2024年大学试题(医学)-药物毒理学笔试参考题库含答案

“人人文库”水印下载源文件后可一键去除，请放心下载！（图片大小可任意调节）2024年大学试题(医学)-药物毒理学笔试参考题库含答案“人人文库”水印下载源文件后可一键去除，请放心下载！第1卷一.参考题库(共75题)1.药物对粒细胞有哪些主要的毒性作用？2.呼吸药临床前期研究计划包含内容？3.常见的引起药源性白内障的药物有（）、（）和（）。4.关于胺碘酮引起的肺纤维化，描述错误的是（）A、长期应用此药，约有10%的患者可发生肺纤维化B、胺碘酮可能通过诱发机体过敏反应，增加肺内巨噬细胞数目，并激活巨噬细胞等表达与分泌肿瘤坏死因子αC、药物毒性是否发生与药物的剂量和药物使用时间的长短无关D、严重的病例则需要停用胺碘酮，但必须考虑停用胺碘酮可能引起危及生命的心律失常等危险5.葡萄糖—6—磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物，为什么？6.突变的类型和三种常用的检测方法及其原理？7.简述药物引起肝损伤的类型8.药物的急性毒性实验选用至少两种哺乳动物，一种（）动物和一种（）动物。9.药物容易引起眼部损伤的原因，不包括：（）A、眼睛中含有大量的色素细胞B、眼睛的血液循环状态旺盛C、眼睛的代谢旺盛D、眼睛中含有大量的微量元素E、眼睛血液循环不丰富10.反映肝脏损害的血液生化检查指标主要有哪些？11.药物引起肝损伤的原因是什么？（可从肝生理学和形态学等各方面阐述）12.药物引起的肝损害的有哪些主要的类型？相关的毒理机制是什么？13.肺脏对药物毒性易感的原因？14.阿片类药物的依赖性产生主要涉及哪些神经核团或通路的异常变化？15.哪些药物对神经系统有毒性作用？16.药物致癌作用的常用评价方法？17.通常认为不致畸时的指数为（）A、18.试述药物经皮肤的吸收途径？19.以下各项中，不属于药源性甲状腺疾病的是（）A、甲状腺毒症B、甲减C、单纯性甲状腺肿D、甲状腺炎E、亚临床甲状腺疾病20.药代动力学在毒理学中有哪些应用？21.药物对肾脏的毒性作用机制？22.长期毒性实验动物的饲料中混入的药品不能超过总量的数值为：（）A、5%B、10%C、15%D、20%23.简述药物Ⅲ型超敏反应的机制？24.砒霜的化学成分为（）A、硫化砷B、三氧化二砷C、氯化汞D、氧化铅E、碳酸钙25.药物神经毒性损伤有什么特点？26.呼吸道吸入药物的理化性质与其呼吸系统损伤有何关系？27.皮肤的附属结构指毛发、（）、（）、（）和立毛肌等。28.肠道细菌与药物代谢的关系？29.药物对内分泌系统的毒性作用特点？30.哪些药物对生殖、胚胎发育有毒性作用？31.能引起药源性视觉中枢障碍的药物主要有（）、（）和（）。32.终毒物与靶分子的反应有（）A、非共价键结合B、氢键吸引C、电子转移D、共价键结合E、以上全是33.常用的呼吸药有哪些？34.较常用的评价肝毒性的血清酶学指标有哪些？35.溶血实验，7支试管置于37恒温水浴，分别在（）、1h、（）、3h、（）观察试管内红细胞是否溶血。36.体细胞突变的最严重的后果是（）A、传给下一代B、细胞死亡C、隐性改变D、癌症E、显性改变37.急性毒作用带及其意义？38.可能诱发眼压升高的主要药物及机制？39.简述引起药源性哮喘的机制和代表药？40.药源性免疫介导疾病的实质是药物对免疫系统的毒性作用。“药物对免疫系统的毒性作用”一章中归纳了哪些药物对免疫系统有毒性作用？41.关于中药不良反应的说法正确的是：（）A、中药不良反应没有辅助致癌作用B、中药不良反应没有耐受性，但有习惯性C、中药不良反应没有习惯性，但有成瘾性D、中药不良反应既有耐受性，又有成瘾性E、中药不良反应有毒性反应42.简述药物经过皮肤吸收的两条途径？43.药源性狼疮与特发性系统性红斑狼疮有哪些共同点，哪些不同点？44.LD50测定的实验方法有哪些？45.特异质反应（）A、常见于过敏体质病人B、是一类免疫反应C、是用药者先天性遗传异常引起的D、与药物固有的药理作用完全不同E、严重程度与剂量无关46.