称。COL17A1基因固

定位于人第10染色体长臂的10q25.1位点，其mRNA约6

kb。cDNA序列分析表明，COL17A1有一单一的编码区长4596

bp，肽链全长为1532个氨基酸。它编码

XVII

型胶原蛋白的alpha链（α链）。XVII型胶原蛋白是一种跨膜蛋白，与XIII、XXIII

和

XXV

型胶原蛋白类似。XVII型胶原蛋白是半桥粒（Hemidesmosome,

HD）的结是基底细胞与下方基底膜带之间的主要连接结构，系由角质形成细胞真皮侧胞膜的不规则突起与基底膜带相互嵌合而成。半桥粒有使细胞固

于基膜的作用，主要功能是加强细胞间的连接。COL17A1基因突变与全身性萎缩性良性角膜病和交界性表皮松解症以及复发构成分，半桥粒着[18]性角膜糜烂有关

，在多种癌症中COL17A1基因的表达也呈现异常[19]。XVII型胶原蛋白的序列XVII型胶原蛋白的蛋白三维结构来源：文献检索162.2XVII型胶原蛋白的结构XVII型胶原蛋白是一种含有1497个氨基酸的跨膜蛋白，其N端位于细胞质中，C端位于细胞外基质中XVII型胶原蛋白是一种少见的II型跨膜蛋白，其最明显的结有4个由24～26个氨基酸组成的串联重

复序列；羧基末端（C末端）为较长的细胞外肽链，与皮肤基底膜透明板的锚纤维连接。通过蛋白序列分析COL17有以下的结构特征。如下图所示，人类COL17（1497

aa，氨基酸amino

acid，简写为aa）含有15个胶原结构域（下图所示白色区域），这些结构域位于胞外结构域（Extracellular

domain,

ECD;

aa

489-1497），这种细胞外胶原结构域可能是其与细胞外基质成分相互作用从而稳定表皮与真皮联系的结构部位。同时，这些胶原结构域相互间被短的非胶原结构域（NC,non-collagenous

domain;

也称Nonhelical

region，非螺旋结构域。下图所示灰色区域）隔开。COL17的ECD胶原结构域含有重

复的“甘氨酸-X-Y（glycine-X-Y）”三元组，其中

X

通常是脯氨酸，Y

是羟脯氨酸。穿插的非胶原构域从羧基末端（C末端）起分别称为

NC1、NC2

直至

NC16。人类COL17最靠近氨基末端（N末端）的非螺旋区结构域NC16，包含位置为aa

1-566的氨基酸。NC16由胞外并膜区（Extracellular

juxtamembrane

region；NC16A区，

aa

489–566；下图所示粉红色区域）、跨膜结构域（Transmembrane

domain，TMD；NC16B区，aa

468-488）和胞内结构域（Intracellular

domain，

ICD；NC16C，aa1-467）组成。值得说明的是，色氨酸467（Tryptophan

467）有时也被认为是跨膜结构域的一部分。胞内结构域（ICD）构特征是氨基末端（N末端）位于细胞内，由501个氨基酸组成，其中部含结包含四个串联重

复序列（aa

227-324）、一个甘氨酸束（aa

428-447）和一个半胱氨酸簇（Cys456、458、461

和

462）。早期的研究[20]表明，COL17的ICDs

可形成二硫桥三聚体。人类COL17是一种电荷极化非常强的蛋白质。它的胞内结性pI大于7，酸性pI小于7），而它的胞外结构域（ECD）（除了最远端的富含精氨酸的羧基末端外）是酸性的（pI

为

6.3）。如果没有

NC1，人类COL17胞外结构域（ECD）的

pI

为

5.7。人类COL17的

36个氨基酸长的NC4结构域（aa

1280-1315）大多含有小的极性氨基酸（17个丝氨酸、2个苏氨酸和4个甘氨酸）。这一特性可能在蛋白质与蛋白质之间的相互作用中发挥作用，而且NC4结构域可能含有几个潜在的

