真菌感染的现状与治疗进展

关于真菌感染的现状与治疗进展12前言抗真菌的发展已经经历了一条崎岖的道路,达到了令人鼓舞的水平。仅在20年前我们对霉菌和抗真菌还缺乏兴趣和了解。在此后不到十年中，AIDS病就将我们从婴儿尿布疹带入到成人的食道炎和鹅口疮。现在，医生对念珠菌、隐球菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病这些词不再陌生。

JohnR.TwentyYearsofridingtherocket:Whendowereachthemoon?

PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP41-43.

第2页,共92页，2024年2月25日，星期天3真菌作为重要的院内病原菌，尤其在ICU内急剧的发展，已经对危重病医学产生了重大的影响。近年，在ICU中非中性粒细胞减少的患者，真菌感染一直显著上升。

PittetD.AnaissieE.SolomkinJS.Whentostartantifungaltherapyinthenon-neutropeniccriticallyill?In:Yearbookofintensivecareandemergencymedicine.NewYork:Sprenger;1996:567-577.第3页,共92页，2024年2月25日，星期天4真菌与霉菌的概念

即往真菌和霉菌为同一概念，目前统称真菌，霉菌是真菌的一种。第4页,共92页，2024年2月25日，星期天5

真菌是院内感染常见微生物

院内感染的——7.5%血液感染的——第四位肿瘤病人发病率——为8%严重创伤、烧伤病人——高达16%病死率——达55%-70%第5页,共92页，2024年2月25日，星期天6

美国国立医院院内感染检测（NNIS）1980-1990

院内真菌感染——增加2倍念珠菌属——占ICU分离致病菌第4位外科病人——发生率增加最明显第6页,共92页，2024年2月25日，星期天7血培养结果院内感染的比例（%）JarvisWR,MartoneWJ.PredominantpathogensinhospitalinfectionsJAntimicrobChemother.1991;28:15-19.第7页,共92页，2024年2月25日，星期天8

美国国立院内感染检测（NNIS）

1980.1-1990.12115家医院调查真菌感染的情况:院内感染（%）Beck-SagueCM.etal.Nationalnosocomialinfectionsurveillancesystem.SeculartrendsintheepidemiologyofnosocomialfungalinfectionintheUnitedStates.1980-1990.In:RexJH.Seriouscandidainfection:riskfactors,treatment,andprevention.selectedreadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:9-15.第8页,共92页，2024年2月25日，星期天9Fungalinfections(%)Beck-SagueCM.etal.Nationalnosocomialinfectionsurveillancesystem.SeculartrendsintheepidemiologyofnosocomialfungalinfectionintheUnitedStates.1980-1990.In:RexJH.Seriouscandidainfection:riskfactors,treatment,andprevention.selectedreadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:9-15.第9页,共92页，2024年2月25日，星期天10124%increaseNosocomialfungalinfection(per1,000discharges)Beck-SagueCM.etal.Nationalnosocomialinfectionsurveillancesystem.SeculartrendsintheepidemiologyofnosocomialfungalinfectionintheUnitedStates.1980-1990.In:RexJH.Seriouscandidainfection:riskfactors,treatment,andprevention.selectedreadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:9-15.第10页,共92页，2024年2月25日，星期天11欧洲重症监护感染流行学会（EPIC）92年一日14个欧洲国家1417个ICU病房10038患者统计

病原菌发生率（ICU内获得性感染%）

肠杆菌科34.4%金黄色葡萄球菌30.1%铜绿假单孢28.7%凝固酶阴性葡萄球菌19.1%

真菌

17.1%第11页,共92页，2024年2月25日，星期天12死亡率念珠菌血症死亡率（%）FraserJ,JonesM,DunkelJ,StorferS,MedoffG,DunaganWC.Candidemiainatertiarycarehospital:epidemiology,riskfactors,andpredictorsofmortality.In:RexJH,MeunierF,eds.SeriousCandidaInfections:RiskFactors,Treatment,andPrevention.SelectedReadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:107-119第12页,共92页，2024年2月25日，星期天13死亡率诊断48小时内的死亡率（%）FraserJ,JonesM,DunkelJ,StorferS,MedoffG,DunaganWC.Candidemiainatertiarycarehospital:epidemiology,riskfactors,andpredictorsofmortality.In:RexJH,MeunierF,eds.SeriousCandidaInfections:RiskFactors,Treatment,andPrevention.SelectedReadings:FocusonFluconazole.NewYork:PfizerInc;1995:107-119第13页,共92页，2024年2月25日，星期天14真菌分类：(导致人类发病)

