肢端肥大症诊疗新进展

关于肢端肥大症诊疗新进展2CausesofAcromegalyShlomoMelmed.EnglJMed2006;355:2558-73.第2页,共57页，2024年2月25日，星期天3肢端肥大症的流行病学肢端肥大症是一种少见疾病国内尚无流行病学研究资料国外报道：患病率：50-70/百万人每年新发病例3-4/百万人患病人群主要为青壮年第3页,共57页，2024年2月25日，星期天4肢端肥大症的临床表现（1）头痛视野受损高泌乳素血症垂体功能低下垂体卒中肿瘤的直接作用软组织及皮肤改变颜面、肢端增大，软组织肥厚多汗皮赘及黑棘皮症头痛视野受损高泌乳素血症垂体功能低下垂体卒中第4页,共57页，2024年2月25日，星期天5肢端肥大症的临床表现（2）高血压左心室肥厚心室功能衰竭缺血性心脏病心血管病变呼吸系统病变上呼吸道阻塞巨舌阻塞性睡眠呼吸暂停声带增粗、组织增大糖耐量异常胰岛素抵抗糖耐量降低糖尿病第5页,共57页，2024年2月25日，星期天6结肠息肉和结肠癌乳腺癌、甲状腺癌或前列腺癌?肿瘤形成骨关节神经肌肉病变关节僵硬关节病变，导致骨性关节炎腕管综合征近端肌肉病变骨量减少其他内分泌功能障碍多发性结节性甲状腺肿尿钙增高甲状旁腺功能亢进(MEN1)肢端肥大症的临床表现（3）第6页,共57页，2024年2月25日，星期天7ClinicalManifestationsofAcromegalyn=786Clinicalmanifestations

％Depart.Endo.PUMCHunpublisheddata第7页,共57页，2024年2月25日，星期天8肢端肥大症患者死因分析EuropeanJournalofEndocrinology2004;151:439–446心脑血管并发症、呼吸系统并发症和恶性肿瘤是肢端肥大症患者的主要死亡原因n=56（N=1219）患者比例(%)第8页,共57页，2024年2月25日，星期天9MortalityinAcromegalyn=208

Holdawayetal2004第9页,共57页，2024年2月25日，星期天

肢端肥大症的治疗目标及

治愈标准第10页,共57页，2024年2月25日，星期天11肢端肥大症全球治疗四个关键目标降低并发症率和死亡率控制GH水平：<1µg/L(OGTT后）控制IGF-1水平降至与年龄和性别匹配的正常范围消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发AACEAcromegalyGuidelines,EndocrPract.2004;10(No.3)215第11页,共57页，2024年2月25日，星期天12肢端肥大症的治愈标准治愈类型标准Giustinaetal.2000完全控制正常或升高升高不完全控制无无有控制不良OGTT