药物肾上腺毒性作用的主要评价指标有哪些？这些指标有何意义？47.一般毒理学（安全药理学）的概念，我国现行的新药临床前研究技术对一般药理学研究内容的要求主要包括哪些内容？48.为什么钙通道阻断剂在抑制心肌收缩力时，通常并不出现骨骼肌麻痹？49.药物（毒物）在组织储存的常见部位有：（）A、血浆蛋白结合B、在肝和肾组织储存C、在脂肪组织储存D、在骨骼组织中储存E、以上全部50.简述非临床研究机构人员之间的关系？51.接触下列哪种化合物，常引起急性粒细胞白血病？（）A、甲醇B、乙醇C、苯D、甲烷E、氯仿52.新药临床前毒理学研究的目的是什么？它存在哪些局限性？53.Ames实验原理，常用菌株及其鉴定方法？54.传统上，评定化学药物为无致畸性的致畸指数范围为（）A、小于10B、10～60C、60～100D、大于10055.致畸作用的毒理学特点及其评价方法？56.下列分子中，哪些通常不是药物毒性作用的靶分子（）A、ATPB、脂质C、核酸D、蛋白质E、DNA57.试述用于戒毒治疗的化学药种类和机制？58.药物对眼的毒性类型有哪些？59.长期毒性试验的总原则？60.影响药物毒性作用的主要因素？61.哪些药物对肾脏有毒性作用？62.药物诱发突变可能带来哪些后果？63.药物的理化性质与药物透皮吸收有什么关系？64.药物诱发骨髓抑制的常见药物和主要机制有哪些？65.哺乳动物的长期致癌试验的设计原则，注意事项？66.皮肤过敏反应的机制是什么？67.对乙酰氨基酚引起肝坏死的特征是：（）A、特征性地损害3带B、特征性地损害2带C、特征性地损害1带D、特征性地损害肝小叶E、特征性地损害肝腺泡68.药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？69.同化类激素损伤肝脏血管引起（）A、脂肪肝B、肝肿瘤C、胆汁淤积D、肝紫癜E、肝硬化70.哪些药物对肝脏有毒性作用？71.日本对一般药理学研究内容的要求与我国的不同？72.利血平引起精神抑郁的机制是（）A、阻断中枢神经的肾上腺素β受体B、阻断中枢神经的肾上腺素α受体C、激动中枢神经的肾上腺素α受体D、使中枢神经的肾上腺素能神经元中的神经递质耗竭E、激动中枢神经的肾上腺素β受体73.“药物毒理学、毒性反应、毒代动力学、急性毒性试验、半数致死量”等概念及英文翻译。74.评价致畸试验的结果时应注意问题？75.下列哪种药物主要产生精神依赖性？（）A、吗啡B、海洛因C、致幻剂D、哌替啶E、乙醇第2卷一.参考题库(共75题)1.发育毒性的具体表现？2.容易引起肺泡巨噬细胞和肺泡II型细胞磷质代谢障碍的药物是（）A、胺碘酮B、博来霉素C、呋喃妥因D、马利兰E、利多卡因3.关于药物，不正确的描述是（）A、药物剂量过大，会发生毒性反应B、蓄积过多，也会发生毒性反应C、新药上市前需要做临床前研究D、新药上市前需要做临床研究E、获取新药生产上市证书后，就是绝对安全的4.关于中药不良反应的说法错误的是：（）A、中药不良反应有辅助致癌作用B、中药不良反应有特异质反应C、中药不良反应有耐受性D、中药不良反应没有成瘾性E、中药不良反应有毒性反应5.抗结核药物对视觉的主要毒性作用和机制是什么？6.溶血实验中要求混有2%红细胞悬液和各种受试物的试管置于37℃恒温水浴的时间是：（）A、4hB、3hC、2hD、1h7.α干扰素引起甲状腺损伤的机制是什么？8.皮肤的主要功能包括（）、（）、（）。9.药物呼吸系统损害的主要类型和毒理学机制是什么？10.使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成？11.药物对皮肤的毒性类型有哪些？12.简述泼尼松刺激试验？13.异烟肼常可引起中毒性精神病，可服用下列药物中的哪种进行防治（）A、维生素B2B、维生素B6C、维生素CD、维生素EE、以上都不是14.有哪些类型的常用药物对肾脏有毒性作用？机制如何？15.简述急性毒性试验的目的、要求和意义？16.