O-糖基化位点（O-glycosylation

sites）。此外，该结构域所在区域常是大疱性类天疱疮（BP）的自身抗原构域（ICD）是碱性的（pI为

9.5；Isoelectric

point，等电点，简称pI：碱[21]（Antigen）。[22]XVII型胶原蛋白的结构特征来源：文献检索17COL17的高级结股螺旋是由非胶原结构域NC16A的亮氨酸拉链样序列之间的卷曲线结构引导的。这种N末端三股螺旋的种子化是跨膜胶原家族的几个其他成员的典型特征，如XIII、XXIII和XXV胶原蛋白。免疫电子显微镜研究显示，在基底膜中，COL17的胞外结构域（ECD）穿过构是三聚体，由胶原结构域的三螺旋组装驱动。与纤维型胶原不同，COL17缺乏羧基末端的前体肽。相反，其胶原三基底膜的透明层（Lamina

lucida）进入致密层（Lamina

densa），然后弯曲回透明层。旋转阴影电子显微镜成像也证明，其胞外结[23]构域（ECD）具有杆状形态，而呈碱性的胞内结构域部分（ICD）则呈球状，如下图所示

。[24]XVII型胶原蛋白的三聚体结构形态来源：文献检索182.3XVII型胶原蛋白的存在形态XVII型胶原蛋白有三种大小的存在形态：全长180

kDa，剪切后的120

kDa（LAD-1）和97

kDa（LABD97）•全长180

kDa：在大疱性类天疱疮（BP）患者COL17都存在于皮肤中。角质细胞提取物中就含有这两种形式的COL17，而细胞培养基中只有120

kDa形式的

COL17。剪切后的120

kDa：120

kDa

的存在形态是通过A型去整合素（A

disintegrin）和金属蛋白酶（Metalloprotease,

ADAM）9和10以组成型和诱导型方式从全长COL17蛋白中切割得到的可溶性的COL17胞外结构。通过质谱分析，COL17被金属蛋白酶（ADAMs）切分的位点可以是

Gly513|Asp514、Arg523|Leu524、Leu524|Gln525

和

Gln525|Gly526。这些切割位点位于非胶原结构域NC16A上。其中Leu524|Gln525是主要的生理切割位点。尽管存在优势裂解位点，但金属蛋白酶（ADAMs）并不具有序列特异性，而是由蛋白的结构特征决定的。这个120

kDa的胞外结构域，也称为线性

IgA

皮肤病抗原

（Linear

IgA

diseaseantigen

1,

LAD-1）

。剪切后的97

kDa：切割脱落的120

kDa胞外结dermatosis,

LABD）是一种丘疹性类风湿关节病，患者体内的IgA自身抗体可识别120

kDa的胞外结构域，并在纤溶酶（Plasmin）作用下，生成97

kDa片段，称为LABD97（Linear

IgA

bullous

disease

antigen

of

97

kDa）。血清中的自身抗体可识别两种形式的COL17：180

kDa

和

120

kDa，这两种形式的••构域可能会经过进一步加工。线状IgA大疱性皮病（Linear

IgA

bullousXVII型胶原蛋白的三种存在形态来源：文献检索192.4XVII型胶原蛋白的分布与功能XVII型胶原蛋白在多种组织中都有表达，其在皮肤中的表达量最高如下图所示，通过测序获得了COL17A1基因在不同组织中的表达水平，包括在皮肤（Skin）、结肠（Colon）、食道（Esophagus）、胎盘（Placenta）、小肠（Small

intestine）、胃（Stomach）中等。COL17A1基因在不同组织中的表达呈现部位集中且分化严重的特点：在皮肤（Skin）中的表达处于绝对优势，占比接近70%，剩余其他占比约30%；排名第二的结肠（Colon）、第三的食道[28]（Esophagus）、第四的胎盘（Placenta）均不足皮肤表达水平的十分之一。人们对COL17了解最清楚的是它在皮肤角质形成细胞（Skin

keratinocytes）和其他分层上皮细胞的半桥粒（HDs）中的功能：在这些细胞中，COL17有助于细胞内角蛋白丝网络（Intracellular

keratin

filament

network）与基底膜细胞外蛋白之间的连接，从而建[30]立上皮细胞与下层基底膜之间的黏附性

。因此，COL17结构、功能和相互作用在皮肤的半桥粒（HD）中研究得最为清楚。[29]COL17A1基因在不同组织中的表达水平RNA-Seq数据获取的COL17A1表达数据103102284.0025.3017.9021.8013.509.875.926.86

