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文档简介

如今，细菌耐药问题已经构成了全球的重大公共健康威胁。在我国，社区环境和医院环境中由耐药革兰阴性菌引起的感染在近几年持续增多，特别是对于治疗选择有限的“超级细菌”引起的感染发生率不断升高，临床迫切需要新的治疗选择。2015年2月，头孢他啶和阿维巴坦的复方制剂被美国食品药品监督管理局批准用于治疗具有耐药性细菌引起的严重感染，其作用效果显著高于已上市的克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。课题组以廉价易得的L-焦谷氨酸为起始原料，通过研究实现了阿维巴坦钠公斤级规模的合成，其工艺路线合成成本低、操作简便、反应条件温和、产品质量良好、适合于工业化生产。摘要：用药物合成设计手段对阿维巴坦钠的合成工艺进行改进，并实现公斤级规模放大。以廉价易得的L-焦谷氨酸为原料，经酯化、叔丁氧羰基保护、硫叶立德开环、苄氧胺盐酸盐缩合、脱叔丁氧羰基、合成哌啶环、构建5位手性碳、异构体拆分得到高纯度草酸盐。草酸盐经氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成季铵盐和钠离子交换反应得到阿维巴坦钠。工艺反应条件温和，后处理操作简便，更绿色环保。实现了阿维巴坦钠公斤级制备工艺，总收率19.7%，HPLC纯度99.81%。结论（1）设计了一条新的Ⅰ合成路线，并对其进行了实验条件优化，实现了公斤级规模的放大，Ⅰ的总收率19.7%，HPLC纯度99.81%。（2）选用L-焦谷氨酸作为起始原料，利用其2位手性中心，通过原位引入的方式直接构建Ⅰ的2位手性中心，采用氯化苄替代危险气体异丁烯便于HPLC检测，并且其价格低廉利于工业化生产。（3）利用硼氢化钠和丙酸制备的三丙酰氧基硼氢化钠作为还原试剂对肟进行还原，构建Ⅰ的5位手性中心，主副异构体比例可达4.38∶1，用二水草酸拆分异构体，避免了柱色谱分离纯化的繁琐操作。（4）首次利用价格低廉的二氯二甲基硅烷对ⅩⅫ进行保护并合成ⅩⅢ，避免了使用价格昂贵的9-芴基甲氧基羰基，降低了生产成本，同时本步避免使用光气试剂，更加有利于工业化生产。（5）

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