根据侵犯人体部位，可将真菌分为两大类。

浅部真菌----主要侵犯皮肤表层角质层、毛发、和指甲。

深部真菌----侵犯皮肤角质层以下、粘膜、深部组织和内脏器官，在一定条件下可播散引起全身感染。第14页,共92页，2024年2月25日，星期天15真菌分类：(导致人类发病)根据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。（毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在——人体内、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位第15页,共92页，2024年2月25日，星期天16按病原菌生长形态特性分类

1．霉菌组（molds）：菌落形态可产生分枝的丝状菌丝，曲菌（Aspergillus）、毛霉菌（mucoraceae）即属于此类。2．酵母菌（yeasts）：单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，隐球菌属（cryptococcus），其中又以新型隐球菌最具有临床意义。3．类酵母样菌（yeast-likefungi）：在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落。念珠菌属（Candida），其中以白念最多见，其次有热带念珠菌，克柔念珠菌等。第16页,共92页，2024年2月25日，星期天17按病原菌生长形态特性分类

4．双相样菌（dimorphicfungi）：37度试管或组织上生长，呈酵母菌样，22度培养呈菌丝体生长。

组织胞浆菌(Histoplasma)、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等属于此群。第17页,共92页，2024年2月25日，星期天18

流行病学

致病性真菌：多呈地区性流行——南北美洲。条件致病性真菌：外界环境（空气、尘埃，土壤）

人体（皮肤，口咽，消化道，阴道）

医院（医疗器械，未加热食品：饼干、冷冻汤、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品）

条件致病菌感染——呈上升趋势，为继发性感染（呼吸道、皮肤、消化道粘膜损伤）第18页,共92页，2024年2月25日，星期天19

ICU医护人员手携带念珠菌调查

Rangel-Frausto/NEMIS.CID1999;29:253分离菌株比例(%)第19页,共92页，2024年2月25日，星期天20真菌感染的发病机理目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖致病。发病因素有三个方面第20页,共92页，2024年2月25日，星期天211.菌体方面：如白色念珠菌细胞壁含甘露糖，能增强白念菌的粘附力，从而引起感染；其次它在组织内内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增强了致病力。甘露糖也是一种重要的免疫刺激成份,与LPS比较可以产生较少的效力和诱导抗炎性因子,导致较低的前行介质的释放.

M.Zimmermann.etal.MannansaremajorimmunostimulatorsofCandidaalbicanscharacyerizedbyananti-inflammatorycytokinepattere.patients.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ696(1999.9.26-29)第21页,共92页，2024年2月25日，星期天22新型隐球菌在体外无荚膜，但在人体内很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械性损伤。皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有对抗白细胞吞噬作用等。第22页,共92页，2024年2月25日，星期天232.机体方面：中性粒细胞的功能和细胞免疫低下的基础病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和AIDS病等。3.过敏反应也为另一发病因素，多数真菌的病原的抗原经皮内注射后可有明显的局部反应或全身反应，如球孢子菌病的结节红斑和胸腔积液可能为过敏反应的一种表现。第23页,共92页，2024年2月25日，星期天24爆发性感染——有水平传播的可能性。

多在实施创伤性检查。手传播是一种重要途径，第24页,共92页，2024年2月25日，星期天25危险因素一、免疫抑制性治疗：

免疫抑制剂、皮质类激素、恶性肿瘤病人、器官移植、化疗、放疗

第25页,共92页，2024年2月25日，星期天26美国器官移植真菌感染率(1998)

肾移植：0-20%

肝移植：4-42%

胰腺移植：6-38%心肺移植：10-35%

小肠移植：33-53%第26页,共92页，2024年2月25日，星期天27器官移植的受体统计资料表明:除念珠菌外,其他真菌占37%,其死亡率为43%,曲菌感染的死亡率是67%.上升为重要的致死原因.移植后由56%的真菌感染发生在3个月后,有30%的真菌感染发生在1年后.非曲霉菌感染的危险因素是来源于曲菌.