6.411011003.544.893.29

4.802.2910-110-210-30.150.200.240.170.170.080.210.100.170.020.030.01

0.01））））））））））腺）胰）））））））尾）上腺）阑脑肠膜）肺）（结肠内肾脏）（（胃）hng肾x（

（

骨a髓i

lon（s（食t道（

）脂r肪（胆t囊（

心y脏（

r（肝n脏y（

卵s巢（

a（胎盘（

皮e肤（小肠（脾脏c

s（睾丸

r（膀胱n

aeal（

di

owrufaareeuratinsti

d（

甲d状e

腺）bgaddehe

idnklivle（

淋a巴结ene（前列（腺唾k液腺i）ndplesto

te

oi

adrmnarrco（十二（指子a宫odvrce

atnstseneocpenuommtriuemsophlnan

lastaryglatesybladrmap

neboll

bpprolivinth

aryphpalluodenegalymrinsmddsau人体组织来源：文献检索20如左图所示。皮肤半桥粒（HD）在基底角质细胞（底层核细胞和基底膜层）之间形成黏附。在半桥粒（HD）中，COL17以三聚体形式存在，细胞内结构域（ICD）通过网蛋白（Plectin）和蛋白BP230（BP230，另外一种大疱性类天疱疮（BP）的抗原，也被叫做BPAG2。）与角蛋白中间丝（keratin

intermediate

filaments，简称

IF，亦称微纤维microfibrils）结合。COL17的胞外结构域（ECD）与整合素α6（Integrin

alpha

6,

intα6）、层粘连蛋白332（Laminin-332）和IV型胶原蛋白（Collagen

IV）结合，它们将[32]半桥粒（HD）与基底层的VII型胶原蛋白的固

定纤维连接起来，以确保整个上层细胞与基座能够牢牢地固

定在一起

。COL17除了在[33]皮肤的半桥粒（HD）中存在，已有研究证实COL17还存在于基底角质细胞之间的细胞间隙

，如右图所示。这些存在于细胞间隙的COL17

称

为

非

半

桥

粒

（

Non-hemidesmosomal

Collagen

XVII

）

型

，

在

半

桥

粒

（

HD

）

中

发

挥

作

用

的

COL17

称

为

半

桥

粒（Hemidesmosomal

Collagen

XVII）型。COL17在皮肤上皮细胞和其他分层上皮细胞，如口腔粘膜（Oral

mucosa）、角膜（Cornea）、宫颈（Cervix）和阴道（Vagina）中表达较为丰富。胎盘（Placenta）的鳞状上皮细胞（Squamous

epithelia

cell）、合胞细胞和细胞增殖细胞中（Syncytial

andCytotrophoplastic

cell）也有大量的COL17。口腔中的COL17在牙釉质形成中是必需的。COL17在乳腺和肠道上皮有较低水平的表达。在层状上皮（Layered

epithelia）中，COL17主要在基底细胞（Basal

cells）中表达。在皮肤中，它既存在于毛囊中又存在于间[34]质表皮中。除了半桥粒型表达外，非半桥粒型COL17还存在于基底角质细胞的可溶性膜的顶侧表面上

。虽然已经对半桥粒型COL17的表达和功能有了很好的研究，

非半桥粒型COL17的功能以及非上皮组织中的功能相对未知。[31][35]XVII型胶原蛋白的非半桥粒（Non-HD）存在XVII型胶原蛋白在皮肤的半桥粒（HD）的分布来源：文献检索212.5XVII型胶原蛋白相互作用COL17可与表皮基底角质细胞中的半脂质蛋白和细胞外基质（ECM）蛋白相互作用由于COL17的N末端定位在表皮基底角质细胞的细胞质中，而其胶原结构域存在于细胞外空间，因此COL17可与表皮基底角质细胞中[36]的半脂质蛋白和细胞外基质（ECM）蛋白在皮肤中，COL17与其他半桥粒（HD）成分之间的蛋白质相间丝束（Cytoskeletal

intermediate

filament

bundles）固

定在基底膜（Basement

membrane）上。单个角蛋白丝由两个与半桥粒（HD）相关的斑块（Plakin）家族蛋白：网蛋白（Plectin）和

BP230结合。超分辨率显微镜显示，核心HD跨膜蛋白整合素

α6β4异质二聚体（integrin

α6β4

heterodimers）和COL17三聚体位于角蛋白-网蛋白/BP230蛋白（keratin–plectin/BP230）接触点周围。要的是，COL17的胞内结构域（ICD）是整合素β4与BP230正常连接所必需的。相互作用。互作用非常明显（可参见2.2和2.4部分），半桥粒（HD）将细胞骨架中重利用酵母双杂交筛选技术绘制了COL17的胞内结构域（ICD）与角蛋白

