透皮给药制剂

第十八章透皮给药制剂2024/4/181pharmaceutics透皮给药制剂第1页第一节概述透皮给药系统又称经皮治疗系统(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS；Transdermeltherapeaticsystems,TTS)系指经皮给药新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药品透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环到达有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病作用。2024/4/182pharmaceutics透皮给药制剂第2页经皮吸收制剂既能够起局部治疗作用也能够起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛治疗及预防提供一个简单、方便和有效给药方式。惯用剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。

2024/4/183pharmaceutics透皮给药制剂第3页一、TDDS发展与特点自1974年美国上市第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。2024/4/184pharmaceutics透皮给药制剂第4页优点可防止口服给药可能发生肝首过效应及胃肠灭活维持恒定最正确血药浓度或生理效应，降低胃肠给药副作用延长有效作用时间，降低用药次数经过改变给药面积调整给药剂量，降低个体差异，且患者能够自主用药，也能够随时停顿用药2024/4/185pharmaceutics透皮给药制剂第5页TDDS不足因为皮肤对药品吸收率低，只有作用猛烈药品，即用药剂量很小就能产生药效药品才能选取不是全部药品都适于制备透皮传递系统，尤其是对皮肤含有强烈刺激性、致敏性药品要预防控制释放速度薄膜破裂或损坏，不然会引发释放速度猛烈增加，可能造成严重后果2024/4/186pharmaceutics透皮给药制剂第6页二、皮肤基本生理结构与吸收路径（一）皮肤基本生理结构皮肤结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。2024/4/187pharmaceutics透皮给药制剂第7页(二)药品在皮肤内转移透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药品透过皮肤吸收主要路径。经过毛囊、皮脂腺和汗腺等从属器官吸收。2024/4/188pharmaceutics透皮给药制剂第8页三、经皮吸收制剂分类(一)膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)主要由无渗透性背衬层、药品贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。2024/4/189pharmaceutics透皮给药制剂第9页(二)粘胶分散型粘胶分散型TDDS(adhesivedispersiontypeTDDS)药库层及控释层均由压敏胶组成。药品分散或溶解在压敏胶中成为药品贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。2024/4/1810pharmaceutics透皮给药制剂第10页(三)骨架扩散型药品均匀分散或溶解在疏水性或亲水性聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusiontypeTDDS)，也能够在符合后再行分割。2024/4/1811pharmaceutics透皮给药制剂第11页(四)微贮库型微贮库型TDDS(microreservoirtypeTDDS)兼有膜控释型和骨架扩散型特点。其普通制备方法使先把药品分散在水溶性聚合物（如PEG）水溶液中，在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且变机械力下，使之形成微小球形液滴，然后快速交联疏水聚合物分子使之成为稳定包含有球型液滴药库德分散系统，将此系统制成一定面积及厚度药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。2024/4/1812pharmaceutics透皮给药制剂第12页第二节透皮给药制剂研究技术一、影响经皮制剂吸收原因（一）生理原因皮肤水合作用；角质层厚度；皮肤条件；皮肤结合作用与代谢作用。2024/4/1813pharmaceutics透皮给药制剂第13页(二)剂型原因与药品性质药品剂量和药品浓度