NinasindgM.D.Noveldevelopmentsintheepideminlolgeoftheopportunnisticyeastsandinvasivemoldinfections.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP52第27页,共92页，2024年2月25日，星期天28二、免疫抑制性疾病：

中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、

HIV（+）、

A.Bouakline.etal.Fungalcontaminationoffooddistributedtoneutropenicpatients.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ972(1999.9.26-29)第28页,共92页，2024年2月25日，星期天29中性粒细胞减少症：中性粒细胞计数绝对减少与持续时间是真菌侵入的主要因素，中性粒细胞减少，吞噬作用下降是宿主导致真菌感染的重要部分。中性粒细胞减少合并播散性念珠菌感染的白血病患者，血培养呈阳性结果可能达到50%。

SugarA.M..Problemsinthediagnosisifinvasivecandidiasisintheimmunocompromisedpatient.In:RichardsorRG,ed.OpportunisticFungalInfections:FocusonFluconazde.InternationalCongressandSymposiumSeriesNo.153.London,England:RoyalSocietyofMedicineServicesLimited;1989.17-24第29页,共92页，2024年2月25日，星期天30在中性粒细胞减少并需要静脉营养支持的病人中,大约有60%发生真菌感染。

JohnR.EmergingFungalPathogens.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP65第30页,共92页，2024年2月25日，星期天31AIDS患者在抗病毒治疗的同时真菌感染的发病率是20-25%。在许多发展中国家,隐球菌性脑膜炎是仅次于结核病之后第二大最常见的感染.WilliamG.ImpactofAntiretroviralTherapyonMycosesinAIDS.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP63第31页,共92页，2024年2月25日，星期天32AIDS患者主要感染的真菌：

85-90%

念珠菌，

10-15%

隐球菌，

1-6%

曲霉菌。第32页,共92页，2024年2月25日，星期天33三、长期使用广谱抗生素：导致胃肠道菌群失调，念珠菌大量繁殖。导致宿主粒细胞吞噬功能下降已证实98-100%的真菌血症患者主要致病因素是大量使用广谱抗生素。

HarveyRL,MyersJP,Nosocomialfungemiainalargecommunityteachinghospital.ArchMed.1987.147:2117-2120.KleinJJ.WatanakunakornC.Hospital-acquiredfungemia:itsnaturalcourseandclinicalsignificance.AmJMed.1979.67:51-58.

第33页,共92页，2024年2月25日，星期天34抗生素使用≥7天联合使用三种或三种以上抗生素。

InroadstoUnderstandingtheMechanismofCandidalInvasioninHigh-RiskPatients.ACMEMonograph.Cincinnati,OH:UniversityofCincinnatiCollegeofMedicine;1997.DeanD,BurchardKW.Fungalinfectioninsurgicalpatients.AmJSurg.1996;171:374-382第34页,共92页，2024年2月25日，星期天35住在ICU的病人,使用抗生素后平均13.5天—泌尿系统发生光滑念珠菌感染。

T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.

presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)

第35页,共92页，2024年2月25日，星期天36四、体内留置导管：中心静脉插管、气管插管、放置尿管、机械通气，气管切开。第36页,共92页，2024年2月25日，星期天37放置导管：破坏皮肤屏障的保护作用；损伤血管内皮，增加念珠菌的附着机会。营养液输入会促进念珠菌生长。几乎所有与内置管有关的真菌感染均由念珠菌引起。