K18（keratin

K18）、网蛋白（Plectin）、BP230以及整合素[37][38]构域之间的蛋白质相互作用图

。角蛋白

K18

和

BP230相互作用所必需的COL17区域（aa

13-89

和

145-230）的

pIβ4的细胞膜结分别为10.3和10.0，而角蛋白

K18

的相互作用部分（aa

332-429）的pI为4.8，BP230（aa

1-555）的pI为5.4。同样，与COL17带正电的胞内结构域（ICD）相互作用的整合素β4的纤连蛋白结构域III（aa

1530-1625）是微酸性的，pI

为

6.2，而网蛋白（Plectin）相互作用区域（aa

563-819）接近中性（pI

6.7）。此外，酸性调节蛋白14-3-3σ与COL17的胞内结构域（ICD）结合。因此，与阴离子蛋白和质膜带负电的胞质小叶的静电相互作用很可能调节了COL17胞内结构域（ICD）的折叠和展开，从而促进了半桥粒（HD）的组[39]装/解体COL17胞外结附，并与胞外结构域（ECD）脱落一起调节角质形成细胞的迁移。在

BP

病例中，针对COL17的自身抗体会破坏这些相互作用。除了COL17A1基因突变导致翻译产物截短和COL17多肽几乎完全缺失外，在交界性大疱性表皮松解症（Junctional

epidermolysisbullosa，JEB）患者中还发现了影响COL17与基底膜成分之间蛋白质相互作用的突变。例如，富含丝氨酸的

NC4结构域中出现Arg1303Gln

突变不会影响蛋白质的稳定性，但会破坏COL17与层粘连蛋白332的结合。这些例子说明了COL17A1基因突变是可以转变为半桥粒（HD）黏附缺陷的。同样，强有力的体外证据表明，阻断COL17与胶原蛋白IV相互作用的自身抗体可破坏细胞基质的相。构域（ECD）直接与整合素α6、层粘连蛋白332

和胶原蛋白IV结合，这些相互作用介导角质形成细胞与基底层基质的黏[40]互作用。此外，还有研究显示COL17与周斑蛋白（Periplakin）、DFNB31、CSTF2T、PPLIL1、PLOD3、CDH1、PNKP、HRAS、SPDL1、EGFR

和

ubiquilin2

可能结合或具有相互作用，这些相互作用组可能参与了COL17的生物合成、运输和翻译后修饰或其非半桥粒型的[41]功能。这些相互作用信息可以通过

BioGRID相互作用数据库进行详细查询

。来源：文献检索222.6XVII型胶原蛋白与信号通路的联系XVII型胶原蛋白与体内多种信号通路调节有关2.6.1

TGF-βTGF-β（Transforming

growth

factor-β,

转化生长因子β）是一种细胞因子，可调节许多器官的细胞增殖和分化。TGF-β

通路与[42]COL17相关的毛囊干细胞（Hair

follicle

stem

cell,

HFSC）维持有关

，因为在

Col17a1-/-

小鼠中

TGF-β信号下调，TGF-β

受体无效小鼠出现灰发，与

Col17a1-/-

小鼠类似。这与

Col17a1-/-IFE

（IFE：滤泡间表皮）形成了鲜明对比，后者的

TGF-β信号没有明[43]显改变2.6.2

WntWnt通路在细胞增殖、分化和迁移中发挥着Col17a1-/-小鼠IFE的基因表达谱显示了COL17与Wnt信号的关系，Wnt相关基因的表达发生了改变。K14-ΔNLef

小鼠（其中显性阴性

LEF1可抑制Wnt信号传导）和接受Wnt拮抗剂治疗的小鼠的新生儿

IFE表现出过度增殖，与Col17a1-/-表型一致。实验进一步证实，。积极作用，主要在组织形态发生过程中调节发育和干细胞（Stem

cell,

SC）的命运。新生[44]COL17

的存在增强了体外的Wnt活性

，而

COL17A1

基因缺失则降低了其在体内IFE中的活性

。利用过表达人COL17A1来转基因[45]。拯救新生Col17a1-/-小鼠，可恢复Wnt相2.6.3

STAT3STAT3（Signal

transducer

and

activator

of

transcription

3，转录信被

JAK（Janus

kinase）磷酸化后转入细胞核。STAT3在细胞核中起转录激活剂的作用，有助于调节细胞生长和凋亡。STAT3

在Ser727处的磷酸化已被证明可介导球形富集肿瘤初始细胞（Tumor-initiating

cells，

TICs）的存活能力。基因表达筛选发现COL17关基因的表达以及基底表皮角质细胞中LEF1和细胞核中β-catenin

等标记基因的表达号传导和激活因子3）是一种转录因子，稳态时位于细胞质中，[46]要

。这些结果与COL17

表达与结直肠癌较高肿瘤分期之间的相关性一致，是

Ser727

磷酸化STAT3的靶点，对维持TIC的存活至关重而COL17是否与表皮中的STAT3相关尚不清楚。2.6.4

HippoHippo信号通路调节细胞增殖和凋YAP1/TAZ磷酸化，并将其保留在细胞质中。当YAP1/TAZ去磷酸化后，它们进入细胞核，与转录因子相互作用，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。有报道称，YAP与COL17A1基因的启动子结合，同时形成