遗传毒性中生物体对DNA损伤的修复方式不包括：（）A、核苷酸切除修复B、错配碱基修复C、蛋白质切除修复D、碱基切除修复17.药源性眼部疾病有哪些类型？18.皮质类固醇全身使用可导致的最常见眼毒性作用是（）A、角膜着色B、变态反应C、白内障D、青光眼 E、视神经萎缩19.药物对内分泌系统毒性作用的主要特点和机制是什么？20.1979年，FDA根据动物实验和多年临床实践经验，将对胎儿有不良影响的药物分为哪五类（级别）？21.影响神经毒性作用的因素有哪些？22.吗啡药物依赖性的特征是（）A、有精神依赖性没有身体依赖性B、有身体依赖性没有精神依赖性C、有精神依赖性没有耐受性D、有身体依赖性没有耐受性E、有精神依赖性、身体依赖性和耐受性23.临床前药物毒理学研究中，要回答的两个问题是什么？24.胺碘酮引起药源性甲状腺疾病的机制不包括（）A、抑制甲状腺激素的合成B、抑制甲状腺激素的释放C、抑制外周脱碘酶的作用D、促进甲状腺激素的合成E、诱导肝药酶的作用使之代谢加快25.哪些物质对呼吸系统有毒性作用？26.氯丙嗪引起溢乳-闭经综合症的机制是（）A、催乳素分泌减少B、阻断结节-漏斗通路的乙酰胆碱受体C、阻断结节-漏斗通路的多巴胺受体D、激动结节-漏斗通路的乙酰胆碱受体E、激动结节-漏斗通路的多巴胺受体27.常见的药材毒性成分有哪些种类？28.药物引起自身免疫的典型疾病是（）A、药物源性狼疮B、哮喘C、过敏性皮炎D、荨麻疹E、溶血性贫血29.皮肤用药制剂毒性试验包括哪些？30.试述一般药物和抗癌药物的致癌作用？31.以下引起药物性哮喘的药物致病机制叙述错误的是（）A、对花生四烯酸环氧酶通路抑制B、特异性抗体IgE介导的I型变态反应C、β受体激动剂D、对咽喉、气管的直接刺激E、对呼吸道平滑肌上迷走神经张力的直接影响32.针对肝损伤如何进行评价？33.药物特殊毒性的概念、特点和主要研究内容？34.首次静脉使用万古霉素的患者可能出现（）A、砜综合征B、超敏反应综合征C、氨苯砜综合征D、红人综合征E、DRESS综合征35.常见的肾毒性药物不包括（）A、对乙酰氨基酚B、头孢噻吩C、庆大霉素D、青霉素E、妥布霉素36.药物依赖性分为哪二种？分别叙述其评价方法及其原理？37.强心苷诱发心律失常和视觉异常的毒性作用机制是什么？38.长期应用阿司匹林对眼部的损害不包括（）A、中毒性弱视B、幻视C、皮质盲D、眼球震颤E、色视障碍39.药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？40.药物毒理学研究的领域有哪些？41.简要介绍药物对肺脏的毒性作用的基本原理？42.下列哪种酶缺乏可引起高铁血红蛋白血症？（）A、二氢叶酸还原酶B、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶C、NA合成酶D、拓扑异构酶E、丙氨酸氨基转移酶43.肺对药物代谢的作用与药物的肺损伤有何关系？44.请解释“凡药三分毒”说法的正确性？45.药物的急性毒性实验常用的啮齿类动物主要有（）和大鼠，非啮齿类动物主要有（）和猴。46.光敏性皮炎分为两种情况：一种是（）反应，另一种是（）反应。47.简述肾上腺素刺激试验？48.雷公藤对免疫系统的毒性作用及其机理？49.药物对血液的毒性有哪些？50.何为选择毒性，产生选择毒性的原因？51.长期应用以下哪种药物易导致甲减？（）A、氯丙嗪B、吗啡C、奎尼丁D、锂剂E、普萘洛尔52.氨基糖苷类抗生素有哪些神经毒性？机制是什么？53.能引起再生障碍性贫血的抗生素为：（）A、青霉素B、罗红霉素C、链霉素D、氯霉素E、头孢菌素54.药物干扰有丝分裂的作用机理？55.下列药物中，由于抑制肾上腺皮质激素的合成而引起药源性肾上腺功能减退症的是（）A、氯丙嗪B、胺碘酮C、锂剂D、糖皮质激素E、美替拉酮56.下列哪种药物为阿片受体特异拮抗剂？（）A、纳洛酮B、丁丙诺啡C、美沙酮D、可乐定E、洛非西定57.长期毒性试验的设计原则、观察指标及其生化指标的意义？58.长期毒作用带及其意义？59.试述药物引起肺纤维化的机制和代表药？60.下面哪组中药所含有的毒性成份为生物碱类（）A、乌头碱、马钱子B、苦杏仁、桃仁C、万年青、夹竹桃D、巴豆、大黄E、砒霜、雄黄61.下列各类药物中，易引起眼部损害的是：（）A、降糖药B、降压药C、吩噻嗪类药物D、镇静药E、镇痛药62.特殊毒性试验一般分为哪三个阶段？63.哪些药物对心血管系统有毒性作用？64.化学致癌物的分类及致癌三阶段过程？65.药物对血液系统毒性作用主要包括哪些方面？66.Ames试验菌株鉴定实验包括哪些内容？67.检查药物呼吸系统损害的主要指标和意义有哪些？68.药物生殖毒性和发育毒性的基本概念，诱发不育、流产、畸胎等的主要原因？69.世界卫生组织将可致依赖性的药物分为8大类？70.致畸指数是指：（）A、LD50/ED50B、LD5/ED95C、LD50/最小致畸剂量D、LD50/50%致畸剂量71.关于药源性红斑狼疮样肺炎，描述错误的是：（）A、红斑狼疮样肺炎是一种多系统、多器官受累的自身免疫性疾病B、临床表现主要有发热、咳嗽、气急、胸痛、胸腔积液、胸膜肥厚和肺间质纤维化C、灰黄霉素、呋喃妥因、青霉胺等可引发患者体内产生抗核抗体从而引起此类疾病D、青霉素类不能引起狼疮性肺炎E、链霉素与异烟肼或与其他抗结核药联合应用治疗结核病时，也易导致药源性红斑狼疮样肺炎72.毒物或药物引起腹泻的发病机理？73.下列药物中，不能够引起粒细胞减少的药物为：（）A、柳氮磺胺吡啶B、米安色林C、氯氮平D、氯霉素E、卡马西平74.大鼠长期致癌试验的实验期限通常为（）A、3个月B、半年C、1年D、2年E、3年75.一般长期毒性实验为3个月的受试药物，大鼠的高剂量选择临床剂量的（）倍，中剂量用（）倍，低剂量用（）倍。第1卷参考答案一.参考题库1.参考答案： 药物对粒细胞的毒性表现在对其增殖与功能的影响。由于中性粒细胞的增长速度很快，其原始细胞对有丝分裂抑制剂非常敏感。主要的发生机制是由于长期大剂量用药，直接损伤造血干细胞或阻碍了幼粒细胞的合成，抑制了粒细胞的增殖和分化，达到一定程度即引起骨髓抑制。  糖皮质激素、乙醇可以影响粒细胞的吞噬作用的对微生物的摄入，放射造影剂成分具有抑制粒细胞功能的作用。2.参考答案： 常规：给药时间、给药剂量  特殊：免疫毒性、生殖毒性、给药器具及其特殊释放物质、赋形剂等3.参考答案：皮质类固醇；吩噻嗪类药物；化疗药4.参考答案：C5.参考答案：葡萄糖—6—磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷人群对伯氨喹啉、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等氧化型药物的溶血作用特别敏感。正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用还原型谷胱甘肽（GSH）作为供氧体给予消除，GSH的生成需NADPH作为还原酶的底物。由G6PD催化形成是红细胞得到NADPH的惟—途径。在6PD缺乏的红细胞中GSH迅速减少，NADPH浓度亦很低，因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂作用导致广泛的过氧化，破坏红细胞的稳定性，并在红细胞中出现海因茨体和血管内溶血。6.参考答案： 突变包括基因突变和染色体畸变。前者又包括点突变和移码突变，后者包括染色体数目的畸变和染色体结构的畸变。 常用的检测方法有：Ames试验、微核试验、果蝇伴性隐性致死试验等。 A.mes试验原理：Ames试验是利用组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌突变株为测试指示菌，观察其在某种药物下回复突变为野生型的一种测试方法。组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但是加有致突变原的培养基上培养，则可使突型产生回复突变成为野生型，即恢复合成组氨酸的能力，于是就能在缺乏组氨酸的培养基上成长为菌落，通过计数菌落，就可以估算药物诱变性的强弱。检测系统中还包括大鼠的肝微粒体酶S9体外模拟体内代谢活化系统，使药物在体外受到与体内类似的氧化活化作用，故可测试出间接诱变原。 微核试验原理是骨髓细胞经致突变物作用，其染色体发生畸变以致断裂，其断裂的碎片在分裂间期留在了子代细胞内形成的一个或几个圆形或椭圆结构的小块物质，由于它比普通细胞核要小，故称之为微核。所以观察骨髓细胞中的微核率，有助于检查药物是否具有致突变作用。 果蝇伴性隐性致死试验的原理是：SLRL是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传而设计的。雄性果蝇（接触药物）X染色体的突变传给F1代雌性果蝇，F1代雌性果蝇为杂合型，不能表达；而F1代雌性果蝇又传给F2代雄性果蝇，F2代雄性果蝇为半合型，能表达。所以如果亲代雄性果蝇接触药物后X染色体出现隐性致死突变，则F1代雌性果蝇不表达，而F2代雄性果蝇中因有一半接受了这个已发生突变的X染色体，结果F2代雄性果蝇数目比雌性果蝇少了一半。7.参考答案： 肝细胞蜕变或死亡； 脂肪肝； 胆汁淤积； 血管损伤； 肝硬化； 肿瘤。8.参考答案：啮齿类；非啮齿类9.参考答案：E10.参考答案： ①血清白蛋白。 肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比。  ②凝血酶原时间。 肝脏合成很多凝血因子，其受损后可导致凝血时间变长。  ③血清胆红素。 急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时，血清胆红素水平升高。  ④燃料廓清试验。 试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。  ⑤药物廓清试验。 设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。 ⑥血清肝脏酶测定。 血清酶指标主要有ALT、AST、ALP和GGTP等11.参考答案： 生理学方面：肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，最易直接受原形药物的影响，通常使肝脏处于具有潜在毒性作用药物最高浓度中。此外，肝脏是体内药物生物转化的初级器官，具有对药物代谢的首过效应，部分药物经过代谢形成毒性物质； 形态学方面：中央小叶有最高浓度的生物转化酶系细胞色素P450，成为大量药物和其他化学物质生物转化的场所，该区域具有最强的解毒作用，由此也可成为药物在肝内经过细胞色素P450代谢生成毒性产物的最初靶位。12.参考答案： ①肝细胞死亡。 许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、钙内环境失调以及抗体介导的免疫攻击。  ②脂肪肝。 导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。  ③胆汁淤积。 有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时，可继发引起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。  ④血管损伤。 肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血流受阻继而引发组织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫殿肝是另一种血管损伤，其毒性机制目前不明。  ⑤肝纤维化。 慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是长期饮酒。  ⑥过敏性肝炎。 有两种类型。一是胆汁淤积型，以氯丙嗪为代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，与病毒性肝炎类似。  ⑦肝肿瘤。 亚硝酸盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。13.参考答案： （1）与外界相通，接触表面大  （2）其他途径吸收的药物可通过血液到达肺脏  （3）氧浓度高，有利于形成超氧化物，破坏肺脏的抗氧化防御机理 还能使药物代谢转化成活性物质（包含肺毒物）14.参考答案： 1、蓝斑核是最重要的阿片类身体依赖性的调控部位。 阿片戒断症状发作时，蓝斑核的放电频率大幅度增强，向蓝斑核内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状，且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。损毁蓝斑核可减轻阿片戒断症状。 2、兴奋性氨基酸系统 。 L.C内去甲肾上腺素能（NA）神经元的高兴奋性、谷氨酸（GLu）水平增高与身体戒断症状表达之间具有密切联系。谷氨酸能使多巴胺能神经元活动进一步增强，是引起“心理渴求感”的重要原因。  3、5-羟色胺（5-HT）系统。 许多研究证实，急、慢性接受吗啡的动物，5-HT合成增加，中枢5-HT水平增高。 4、GABA系统。 巴比妥类药物身体依赖性明显：发热、体重下降、腹痛、腹泻、中枢兴奋甚至惊厥等。GABAA受体是巴比妥类药物的作用的靶受体，与其依赖性的产生有直接的重要关系。15.参考答案： 阿霉素（多柔比星）、氨基糖苷类抗生素、有机磷酸酯、长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇、胺碘酮、派克昔林、氯丙嗪、烟碱、苯妥英钠、丙咪嗪、利多卡因、异烟肼、阿托品。16.参考答案： 药物致癌的全面评价包括两个方面： 一是定性的，即该药物能否致癌；二是定量的，即进行剂量反应关系分析，以推算其可接受的危险度的剂量，或人体实际可能接触剂量下的危险度。定性是定量的基础。 主要评价方法有： （1）构效关系分析 根据构效关系分析可能具有致癌的外来化合物，仅能作为优先考虑进行动物试验或流行病学调查的依据，不能作为最后结论。 （2）致突变试验 大多数致癌物具有致突变性，而大多数非致癌物无致突变性，因此，可用致突变试验检测药物的致癌毒性。（3）长期致癌试验 大量动物致癌试验结果表明，大多数对人类有致癌作用的化学物，都可在动物身上得到复制。至今动物试验仍然是鉴定动物致癌物最可靠、应用较多的标准体内试验。本试验可用来确定药物对实验动物的致癌性、致癌活性强度（剂量-反应关系）、诱发肿瘤的靶器官、是否兼具引发相促长两种活性等。17.参考答案：C18.参考答案： 1）通过表皮而被吸收：大部分药物能通过由表皮细胞构成的皮肤表面，这种通过表皮皮质屏障而被吸收的过程是主要的吸收途径。药物需要次第通过排列紧密的角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，才能到达真皮，最后入血。 2）通过汗腺、皮脂腺和毛囊等被吸收：皮肤附属器官的横断面仅占表皮面积0.1—1%，故此途径不占重要地位，只有电解质和某些金属离子能少量经过此途径吸收，在药物和皮肤接触的最初10分内，皮肤附属器官的吸收占优势，但随时间延长，扩散系数变小，药物通过角质层后，经表皮吸收才显优势。19.参考答案：C20.参考答案：药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。在创新药物研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。21.参考答案： （1）直接肾毒性作用。指肾脏毒物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质组织细胞的代谢。肾脏毒物与细胞膜作用，损害细胞膜，破坏其保护屏障。 （2）免疫反应。某些肾脏毒物进入体内，作为一种全抗原（如抗血清），可与机体产生的抗体结合成为抗原-抗体复合物，作用于肾小球基膜而引起病变；另一些毒物则作为半抗原，如先与血浆中蛋白质或直接与肾小球基膜的蛋白质结合，可能需要在补体的参与下，对肾小球基膜发生免疫反应。 （3）肾小管管腔阻塞。肾小管机械性阻塞，可导致其功能丧失，使肾小管变性、坏死。 （4）血流动力学的改变。血流动力学的改变与肾脏功能和病理变化有密切关系。去甲肾上腺素和肾上素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩、肾血流量严重减少导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。22.参考答案：B23.参考答案： 该型过敏反应也与免疫球蛋白IgM和IgG有关，与II型反应不同之处是，免疫球蛋白产生是抗血清可溶性抗原，其结果是大量免疫复合物沉积处的组织广泛损害。因此由药物或化学半抗原、特异性抗体加上补体活化成分构成的可溶性免疫复合物，常与免疫复合物疾病有关。常累及的靶部位是位于肺泡组织间隙，淋巴管、关节和肾脏的血管肉皮、也可累及皮肤和循环系统。免疫病理学包括补体活化及免疫复合物在血管壁、关节和肾小球沉积。免疫复合物活化激活炎症反应，因此组织损伤与巨噬细胞，中性粒细胞、血小板吸附的沉积位点有关。临床可表现为发热，皮疹，并伴有紫癜和荨麻疹。24.参考答案：B25.参考答案： （1）CNS受毒物攻击的靶部位多。  （2）神经系统反应敏感、迅速，毒物作用引起的神经功能改变出现较早。  （3）CNS新陈代谢率高，不仅易受到毒物的直接损害，也易受毒物对供血、供O2和血糖的影响而间接受到损害。  （4）神经元细胞缺乏再生能力。  （5）神经纤维受损后的修复过程十分缓慢。26.参考答案： 一、气体的水溶性与其在呼吸系统达到的深度和毒性作用有重要关系。  ①高水溶解性的气体只能到达鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的气体可对接触局部产生刺激作用，主要在接触局部或上呼吸道引起局部急性炎症反应。  ②水溶性差的气体能进入肺泡，产生毒性作用。如O3，NO2。有些气体还可进入肺循环，随血液分布到全身，如吸入性全麻药、CO，H2S。一般对上呼吸道刺激性小，吸入后不易发觉，易进入呼吸道深部对肺泡产生刺激和腐蚀作用，易导致化学性肺炎或中毒性肺水肿等。  二、对于雾化吸入的药物微粒，其直径大小是决定在呼吸道内沉积部位的主要因素。大量沉积于肺泡的微粒难以被巨噬细胞完全吞噬和清除，会造成持续性的，难以消除的肺部炎症和肺纤维化等伤害。 27.参考答案：毛囊；皮脂腺；汗腺28.参考答案：口服药物和参与肠肝循环的药物（包括静注、肌注或皮下注射的药物），在体内不可避免的要与肠道细菌接触。肠道细菌可以产生各种代谢酶，主要有水解酶，氧化还原酶，裂解酶和转移酶等。药物在肝脏中结合葡糖苷酸后，随胆汁分泌至肠道。被细菌水解为母体化合物而重吸收，如此形成的肝肠循环有利于药物的吸收，但同时也可能诱导代谢酶的活性。29.参考答案： 内分泌腺之间的相互关系和影响复杂，且与神经系统紧密相连，共同维持正常生命活动。 其毒性主要特点如下：某些内分泌器官对药物比较敏感而易受损；毒性作用多为可逆，停药后作用消退，但功能恢复需时较长；对生长期机体的内分泌作用可能导致不可逆性损伤，如垂体、甲状腺等。30.参考答案： 环磷酰胺、丙烯酰胺、砷酸钠、甲胺蝶呤、阿霉素、长春新碱、苯丁酸氮芥、马利兰（白消安）、沙利度胺（反应停）、异维A酸、苯妥英、丙戊酸钠、己烯雌酚、烟碱、雷公藤、槟榔、狼毒、大黄、牛膝、合欢皮。31.参考答案：水杨酸盐；镇痛新；速尿32.参考答案：E33.参考答案： 异丙基肾上腺素； 舒喘灵； 氯喘； 氨哮素； 氨茶碱； 莨菪碱及异丙阿托品等配制液。34.参考答案： 第一类主要反映胆汁有种性损害：有碱性磷酸酶（AKP）、5’-核苷酸酶（5’-NT）、亮氯酸氨肽酶（LAP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）。 