MurrayHW,Choosingeffectivetherapyforseverefungalinfection.JournalofcriticalUlness.1990.5:695-707BodeyGP.Fungalinfectionandfeverofunknoworigininneuturopenicpatients.AmJMed.1986.80(suool5c):112-119.第37页,共92页，2024年2月25日，星期天38日本福大医院127例真菌血症50%以上为肿瘤和血液病患者。89%为中心静脉插管引起。（往往由近平滑念珠菌引起）第38页,共92页，2024年2月25日，星期天39五、创伤、烧伤、腹部手术、腹部大手术、严重创伤可以降低机体免疫功能.破坏胃肠道粘膜屏障，使真菌容易侵入血循环系统和器官。KomshianSV.FungemiacausedbyCandidaspeciesandTorulopsisglabrataintheHospitalizedpatient:frequency,characteristics,andenaluationoffactorsinfluencingoutcome.Rev.InfectDis.1989.11:379-390.第39页,共92页，2024年2月25日，星期天40破坏肠道运动，导致肠道内念珠菌大量繁殖，增加念珠菌血症的发病机会。腹部大手术后3周内约有25%的患者发生念珠菌血症。KomshianSV.FungemiacausedbyCandidaspeciesandTorulopsisglabrataintheHospitalizedpatient:frequency,characteristics,andenaluationoffactorsinfluencingoutcome.Rev.InfectDis.1989.11:379-390.第40页,共92页，2024年2月25日，星期天41严重头部外伤心脏手术(人工心脏瓣膜换瓣)胃肠道手术二度或三度烧伤（或烧伤面积〉50%）

InroadstoUnderstandingtheMechanismofCandidalInvasioninHigh-RiskPatients.ACMEMonograph.Cincinnati,OH:UniversityofCincinnatiCollegeofMedicine;1997.DeanD,BurchardKW.Fungalinfectioninsurgicalpatients.AmJSurg.1996;171:374-382第41页,共92页，2024年2月25日，星期天42六、长期住ICU的危重病人：病情危重，机体免疫功能下降，多种因素可导致真菌感染。在ICU病房念珠菌是第四位常见的病源菌。

JarvisWR,NationalNosocomialInfectionsSureillanceSystemm.Predominantpathogensinhospitalinfection.Presentedatthe17thInternationalCongressofChemotherapy;June23-28,1991.Berlin,FRG.Abstractill.第42页,共92页，2024年2月25日，星期天43目前研究发现：病人平均住院时间为18天,发生念珠菌血症。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP2570%的真菌感染病人有多次住院史。

T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.

presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)第43页,共92页，2024年2月25日，星期天44Pittet等研究发现：在ICU滞留时间大于10天的29例患者中，有11例继发了念珠菌血症

Annsurg1994，220：751-758第44页,共92页，2024年2月25日，星期天45七、免疫功能低下患者：糖尿病、新生儿、肾衰、血液透析、营养不良、多次输血、腹泻.年龄〉40岁。第45页,共92页，2024年2月25日，星期天46糖尿病：

多型核细胞及吞噬细胞的吞噬功能降低,免疫功能下降.

导致条件致病性真菌感染。

几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病

T.C.Keeling.CandidaglabrataurinarytractinfectioninICUpatient.

presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ964(1999.9.26-29)第46页,共92页，2024年2月25日，星期天47

ICU病人，不同念珠菌死亡率没明显差别，年龄是一个独立的预测信号，不管何种真菌，年龄愈大，死亡率愈高。

S.blok.etalOutcomecomparisonincriticallyillpatientswithcandidalfungemia:candidaalbicansversuscandidaglabrata.presentedat39thICAAC.SanFrancisco,Californa,U.S.A.AbstractsJ1910

(1999.9.26-29)

第47页,共92页，2024年2月25日，星期天48九、真菌寄殖现认为：在所有高危因素中真菌寄殖是一个非常重要的依据。在同一部位2次或2次以上发现同一真菌，其发生真菌血症的危险性大约是30%-50%这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加而增加。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25第48页,共92页，2024年2月25日，星期天49通过研究已证明：95%的粒细胞减少的病人，84%的非粒细胞减少的病人中所发生真菌感染都与他们先前所寄殖的真菌是一致的。在没有真菌寄殖的病人中,则很少发生真菌感染。JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25第49页,共92页，2024年2月25日，星期天50