YAP和NKX2.1复合物（一种肺特异性转录因子），可下调肺上亡，从而决定器官大小，并参与细胞接触抑制。Hippo激活会使该通路的关键转录共激活因子[47]皮细胞中COL17A1基因的表达水平

。然而，YAP易位到细胞核时的COL17A1下调是肺组织特有的，在表皮角质形成细胞中没有观[48]察到

。这种差异目前可以用NKX2.1在肺组织中的优先表达来解释。2.6.5

Rac1和p38MAPK细胞迁移时需要改变其形态，例如具有前缘和后缘（Leading

and

trailing

edges）。板状伪足（Lamellipodium）是前缘的片状延伸，它的形成需要肌动蛋白细胞骨架的重

新排列。Rac1（RAS-related

C3

botulinus

toxin

substrate

1,

RAS相关的C3肉毒毒素底物1）是Rho家族的一种小GTP酶，能调节板状伪足基质的形成。在人类表皮角质细胞中敲除COL17A1基因可降低Rac活性以及板状伪足[49]的持久性和延伸距离

。由于Rac参与p38MAPK通路的调控，这些结果与

COL17A1基因敲除后HaCaT细胞p38MAPK活性受损情况[50]一致。2.6.6

p53p53是众所周知的肿瘤抑制因子，其功能障碍会导致侵袭性肿瘤表型（Aggressive

tumor

phenotypes）。在乳腺上皮癌细胞系中对[51]p53

靶点的筛选发现COL17是p53的一个新的直接靶点

。p53

与

COL17A1启动子结合以调控其基因表达，COL17表达下调与乳腺癌预后不良相关，这与p53功能障碍相一致。来源：文献检索23《XVII

型胶原蛋白白皮书》|2023第三章XVII型胶原蛋白同健康与疾病之间的联系•

XVII型胶原蛋白与疾病•

XVII型胶原蛋白是维持皮肤稳态抗衰老的关键因子•

XVII型胶原蛋白是伤口修复的调节因子033.1XVII型胶原蛋白在自身免疫系统中的角色如前所述，XVII型胶原蛋白（BP180）与大疱性类天疱疮（Bullous

pemphigoid,

BP）的研究有着为止最常见的自身免疫性大疱性皮肤病。COL17是一种跨膜糖蛋白，在BP中有高度免疫优势。COL17的结构和位置表明它是一个重

要的自身抗原，对水泡形成起关键作用

。因此这部分主要介绍COL17在BP患者自身免疫中的至关重

要性。紧密的联系，而BP是迄今[52]BP由针对真皮¬-表皮交界处（DEJ）结构成分的自身抗体诱发。大多数情况下，该疾病是隐匿发展的。可能的

BP

病因包括矽肺病、补骨脂素和紫外线A治疗（Psoralen

and

ultraviolet

A

therapy）、感染、物理或化学损伤。然而，这些因素在BP发病机制中的作用仍有待确定。BP主要影响老年人群，但也可能影响婴儿、儿童和青少年。该疾病主要涉及皮肤，但偶尔也会涉及眼睛、口腔和生殖器。BP的皮肤表现是多态性的，可分为3类：①

经典BP、②

非大疱性皮肤类天疱疮（non-bullouscutaneous

pemphigoid）、[53]③

各种罕见变异型

。典型

BP

的临床特征是在红斑、荨麻疹或湿疹皮损上，甚至表现为在正常的皮肤上出现大的（1-3厘

米）张力性浆液性或出血性水疱。活检的皮损表现为表皮下分裂或水疱，伴有真皮层有嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和肥大细胞的密集炎性浸润。诊断BP需要进行免疫荧光分析。直接免疫荧光是诊断BP最灵敏的方法，病变部位会出现免疫球蛋白G（IgG）、C3补体甚至IgE在DEJ

处的线性沉积。使用患者血清和底物（尤其是盐分皮肤）进行间接免疫荧光可发现

IgG

沿人工裂隙的顶端线性沉积。BP的一个典型血清学特征是存在循环自身抗体，主要针对COL17（BP180）和BP230。最近，越来越多的证据表明，对XVII[54]。型胶原蛋白的自身免疫反应对于

BP

的发生和演变非常重要3.1.1

XVII型胶原蛋白的表位（Epitope）图谱XVII型胶原蛋白（COL17）的抗原决定部位（称为表位，Epitope）如下图所示。以往的研究主要集中在COL17胞外

NC16A

结（aa

490-562），该结构域是BP自身抗体的主要靶点。NC16A结构域有七个抗原位点，包括

NC16A1、NC16A1-3、NC16A1-5、NC16A2、NC16A2.5、NC16A3

和

NC16A3-4。在这些位点中，NC16A2

和

NC16A2.5

是主要的抗原位点，可被所有

IgG

和

IgE

抗体靶向。构域[56]XVII型胶原蛋白的表位（Epitope）图谱来源：文献检索253.1.1

XVII型胶原蛋白的表位（Epitope）图谱（续）研究还发现了COL17的其他自身抗体结合结构域，如胞内结五个靶点，即

ICD

A、ICD

B、ICD

C、ICD

D

和

ICD

A-D，以及一个中心区域（aa

112-199）。关于胞外结构域（ECD），据报道，7.8%—47%的BP血清能识别胞外结构域的C末端区域。进一步研究确定了患者血清识别的NC16A以外的六个区域：aa

809-1106、aa1080-1107、aa

1280-1315、aa

1331-1404、aa

1365-1413和aa

1048-1465。aa

809-1106和aa

1080-1107位于中段，而aa

1331-1404构域（ICD）和胞外结构域（ECD）。胞内结构域（ICD）（aa1-452）有和aa

1365-1413位于C末端。也有研究发现了包含一个以上的结构域的其他表位，如

aa

467-567、aa

490-812和aa

490-1497。有学者[55]认为，表位识别的模式可能会影响疾病的进程。因此，识别COL17中的靶向区域对了解BP的起病和临床特征具有重

要意义。3.1.2

XVII型胶原蛋白与BP的病因BP的病因复杂，但自身抗体的存在被广泛认为是该病的必要条件。健康人体内也存在抗COL17（BP180）自身抗体，但这些抗体在构象上与致病抗体不同；然而，只有与皮肤基底膜结合的抗体才能诱发BP，这表明健康人体内的自身抗体本身可能并非病态。自身抗体可能承担监视和自我耐受的功能。在病理情况下，自身抗体的自我耐受功能失调，从而导致产生更高水平的自身抗体，与皮肤基底膜合，引起BP的发生。BP的发生表明，自身抗体的产生存在一个阈值或检查点。目前仍不清楚为什么某些人对COL17的免疫耐受会失调。先前的研究表明，CD4+

CD25+

Foxp3+调节性T（Treg）细胞在维持自身耐受性和抑制过量产生对宿主有害的自身抗体方面发挥不可或缺的作用。由HLA-BQB1*0301、CYP2D6、MT-ATP8等原有遗传因子变异引发的BP中,CD4+

CD25+

Foxp3+

Treg

细胞的减少会导致自身耐受性的破坏，继而导致自身反应性Th2、Th1

和

B

细胞的增加，这些细胞可通过表位扩散识别COL17的不同结构域，产生不同的自身抗体。病原体可以通过与Toll样受体结合使B细胞变得敏感，从而加剧这一过程。自身反应性T细胞可以通过CD40L-CD40、B细胞激活因子-跨膜激活剂和CAML相互作用物(TACI)/B细胞成熟抗原以及增殖诱导配体-TACI的组合与自身反应性B细胞相互作用，以进一步打破外周耐受并诱导

Ig

产生和类别转换。此外，靶向

COL17胞外结构域域氨基末端部分的T和B细胞的反应性与严重

BP相关，而靶向结着COL17中心部分的T和B细胞的串扰在局限性BP中更常见。XVII型胶原蛋白的编码基因COL17A1基因突变可导致某些形式的交界性大疱性表皮松解症（Junctional

epidermolysis

bullosa，JEB）和一种罕见的单纯性表皮松解症亚型（Epidermolysis

bullosa

simplex，EBS）。同时，5

种获得性水疱病：大疱性类天疱疮（BP）、妊娠疱疹（Herpes

gestationis,

HG）、瘢痕性类天疱