TDDS首选药品：普通是剂量小、作用强药品半衰期短需要频繁给予药品常规口服或注射给药药效不可靠或具严重福副作用药品。2024/4/1814pharmaceutics透皮给药制剂第14页分子大小及脂溶性分子量大于600物质较难经过角质层。药品扩散系数与分子量平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；pH和pKa很多药品是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大经皮透过能力，而离子型药品普通不易透过角质层。2024/4/1815pharmaceutics透皮给药制剂第15页TDDS中药品浓度药品在皮肤中扩散是依赖于浓度梯度被动扩散，其推进力是皮肤两侧浓度梯度，TDDS中药量对维持该浓度梯度含有主要作用。熔点与热力活度熔点高水溶性或亲水性药品，在角质层透过速率较低。药品经皮吸收速度依赖于药品热力学活度，其活度在饱和状态下最大。2024/4/1816pharmaceutics透皮给药制剂第16页二、TDDS中惯用经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂(penetrationenhancers)是指能够降低药品经过皮肤阻力，加速药品穿透皮肤物质。理想经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药品及材料有良好相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。2024/4/1817pharmaceutics透皮给药制剂第17页1、表面活性剂表面活性剂本身能够渗透皮肤并可能与皮肤成份相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能是因为临界胶团浓度(CMC)较低，药品轻易被增溶在胶束中而较少释放相关。离子型与皮肤相互作用较强，但连续应用后会引发红肿、干燥或粗糙化。2024/4/1818pharmaceutics透皮给药制剂第18页2、二甲基亚砜(DMSO)DMSO吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药品增溶。缺点：皮肤刺激性和恶臭。癸基甲基亚砜（DCMS）用量较少，对极性药品促进能力大于非极性药品。2024/4/1819pharmaceutics透皮给药制剂第19页3、氮酮类化合物对亲水性药品吸收促进作用强于亲脂性药品。2024/4/1820pharmaceutics透皮给药制剂第20页4、醇类化合物含有2~5个碳原子短链醇能溶胀和提取角质层中类脂，增加药品溶解度，从而提升极性和非极性药品经皮透过。2024/4/1821pharmaceutics透皮给药制剂第21页5、其它吸收促进剂挥发油，如薄荷油、桉叶油、松节油等氨基酸及其衍生物磷脂和油酸2024/4/1822pharmaceutics透皮给药制剂第22页三、促进药品经皮吸收新技术除去角质层(stripingofstratumcorneum)角质层水化作用(hydrationofstratumcorneum)离子渗透法(iontophoresis)电致孔法(electroporesis)超声波法(phonophoresis)温热热能法(thermalenergy)无针注射系统，包含无针液体注射器(liquidinjection)、无针粉末注射器(powderinjection)物理学方法(physicalapproach)2024/4/1823pharmaceutics透皮给药制剂第23页脂质类物质合成(synthesisoflipophilicanalogs)；角质层去脂质化(delipidization)；化学吸收促进剂适用(coadministrationofchemicalpermeationenhancer)；前体药品合成(synthesisofprodrugs)。化学方法(physicalapproach)2024/4/1824pharmaceutics透皮给药制剂第24页生化学方法(biochemicalapproach)生物转化前体药品合成(synthesisofbioconvertibleprodrugs)皮肤代谢抑制剂适用(coadministrationofmethabolisminhibitor)2024/4/1825pharmaceutics透皮给药制剂第25页(一)离子导入技术（iontophoresis）离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环一个生物物理方法。2024/4/1826pharmaceutics透皮给药制剂第26页影响离子导入有效性原因药品解离性质；药品浓度；介质pH值；电流；离子电极。2024/4/1827pharmaceutics透皮给药制剂第27页离子导入技术原理1、离子导入离子型药品透皮吸收路径主要是经过皮肤从属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路路径。当在皮肤表面放置正、负两个电极并导入电流时，离子型药品经过电性相吸原理，从电性相反电极导入皮肤。2024/4/1828pharmaceutics透皮给药制剂第28页2、电渗析当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧液体将产生定向移动，液体中离子伴随进入皮肤2024/4/1829pharmaceutics透皮给药制剂第29页3、电流诱导

当施加在皮肤上电流很高时，从而引发皮肤组织结构某种程度上改变，形成新孔道。如角质层中角蛋白肽链中偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新取向等。2024/4/1830pharmaceutics透皮给药制剂第30页4、电致孔Electroporation在电流作用下，角质层类脂质分子定向排列可形成新可逆性孔穴，当电流消失时，这些分子重新恢复原先排列，关闭通道。与经典离子导入技术有所不一样，如需要较高电压及电流，不限于离子药品转运等。2024/4/1831pharmaceutics透皮给药制剂第31页大量试验表明，电致孔下皮肤中形成LTRs是药品高速传输最主要原因。LTRs是亲水性，因而研究和应用主要集中在亲水性药品上。对于很多亲脂性药品，尽管其被动扩散量较亲水性药品较高，但仍远小于治疗需要；且这些药品往往不能高度离子化，离子导入效果不显著。2024/4/1832pharmaceutics透皮给药制剂第32页(二)超声波技术超声波技术作为物理学方法应用于药品经皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氢化可松软膏用于关节炎治疗中。

2024/4/1833pharmaceutics透皮给药制剂第33页超声波促进药品经皮吸收作用机制可分两种

1、超声波改变皮肤角质层结构在超声波作用下角质层中脂质结构重新排列形成空洞。

2、经过皮肤从属器产生药品传递透过(convectivetransport)通道在超声波放射压和超微束(microstreaming)作用下形成药品角质层中脂质结构重新排列形成空洞。2024/4/1834pharmaceutics透皮给药制剂第34页影响超声波促进药品经皮吸收主要原因1、超声波波长普通用于促进药品经皮吸收超声波波长选择在90kHz~250kHz范围。2、超声波输出功率3、药品理化性质2024/4/1835pharmaceutics透皮给药制剂第35页(五)无针头注射器(Needle-Freeinjectionsystems)专用于糖尿病病人胰岛素注射，降低疼痛、担心不适感。1亿次以上注射已使用本品。第7代产品：Medi-JectorVISIONTM(299美元)。采取压力产生微细胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注射器两种。2024/4/1836pharmaceutics透皮给药制剂第36页2、无针粉末注射器（PowderJact）由液氨管、阀门、塞膜、药品微粉腔和超音速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦快速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药品微粉高速压入皮肤表层。2024/4/1837pharmaceutics透皮给药制剂第37页四、经皮吸收制剂研究内容

(一)经皮吸收制剂处方研究步骤依据药品理化性质和药动学性质进行可行性分析；建立药品分析方法进行方法学研究；设计经皮给药系统，了解药品经皮透过率，测定体外药品透过率与时滞；进行药动学研究；进行临床研究。2024/4/1838pharmaceutics透皮给药制剂第38页(二)药品透过速率计算

角质层中药品透过速率(吸收速度)J(dQ/dt)