GH谷值IGF-I*临床活动性<1

µg/l(<2.7mU/l)≥1

µg/l(≥2.7mU/l)≥1

µg/l(≥2.7mU/l)*在同年龄、同性别正常人的值相比第12页,共57页，2024年2月25日，星期天13肢端肥大症的治疗方法外科手术治疗放射治疗内科药物治疗第13页,共57页，2024年2月25日，星期天14肢端肥大症外科治疗的优缺点肿瘤大小优点缺点80–90%治愈率快速降低GH/IGF-I费用低微腺瘤（20-30%）垂体功能丧失，12%；5年复发率，7–10%；手术并发症、死亡率快速降低GH大腺瘤（70-80%）若肿瘤伸至鞍外，达到安全GH水平者<50%第14页,共57页，2024年2月25日，星期天15手术治疗的地位手术治疗目标：恢复正常GH分泌和IGF-I水平解除肿瘤压迫，改善相关神经症状，如视神经压迫和头痛缓解活动性肢端肥大症的并发症，如睡眠呼吸暂停、心肌病、高血压和关节炎保留垂体功能，恢复肿瘤引起的内分泌功能低下防止肿瘤复发获取组织标本进行病理和科学研究因此手术治疗基本上是肢端肥大症治疗的首选AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-225第15页,共57页，2024年2月25日，星期天16手术治疗的现状经蝶手术的疗效不容乐观术后初始疗效术后1年的疗效术后>10年长期疗效术后患者的死亡率分析Long-termoutcomeandmortalityaftertranssphenoidaladenomectomyforacromegaly.ClinicalEndocrinology(2003)58:86-91术后缓解率：随机GH<2.5µg/L,OGTT后GH谷值：GH-IRMA<1µg/L或GH-RIA<2µg/L且IGF-1达与性别和年龄匹配的正常范围第16页,共57页，2024年2月25日，星期天17经蝶手术后的疗效1970-1999年103例肢端肥大症患者经蝶手术后随访1-30年的疗效总结术后初次缓解率微腺瘤:18/22(82%)大腺瘤:31/52(60%)侵袭性腺瘤:7/29(24%)59例患者平均随访期13.4年(10-29年)的长期疗效术后1年缓解率(GH-RIA<2µg/L和/或IGF-1正常)所有患者:35/59(59%)术后长期缓解率所有患者:31/59

(52%)但接受二次手术、放疗和药物等综合治疗的患者缓解率达63%

ClinicalEndocrinology(2003)58:86-91第17页,共57页，2024年2月25日，星期天18经蝶手术后的患者死亡率肢端肥大症患者观察死亡率预测死亡率P值疾病缓解者52.70.18疾病持续者135.70.008患者死亡率与正常人的预期死亡率比较疾病缓解的患者死亡率与正常人相当病情持续的患者死亡率显著高于正常人群ClinicalEndocrinology(2003)58:86-91第18页,共57页，2024年2月25日，星期天19病情活动性患者死亡率显著高于缓解者P=0.04累积死亡率%ClinicalEndocrinology(2003)58:86-91第19页,共57页，2024年2月25日，星期天20经蝶术后并发症回顾分析J.A.Vafidis作者对1996-2001年,108例垂体瘤患者经蝶手术126次的并发症回顾与文献报道对比BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-12并发症发病率脑脊液漏脑膜炎尿崩症*垂体功能减退视觉减退死亡率大腺瘤(N=85)14%7%19%23.5%－－微腺瘤(N=23)13%4.3%57%34%－－总计13%5.5%23%(8%#)22%1.5%0.8%文献报道1-4%(15%)0-2%(6.2%)0.5-15%1-10%(27%)0.6-1.6%(10%)<1%(2%)*P<0.05;#:永久性尿崩症第20页,共57页，2024年2月25日，星期天21经蝶术后并发症回顾分析J.A.Vafidis作者对1996-2001年,108例垂体瘤患者经蝶手术126次的并发症部分回顾BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-12并发症发病率脑脊液漏脑膜炎尿崩症*垂体功能减退肢端肥大症(N=22)9%9%27%32%Cushing’s(N=22)13.6%9%50%41%无功能腺瘤(N=57)14%5%21%21%*P<0.05第21页,共57页，2024年2月25日，星期天22研究结论：