各部位常见的真菌

肺：念珠菌、曲菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌、放线菌、奴卡氏菌。中枢：念珠菌、隐球菌、曲菌、球孢子菌、奴卡氏菌。消化：念珠菌、放线菌。泌尿生殖：念珠菌、芽生菌。心血管：念珠菌、曲菌、毛霉菌、放线菌。眼、耳、鼻：念珠菌、曲菌、毛霉菌、镰刀菌。血管内导管：金葡、表葡、真菌（占14%）导尿管：真菌占22.4%第50页,共92页，2024年2月25日，星期天51院内常见真菌感染的特点

念珠菌：占真菌感染的80%，

白色念珠菌（46%）

光滑念珠菌（19%）(顽固性真菌)

热带念珠菌（13%）（部分耐氟康唑）近平滑念珠菌（11%）（部分耐氟康唑）其它：（11%）克柔念珠菌（耐氟康唑）

葡萄芽念珠菌（耐AmB）

第51页,共92页，2024年2月25日，星期天52念珠菌感染的特点早期——侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）严重——侵袭性感染，菌血症播散，侵犯内眼,视力下降第52页,共92页，2024年2月25日，星期天53

院内常见真菌感染的特点隐球菌：引发脑膜炎、脑膜脑炎多见于AIDS患者。曲霉菌：一般初期多感染在肺—

以后播散至全身.毛霉菌：侵犯血管造成损害—组织坏死倾向。第53页,共92页，2024年2月25日，星期天54近年深部真菌变迁的特点念珠菌血症—

白色念珠菌为主，有下降趋势

其他非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌占总病例41%。耐氟康唑、二性霉素B的耐药菌株产生并增加。第54页,共92页，2024年2月25日，星期天55直接镜检结果在诊断中的价值

——慎重对待

无菌部位检出真菌——重复检查、临床症状确诊。真菌80%以上——酵母菌，念珠菌属占绝大多数；念珠菌——呼吸道，口腔，肠道，阴道常居菌群。临床意义——接合临床症状分析确定。

第55页,共92页，2024年2月25日，星期天56尿，便，痰涂片中找到真菌

的临床意义菌丝（-）:

1）不产菌丝的真菌感染。2）真菌处于静息状态，患者为带菌者。

治疗：根据临床症状、病人情况、是否存在高危因素、存在多少酌情给与经验性治疗。菌丝（+）:

1）酵母类真菌（多为白念）繁殖过程中形成芽孢连接——假菌丝。2）霉菌营养或繁殖菌丝，为真菌丝（如毛霉菌，曲霉菌感染）

治疗：说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以诊断为真菌感染。应开始抗真菌治疗。

第56页,共92页，2024年2月25日，星期天57治疗第57页,共92页，2024年2月25日，星期天58

药物治疗常用的抗真菌药物：多烯类：（两性霉素B）、

氟胞嘧啶：（5氟胞嘧啶）、吡咯类：咪唑组：咪康唑、酮康唑。

三唑组：氟康唑、伊曲康唑。第58页,共92页，2024年2月25日，星期天59两性霉素B（amphotericinB,AmB）：大环内酯多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变——真菌死亡。

对人体胆固醇也产生毒性作用。

抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。

适用于各种深部真菌感染。

葡萄牙念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌病无效。

第59页,共92页，2024年2月25日，星期天60两性霉素B（amphotericinB,AmB）：肝中浓度最高，其次是脾、肾和肺。不能穿透血脑屏障，可在脑室引流后做脑室内注射，脑脊液反复稀释后缓慢注入(浓度<0.3mg/ml)。鞘内注射有一定危险.成人首次0.025-0.1mg/kg

后加大至0.5mg-1mg/kg/day,2-3天1次，

总剂量1.5g-3.0g。

透析不能清除此药。第60页,共92页，2024年2月25日，星期天61不良反应：即刻反应有寒战、恶心、呕吐等，肾功能损害占1/3，定期检测肾功能，根据血肌酐水平调整药物剂量。肝功能损害1/4，低钾40%。此外尚有血栓性静脉炎、心肌损害、心律失常和贫血等，两性霉素B（amphotericinB,AmB）第61页,共92页，2024年2月25日，星期天62两性霉素B（amphotericinB,AmB）尽量选远端静脉给药，小剂量开始，同时用退热药，抗组织胺药获输液中加小剂量地塞米松减轻不良反应，注意补钾、输液滴速缓慢可减少或防止副反应的发生。定期查血尿常规和电解质。血压下降应终止用药。第62页,共92页，2024年2月25日，星期天63瑞士U.ERIKSSON一组随机、前瞻性的应用二性霉素B分别在4h，24h输入对照研究。结果：副作用（寒战、发热、恶心、肌酐清除率）24h组明显好于4h组。

效果相同。

作者指出：24小时连续注入的给药方法毒性可与脂酯型二性霉素B一样。

1999年旧金山国际会议第63页,共92页，2024年2月25日，星期天64脂酯型两性霉素B

（liposomalamphotericinB）

80年代开发，改变毒性，不提高药效，延长使用时间，可增加剂量，提高疗效。二性霉素B脂质体（AMB）即将进入中国市场。二性霉素B胶状分散体（ABCD）即将在美国上市。二性霉素B脂质体复合物（ABLD）即将在美国上市。其价格是普通制剂的10-14倍美国诺克斯维的L.BADDOUR、意大利和西班牙的学者指出：—用于肾功能不好或用二性霉素B疗效不佳的患者。—用于一般的外科危重病人，脏器移植的病人。

—1999年旧金山会议第64页,共92页，2024年2月25日，星期天65脂酯型两性霉素B

（liposomalamphotericinB）：常规剂量：

4.55mg/kg/day。13天左右，甚至可达6周。

总计量：3000-7400mg。应用治疗肺毛霉菌和真菌感染。伯明翰阿拉巴马大学T.J.WALSH报告：15mg/kg/day治疗真菌感染，可以被接受。

—1999年旧金山会议第65页,共92页，2024年2月25日，星期天66

氟胞嘧啶：

（flucytosine，fluorocytosine，5-FC）5-FC进入真菌细胞内，在胞核嘧啶脱基酶作用下-5FC-干扰真菌的核酸合成

人工合成抗真菌药—酵母菌感染。口服、静脉。

易产生耐药性，联合其他抗真菌药物。

可穿透血脑屏障，腹膜，关节，支气管等。从肾排泄，血透析可以排除此药2/3—3/4。

多与两性霉素B联合——治疗系统性念珠菌感染，隐球菌性脑膜炎第66页,共92页，2024年2月25日，星期天67

氟康唑（fluconazole,大扶康）

作用机制：

抑制真菌细胞主要成分——麦角固醇的合成，抑制真菌过氧化酶，——真菌细胞内的过氧化物堆积，

抗菌谱广：酵母菌病、双相真菌、对白念珠菌和新生隐球菌最好。

对克柔念珠菌和光滑念珠菌效果差，对曲菌无效。

毒性低：对肝脏的毒性不大，可穿透血脑屏障，可透入眼球。

半衰期长——30小时左右，每日用药一次。80%尿中排出。

口服、静脉用药，效价一样。第67页,共92页，2024年2月25日，星期天68

氟康唑（fluconazole,大扶康）：

剂量：

系统性念珠菌病：400mg/day严重者：800mg/day

隐球菌性脑膜炎：开始800mg/day，后400mg/day。＞8周。

器官移植，粒细胞减少的血液—预防使用，50-150mg/day。

严重感染者：与两性霉素B、5-FC联合应用。

治疗剂量：小于400mg/day效果不好。

第68页,共92页，2024年2月25日，星期天69氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用剂量国家间和单位间使用剂量是有差别的欧洲：每天400mg，连续是10-14天，日本200mg/day，

血液动力学不稳定的患者400mg/day。美国使用剂量是400mg/day，第69页,共92页，2024年2月25日，星期天70氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用剂量大剂量氟康唑：＞800mg/day1997年5月国际上报告已超过900例。最大剂量为：2400mg/day，1200—1600mg/day，使用6个月以上，800mg/day，使用14个月以上。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第70页,共92页，2024年2月25日，星期天71氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用剂量Voss报告一例：总剂量为1997克，使用时间长达86个月（平均600-800mg/day

7.17年）

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第71页,共92页，2024年2月25日，星期天72氟康唑（fluconazole,大扶康）

使用剂量大剂量氟康唑可诱发中枢神经系统症状：

精神紊乱，昏睡和恶梦惊醒。美国FDA所推荐使用剂量：400mg/day，建议剂量不高于：

400mg/day。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第72页,共92页，2024年2月25日，星期天73

氟康唑（fluconazole,大扶康）

）不良反应：

1)偶有肝酶轻度上升，恶心、呕吐、腹泻、头痛、皮疹。个别病例中大扶康可能引起严重的肝损伤，甚至是致命的。目前尚无明确的证据证明这和大肤康的每日使用剂量，应用时间，性别，年龄有关，肝损伤一般情况下在停用药物后可以恢复。

第73页,共92页，2024年2月25日，星期天74氟康唑（fluconazole,大扶康）大肤康应用期间要监测肝功能，临床上考虑肝功能改变，伴有的临床症状和体征与大肤康使用有关，就应停用。有严重心、肝、肾功能不全者慎用此药。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174第74页,共92页，2024年2月25日，星期天75氟康唑（fluconazole,大扶康）2)长期用药或有肾功能不全者用药。

肌酐清除率＞40ml/min正常用量。

肌酐清除率：21-40ml/min48小时一次或每日剂量减半。

肌酐清除率：10-20ml/min3日给药一次或每日给药1/3量。

血透析或腹膜透析可清除此药，每透析一次可以给药一次。第75页,共92页，2024年2月25日，星期天76二性霉素B和氟康唑联合应用感染性休克和器官移植接受者，目的是最大限度的缩短AmB的疗程，降低毒性反应，两者之间是否有拮抗作用，目前尚在研究之中。第76页,共92页，2024年2月25日，星期天77

伊曲康唑（itraconazole）

广谱三唑类，抑制真菌麦角固醇的生物合成

口服效果好；

抗菌谱广：白念珠菌、其他念珠菌、新生隐球菌、青霉和曲霉以及双相型真菌、

耐药克柔念珠菌、光滑念珠菌。

分布广，在肝内代谢，从胆汁和尿中排除。

在脑脊液中、眼液、唾液中含量较低。第77页,共92页，2024年2月25日，星期天78

治疗策略第78页,共92页，2024年2月25日，星期天79为什麽要预防性治疗？在器官移植物接受者中念珠菌血症的发病率显著高于一般人群，在一些医疗中心已经超过了50%。

（AntimicrobAgentsChemother1991；35：288-292）第79页,共92页，2024年2月25日，星期天80预防性治疗粒细胞减少的血液病人；骨髓移植;心脏移植；肝脏移植；。ICU内的危重病人不主张进行预防性用药。第80页,共92页，2024年2月25日，星期天81预防性治疗存在的问题预防性的滥用氟康唑可增加耐药酵母菌的产生。这些酵母菌既可以成为定植菌，也可以成为感染的真正病原菌第81页,共92页，2024年2月25日，星期天82临床开始早期经验性治疗的情况：

1．新的发热（体温正常或已下降）或持续性发热伴白细胞↑。2．除外尿路、肺、实质脏器、脓肿、鼻窦、伤口等细菌感染。3．更换抗生素，疗效不佳。（抗生素种类不影响引起真菌感染的种类）4．高危患者痰液，尿液中发现真菌，菌丝。5．高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌。

考虑真菌感染，去除深静脉导管，行血培养及其他部位培养，酌情给予抗真菌治疗。

第82页,共92页，2024年2月25日，星期天83经验性治疗用药剂量根据临床判断真菌感染的可能性和严重程度

氟康唑:150-200mg/dayqd14天怀疑严重感染者：

氟康唑:初期——400mg-800mg/day，2-3天后——400mg/day。qd14天第83页,共92页，2024年2月25日，星期天84

ICU内念珠菌血症的治疗

高危病人：icu住院时间长；使用广谱抗生素；中心静脉导管；TPN；

危重患者。血或无菌部位培养酵母菌阳性（+）培养阴性（-）白色念珠菌非白色念珠菌

定殖在无菌部位痰;伤口;尿临床稳定临床不稳定中型粒细胞减少

克鲁斯氏念珠菌（克柔念珠菌）

氟康唑二性霉素B