J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h

式中，Cs－基质中药品浓度；Psc－角质层中药品透过系数；A－透过有效面积；K－角质层与基质间分配系数；D－角质层中药品扩散系数；h－角质层厚度。2024/4/1839pharmaceutics透皮给药制剂第39页通常其透过速率一定，属于零级反应过程。经皮给药后抵达稳态药品浓度所需时间称为滞留时间(lagtime)。tlag=h2/6D通常药品滞留时间在一小时以内。2024/4/1840pharmaceutics透皮给药制剂第40页(三)经皮吸收药动学解析经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其试验结果分析基本上采取扩散模型。药品经皮吸收过程包含经皮透过过程和透过后体内吸收过程，采取隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析。2024/4/1841pharmaceutics透皮给药制剂第41页(四)体外经皮吸收研究

1、透皮扩散池扩散池由供给室(donorcell)和接收室(receptorcell)组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其它膜材料，在扩散室普通装入药品或其裁体，接收室填装接收介质。惯用扩散池有直立式和卧式两种。2024/4/1842pharmaceutics透皮给药制剂第42页2、扩散液和接收液扩散液：对于难溶性药品，普通选择其饱和水溶液；对溶解度较大药品，应确保扩散液浓度大于接收液浓度(最少10倍以上)。接收液：最简单接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。在接收液中药品溶解性能小，可选取不一样浓度PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。2024/4/1843pharmaceutics透皮给药制剂第43页3、皮肤种类和皮肤分离技术大多数动物皮肤角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药品透过较人皮肤轻易。必须注意不损伤角质层。2024/4/1844pharmaceutics透皮给药制剂第44页第三节透皮给药制剂制备一、膜材加工、改性、复合和成型1、膜材加工方法(1)涂膜法(2)热熔法挤出法压延法2024/4/1845pharmaceutics透皮给药制剂第45页2、膜材改性(1)溶蚀法(2)拉伸法①单轴取向②双轴取向2024/4/1846pharmaceutics透皮给药制剂第46页3、膜材复合和成型涂布和干燥复合2024/4/1847pharmaceutics透皮给药制剂第47页1、复合型透皮给药系统工艺流程涂膜复合工艺是将药品分散在高分子材料(压敏胶)溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料有机溶剂蒸发，能够进行第二层或多层膜涂布，最终覆盖上保护膜，亦能够制成含药品高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。二、制备工艺2024/4/1848pharmaceutics透皮给药制剂第48页2、充填封闭型透皮给药系统工艺流程充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药品储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层保护膜。2024/4/1849pharmaceutics透皮给药制剂第49页3、聚合物骨架透皮给药系统工艺流程骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药品，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。2024/4/1850pharmaceutics透皮给药制剂第50页三、经皮给药系统高分子材料(一)膜聚合物与骨架聚合物乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylenevilnylacetatecopolymer，EVA)可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好相容性，性质稳定，但耐油性差。2024/4/1851pharmaceutics透皮给药制剂第51页聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)热塑性塑料，在普通有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。用于制取薄膜聚氯乙烯常加入30~70%增塑剂，称为软聚氯乙烯。2024/4/1852pharmaceutics透皮给药制剂第52页聚丙烯(polypropylene，PP)PP薄膜含有优良透明性、强度和耐热性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸灭菌。2024/4/1853pharmaceutics透皮给药制剂第53页聚乙烯(polyethylene，PE)含有优良耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，有很好防水性但气密性较差，较厚薄膜可耐受90℃以下热水。2024/4/1854pharmaceutics透皮给药制剂第54页聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate，PET)含有优良机械性能，耐酸碱和各种有机溶剂，吸水性低，含有较高熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。2024/4/1855pharmaceutics透皮给药制剂第55页(二)压敏胶压敏胶(pressuresensitiveadhesive，PSA)是指在轻微压力下即可实现粘贴同时又轻易剥离一类胶粘材料。药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药品相容和含有防水性能等要求。2024/4/1856pharmaceutics透皮给药制剂第56页聚异丁烯(PIB)类压敏胶系无定型线性聚合物，能在烃类溶剂中溶解，可用作溶剂型压敏胶，有很好耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性，外观色浅透明。2024/4/1857pharmaceutics透皮给药制剂第57页丙烯酸型压敏胶：主要有溶液型和乳剂型两类。(1)溶液型普通由30~50%丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，含有稳性好，胶层透明，对各种膜材有很好涂布性能和密着性能，剥离强度和初粘性也好，但其粘协力及耐溶剂性较差。2024/4/1858pharmaceutics透皮给药制剂第58页(2)乳剂型系各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等得到产品，无有机溶剂污染，对极性高能表面基材亲和性好，但耐水耐湿性差。2024/4/1859pharmaceutics透皮给药制剂第59页硅橡胶压敏胶玻璃化温度低，含有良好柔性、透气性和透湿性，耐水、耐高温和低温，化学稳定，普通使用其烯类溶液。含有优良机械性能，耐酸碱和各种有机溶剂，吸水性低，含有较高熔点和，化学性能稳定。2024/4/1860pharmaceutics透皮给药制剂第60页(三)背衬材料、防粘材料与药库材料1、背衬材料惯用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE