中村清吾(中文)：日本遗传性乳腺癌治疗策略

日本遗传性乳腺癌治疗策略日本昭和大学乳腺癌中心主任日本乳腺癌协会理事长中村清吾教授SCIENCEVOL.2667OCTOBER1994BRCA1：一个乳腺癌及卵巢癌易感性强大候选基因ＢＲＣＡ１ＢＲＣＡ２PrecisionMedicinePresentedByJorgeReis-Filhoat2014ASCOAnnualMeeting适宜的患者选择合适的药物奥拉帕尼对于BRCA1/2突变的乳腺癌(PARP)恩杂鲁胺对于雄激素受体阳性乳腺癌精准医疗通过利用基因组，表观遗传组、外部环境及其他数据定义个体的疾病状态，从而指导更好的个体治疗。Slide39PresentedByJorgeReis-Filhoat2014ASCOAnnualMeeting乳腺癌患者管理大小级别分子分型淋巴结转移血管浸润精准医疗为基础的乳腺癌患者治疗ASCO

日本人群中遗传性的乳腺癌及卵巢癌比例为多少?散在的家族性聚集遗传性的卵巢癌乳腺癌5%–10%5%–10%15%-20%AsianBRCAConsortiumChina:ZhenHuIndia:RajivSarin,SunitaSaxenaHongKong:AvaKwongIndonesia:TeguhAryandonoJapan:SeigoNakamuraKorea:KimSung-Won,KOHBRAMalaysia:SooTeoPhilippines:RodneyDofitasSingapore:PhilipIauThailand:PimpichaPatmasiriwatTaiwan:CSHuangVietnam:OlphiraGinsburg,LeMongQuangRe:AngelinaJolie’sdoublemastectomyandthequestionofwhoownsourgenes2June2013Itisestimatedthatatleast60%oftheworld’s7billionpeopleareAsians,butyetlessthan5%oftheknownBRCAcarriersthathavebeenidentifiedareAsians[1].InordertoshareknowledgeofandimprovethequalityofhereditarybreastandovariancancerpatientsinAsia,wehaveestablishedtheAsianBRCAconsortiuminOctober2011.Theconsortiumhasmembersin12AsiancountriesandwelcomesnewmemberswithasharedvisionofcollaboratingforresearchinAsia.Weurgentlyneedtoadvocateforchangeinthelegalprotectionagainstgeneticdiscrimination,andtoadvocatethatgovernmentsshouldatleastpayfortestingfees,surveillanceandriskreducingstrategiessothatweareabletoofferthebeststrategiesforBRCAcarriersregardlessofwheretheylive.Authors:ABRCAConsortium

1.TeoSooHwang(Malaysia)2.KimSung-Won(Korea)3.AvaKwong(HongKong)4.PhilipIau(Singapore)5.RajivSarin(India)6.SeigoNakamura(Japan)7.ShaoZhimin(China)8.TeguhAryandono(Indonesia)9.PimpichaPatmasiriwat(Thailand)10.LeHuang(Vietnam)11.OphiraGinsburg(Bangladesh)12.RodneyDofitas(Philippines)日本数据统计(2012.10)共260例患者阴性164

例63.1%BRCA2

不确定

9

例

3.5%BRCA1

不确定

7

例2.7%BRCA2

阳性

34例

13.1%BRCA1・2

阳性

1

例

0.4%BRCA1

阳性

45例

17.3%阳性80例

30.7%不确定

16例＊6.2%＊：＋4例BRCA1:有害的＋BRCA2:不确定・3例BRCA2:有害的＋BRCA1:u不确定・1例BRCA1

（+）BRCA2

（+）BRCA1/2（-）不同年龄组乳腺癌BRCA1/2突变率HBOC数据库结构示意图协作组发表成员数据储存库数据功用研究临床帮助等比较亚洲HBOC大型数据库等.医疗团体参与分析日本乳腺癌

协会等.质量指标结果检测质量提高临床实践指南患者及家庭成员医疗信息成员注册主页维护数据管理海外数据库数据中心PC注册医疗机构调查临床调查数据库（年度报告）在先证者及家庭成员中不同类型乳腺癌BRCA1/2突变情况TNB62.2%TNB14.3%Her2Type8.1%Her2Type2.9%LuminalType82.9%LuminalType29.7%n=37n=35ClassificationofprobandsandfamilymemberswithbreastcancerBRCA1BRCA2L63X105804del44Q934X2R2318X43561delG2I2675V2S1882X2Total46Total352个家庭以上的突变检测在82个卵巢癌家庭中卵巢癌BRCA1及BRCA2突变检测及临床病理特征分析

日本HBOC协作组成立于2012年http://hboc.jp/index.html建立日本HBOC数据库HBOC指南制订及研究促进HBOC教育活动我们的目标是在日本提高对HBOC认识,对HBOC患者及家庭提供医疗保障.试验注册试验注册由注册委员会成员(4家机构).全国性的注册从2016年3月开始.HoshiGeneralHospitalShowaUniversitySt.Luke`sHospitalCancerInstituteHospital

共纳入包含846个家庭的3935名患者阴性608

例73.5%BRCA2

不确定

32例

3.5%BRCA2

阳性

76例

9.2%BRCA1・2

阳性

1例

0.1%BRCA1

阳性88例

10.6%阳性165例

20.0%不确定

54

例

6.6%BRCA1

不确定

21例

2.5%BRCA1・2

不确定

1例

0.1%注册现状

～

2015年9月共包含827名先证者治疗流程HBOC1基因受损1正常基因肿瘤形成2正常基因2受损基因在遗传性肿瘤,受损的1个基因可以遗传.1受损基因1正常基因肿瘤形成2受损基因©2006MyriadGeneticLaboratories,Inc.MyriadGenetics,Inc.乳腺癌BRCA1或BRCA2突变风险伴随年龄的乳腺癌风险(女性)BRCA1BRCA2犹太裔

女性w/BRCA1/2美国一般人群4019%12%5050%28%33%2%6064%48%7085%84%56%7%EastonDF,FordD,BishopT,andtheBreastCancerLinkageConsortium,1995.AmJHumGen56:265-271.EastonDF,etal.,andtheBreastCancerLinkageConsortium,1999.JNCI91:1310-1319.FordD,EastonDF,StrattonM,NarodS,etal.,1998,AmJHumGenetics62:676-689.StruewingJP,HargeP,WacholderW,etal.NEJM,1997.336(20):1401-1408.FordD,EastonDG,BishopT,NarodS,1994.Lancet343:692-695.致密性乳腺依赖于年龄改变来源:东部放射科医师乳腺成像中心1997-2010参考数据致密型乳腺在亚洲女性更常见１(脂肪型)２３４(致密型)亚洲人群0.915.950.127.1高加索人群6.527.353.712.5非洲裔-美国人8.331.051.78.9AJR:188,2007Chemo前1Warner(2004)JAMAMRI

SenoBright

对比-增强光谱乳腺X线成像搭載可能装置(GE)SenographeEssential

SenographeDSLaVerite

SenographeDSDepister既設のEssential/DSシリーズ

＊既設装置には、最新バージョンへのアップグレードが必要造影剤とエネルギーサブトラクションを用いたマンモグラフィ病例1.40岁女性乳腺X线成像LMLO2minLCC4minBRCA1/2突变者对侧乳腺癌风险BRCA1BRCA2BRCA1或BRCA2BRCA野生型乳腺癌女性患者到70岁新发乳腺癌风险60%52%3%每年<1%每年艰难的选择:舍弃一侧乳房或许要比面对癌症要好

恐惧

化疗

放疗

・・・・・・①②③④⑤⑥⑦GenotypeBRCA1BRCA2BRCA2BRCA1BRCA2BRCA1BRCA1Ageatonset39484733366233癌subtypeTNTNLuminalTNLuminalTNTNStageⅡⅡⅢⅡⅢⅡⅡOp.methodBt+SNB+IMPNSM+SNB+IMPBt+Ax+IMPNSM+SNBt+AxBt+AxBt+SNB+IMPChemoTxYYYYYYYAgeatCRRM

39484733386541CRRMNSM+IMPNSM+IMPNSM+IMPNSM+IMPBtBtNSM+IMPRRSO--Y-YY-OccultBC-DCIS--DCIS--CRRM

atShowauniversityBMJ2014;348:g226doi:10.1136/bmj.g226双侧乳腺切除生存获益乳腺癌术后基因检测选择情况保乳手术全切除术阳性162（12.5%）14（87.5%）阴性3928（71.8%）11（28.2%）乳腺癌手术受试者人数检测结果多数BRCA1突变患者为基底样型

但是大多数基底样乳腺癌并不携带BRCA1突变BRCA1在她们中的功能是否不同呢?=BRCA1+SorlieTetal.PNAS03基底样=BRCA2+应用于Van’tVeer数据集的内在基因列表(Nature2002)连坐法:

基底样乳腺癌与BRCA1PARP抑制剂作用机制BRCA1BRCA21.铂类化疗

通过加合物和DNA交联造成DNA损伤2.PARP1

上调 DNA损伤的修复3.抑制PARP1

干扰DNA损伤的修复4.复制叉破坏

DNA双链断裂细胞生存细胞死亡PARP1PARP1BSI-201PtPtPtPtPtPARP139他莫昔芬乳腺癌预防试验概述:全部乳腺癌IBIS-1=InternationalBreastCancerInterventionStudy-1.CuzickJetal.Lancet.2003;361:296-300.RoyalMarsdenNSABP-P1ItalianIBIS-1所有他莫昔芬预防性所有他莫昔芬辅助性0.30.50.621.01.5风险比他莫昔芬在高风险女性患者1310.19.96.85.71.45.13.4051015原位小叶癌非典型的增生型≥2亲属所有女性每1,000人比例

FisherJNCI1998;90:1371安慰剂他莫昔芬

遗传咨询的定义

国家遗传咨询协会(2006)

遗传咨询是帮助人们了解和适应基因导致疾病对医疗、心理、家庭的影响的过程

这个过程包含以下内容:通过判读家族史及病史来评估疾病发生率及复发率.关于遗传性、检测、管理、预防、资源和研究的教育.通过咨询促成知情选择并适应患病风险及条件.问卷：■是否40岁前患乳腺癌?

(或35岁前?)■是否家族里至少2名乳腺癌患者,1名小于40岁?■是否任何年龄的男性乳腺癌患者?□是否任何年龄的卵巢癌患者?□是否同时两个原发性乳腺癌?□是否同时患乳腺癌与卵巢癌?□是否三阴性乳腺癌?□家族中是否有确定的BRCA突变?回答：你可能有高于平均水平的乳腺癌及卵巢癌风险.检测可以判断你的风险.了解你的癌症风险是处理它的第一步.致病性基因组突变数目共827例BRCA2

阳性:76例,9.2%BRCA1-2

阳性:1例,0.1%BRCA1阳性:88例,10.6%165例阳性

20.0%BRCA2

不确定:32例,3.5%BRCA1

不确定:21例,2.5%54例不确定＊6.6%BRCA1-2

不确定:1例,0.1%＊：＋8casesBRCA1:Positive＋BRCA2:Uncertain・5casesBRCA1:Positive＋BRCA1:Uncertain・1caseBRCA2:Positive＋BRCA1:Uncertain・2cases阴性608

例73.5%BRCA147个独立致病性基因组突变BRCA252个独立致病性基因组突变