手术治疗不能为所有肢端肥大症患者带来收益ClinicalEndocrinology2003,58:86–91.BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-12第22页,共57页，2024年2月25日，星期天23影响手术预后的因素手术仅能对部分肢端肥大症患者带来良好的临床治愈，目前发现的几个预后有利因素是肿瘤越小，术后获得缓解的可能性越大1不具有侵袭性的小肿瘤（微腺瘤）手术疗效最好1微腺瘤治愈率：80%-91%2-3大腺瘤治愈率：40%-52%2-3非侵袭性大腺瘤治愈率：60%-70%3侵袭性大腺瘤治愈率仅：20%-30%3术前GH水平<45ng/mL的患者手术疗效较好11.AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-2252.PostgrodMedJ2003;79:189-94.3.MinervaEndocrinol2004;29:225-39第23页,共57页，2024年2月25日，星期天24影响手术预后的因素外科医生及其手术医疗组的经验也是预后的最重要因素之一，经常实施垂体手术的外科医生手术效果更好：有100例以上垂体手术经验近期每年实施垂体手术20例以上与其他专业(尤其是内分泌学、神经病理学和放射肿瘤学)同行组成医疗小组实施治疗AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-225第24页,共57页，2024年2月25日，星期天25手术治疗具有一定风险手术治疗存在诸多风险手术经验和技能直接影响手术成功率麻醉风险垂体功能减退（术后垂体功能减退发生率约3-10%）视觉损伤危险神经功能损伤危险AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-225第25页,共57页，2024年2月25日，星期天26治疗优点缺点费用低外照射缓慢降低GH和IGF-I10年控制率，50%70%出现垂体功能低减其他副作用（视觉丧失、照射部位继发恶性肿瘤）

可能影响记忆力治疗简单Gamma刀可供使用的设备少长期疗效不明肢端肥大症放射治疗的优缺点第26页,共57页，2024年2月25日，星期天27作者发表年病例数缓解率/缓解时间（年）垂减/发生时间（年）诱发肿瘤Jenkins200688460%/1060%/100Minniti20057447%/1080%/100Cozzi20014910%/1010%/102MGutt20014134%/1244%/60Barrande200012853%/1080%/100Epaminonda20016765%/1566%/102M,1PBiermasz20004076%/1050%/100Powell20004770%/1050%/100Barkan1997385%/5NDND常规放疗治疗肢端肥大症：文献回顾第27页,共57页，2024年2月25日，星期天28第28页,共57页，2024年2月25日，星期天29肢大的药物治疗第29页,共57页，2024年2月25日，星期天30肢端肥大症的药物治疗药物包括：生长抑素受体配基（SRL）即生长抑素（SST）类似物多巴胺受体激动剂GH受体拮抗剂药物治疗的应用：肿瘤手术切除后的辅助治疗首选治疗手术前治疗并发症治疗生长激素类似物目前仍是药物治疗中的首选药物第30页,共57页，2024年2月25日，星期天31生长抑素类似物

种类奥曲肽皮下注射，奥曲肽LAR肌肉注射，兰瑞肽，兰瑞肽ATG,帕瑞肽（III期临床）发挥作用的四个阶段手术前预先对患者进行治疗，缩小肿瘤体积术后辅助治疗放疗后的过渡治疗并发症治疗

治疗地位-目前药物治疗肢端肥大症的首选药物疗效有效控制GH和IGF-I水平，约2/3患者可恢复正常缩小肿瘤已接受垂体手术且GH和IGF-I水平仍然较高的患者的二线治疗长期应用安全性第31页,共57页，2024年2月25日，星期天生长抑素通过与生长抑素受体结合

（sst-1到sst-5）而发挥作用生长抑素sst-1sst-2sst-3sst-4sst-5脑胃肠道肝脏胰腺肾上腺脑垂体肾上腺胃肠道胰腺脑垂体胃肠道脑心脏胰腺胃肠道肺脑垂体胃肠道GItract=gastrointestinaltract.96%GHoma86%GHoma第32页,共57页，2024年2月25日，星期天奥曲肽与帕瑞肽对SSR1-5的亲和力第33页,共57页，2024年2月25日，星期天第34页,共57页，2024年2月25日，星期天第35页,共57页，2024年2月25日，星期天肢大治疗-DA在正常人群，DA升高GH，肢大GH抑制剂量：溴隐亭20-30mg/d

卡麦角林0.5mg-3mg/w

（FDA未批准用于肢大）指征：GH/IGF-1轻度升高合并PRL升高的肢大患者（或与SRLs合用）经济原因第36页,共57页，2024年2月25日，星期天肢大治疗-DA疗效溴隐亭：20%的患者GH<5ng/ml;10%的患者IGF-1达标卡麦角林：合并PRL升高肢大：50%患者IGF-1正常；56%GH正常；单纯GH升高肢大：0-35%患者IGF-1正常；58%GH正常安全性（卡麦角林少见）常见副作用：恶心、呕吐、轻度头痛、体位性低血压、鼻塞少见副反应：中枢神经系统反应（头痛、失眠、嗜睡及心理异常反应）未见心脏瓣膜毒性报道第37页,共57页，2024年2月25日，星期天受体结合必需的氨基酸D

phecysphethrolcysthrlysD

trp善宁®alaglycyslysasnphephecysserthrphethrlystrp人生长抑素AdaptedfromHarrisAG.DrugInvest.1992;4(suppl3):1-54.奥曲肽（善宁®）是一种生长抑素的类似物注意:善宁®

为奥曲肽的商品名第38页,共57页，2024年2月25日，星期天与天然生长抑素相比，奥曲肽的特点善宁®的半衰期更长(1.5小时)更有效地抑制激素分泌GH–45

Glucogen–11

Ins–1.3

比生长抑素更具选择性对GH的选择性比对Ins的选择性强33倍对GH的选择性比对Glucogen的选择性强4倍对中枢神经系统、运动功能、生物胺和心血管系统没有明显影响第39页,共57页，2024年2月25日，星期天30µm奥曲肽多聚(DL-丙交酯-co-乙交酯;)善龙®持续释放奥曲肽第二代剂型:长效奥曲肽LAR微球的电镜照片第40页,共57页，2024年2月25日，星期天奥曲肽LAR治疗能够更好地抑制肢大患者GH的分泌生长激素LancranjanI,etal.Pituitary.1999;1:103-111.善宁®（皮下注射每日三次，稳定状态）善龙®（末次注射后）第41页,共57页，2024年2月25日，星期天LANSR与OCTLAR比较GH<2.5ug/LIGF-1正常LANSR70/133(52.6%)72/152(47.4%)*OCTLAR89/134(66.4%)92/146(63.0%)第42页,共57页，2024年2月25日，星期天LANSR与LANATG比较GH<2.5ug/LIGF-1正常GH<2.5ug/LIGF-1正常LANSR102/337(30.3%)107/348(30.7%)73/337(21.7%)LANATG117/337(34.7%)117/348(33.6%)84/337(24.9%)第43页,共57页，2024年2月25日，星期天OCTLAR与LANATG比较GH<2.5ug/LIGF-1正常GH<2.5ug/LIGF-1正常OCTLAR49/75(65.3%)35/75(46.7%)27/75(36.0%)LANATG44/74(59.5%)39/74(52.7%)31/74(41.9%)第44页,共57页，2024年2月25日，星期天SRLs辅助治疗GH/IGF-1达标率（>48周）第45页,共57页，2024年2月25日，星期天SRLs一线治疗GH/IGF-1达标率（>48周）第46页,共57页，2024年2月25日，星期天长效奥曲肽能更好地控制

肢端肥大症的症状*P<.05.LancranjanI,etal.Pituitary.1999;1:103-111.*****善宁®（皮下注射每日三次，稳定状态）善龙®（末次注射后）第47页,共57页，2024年2月25日，星期天长效奥曲肽（善龙®）缩小肿瘤体积第48页,共57页，2024年2月25日，星期天生长抑素类似物抗肿瘤疗效总结JClinEndocrinolMetab2005-90(3)1856–186336项生长抑素类似物治疗抗肿瘤研究,920例肢端肥大症患者,总体人群：肿瘤缩小的患者比例42%,一线治疗：肿瘤缩小的患者比例52%,,辅助治疗：肿瘤缩小的患者比例21%

肿瘤缩小的患者比例％奥曲肽兰瑞肽善龙全部生长