第二类主要反映肝实质细胞损害：天门冬氨酸氨基转换酶（AST）、乳酸脱氢酶（MDH）、乳酸脱氢酶（LDH）、果糖-1，6-二磷酸醛缩酶（ALD）、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、异柠檬酸脱氢酸（ICDH）、谷氨酸脱氢酸（GDH）、鸟氨酸氨甲酰转换酶（OCT）、山梨酸脱氢酸（SDH）、乳酸脱氢酶同功酶区带-5（LDH5）、果糖单磷酸醛缩酶（F-P-ALD）、精氨酸酶。 第三类主要反映肝外组织损害：肌酸磷酸激酶（CPK）。 第四类酶反应与前三种相反，肝损害时酶活性降低。此类酶有：胆碱酯酶（CHE）。35.参考答案：30min；2h；4h36.参考答案：D37.参考答案： 急性毒作用带（Zac）是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量（阈剂量）的比值来表示。      此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量（以LD50表示）的差距就愈大，此种药物引起死亡的危险性就愈小；反之，比值愈小，则引起死亡的危险性就愈大。38.参考答案：阿托品类散瞳药对闭角型青光眼或浅前房患者，点眼后可使眼压明显升高，有诱发青光眼急性发作的危险。39.参考答案：可能会引起哮喘的药物解热镇痛药阿司匹林、保泰松、对乙酰氨基酚、氨基比林、安乃近、非那西丁、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、甲灭酸、氟灭酸、奈普生、非诺洛芬、酮洛芬抗菌药物青霉素、头孢氨卞、头孢派酮、吡哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、小诺米星、地美环素、庆大霉素、乙酰螺旋霉素、红霉素、林可霉索、灰黄霉素、卷须霉素、网环素、甲硝唑、多黏菌素、复方磺胺甲基异恶唑、呋喃妥因、氯霉素、磷霉素、新霉素、链霉素、利福平、乙胺丁醇心血管类药物受体阻断剂普萘洛尔血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利。40.参考答案： 通常情况下，药物引起组织损伤的机体免疫系统反应，分为： 免疫抑制：烷化剂环磷酰胺、糖皮质激素、抗代谢药硫唑嘌呤、环孢素、抗艾滋病药齐多夫定、大麻素类等； 过敏反应：Ⅰ型反应（β-内酰胺类抗生素、蛋白制剂等）、Ⅱ型反应（非那西丁）、Ⅲ型反应（与免疫复合物有关）、Ⅳ型反应； 自身免疫性疾病：中枢抗交感神经药（甲基多巴）、肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺和氟烷。41.参考答案：E42.参考答案： 通过表皮而被吸收； 通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器官而被吸收。43.参考答案： 相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征。 不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。44.参考答案： 寇氏法 改良寇氏法（简化几率单位法） 何尔恩法 B.liss法 改进Bliss法（几率单位加权回归法）45.参考答案：C46.参考答案： 1.肾上腺重量测定。 主要用于长期毒性实验。中毒程度与肾上腺重量之间不呈明显正比关系，故本指标在判断中毒程度上缺乏定量意义。 2.肾上腺内抗坏血酸（Vit C）含量测定。 A.CTH剂量、应激强度与Vit C下降的对数值成正比。急性中毒时，肾上腺内Vit C含量是评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标，比重量敏感；但慢性中毒时，其含量不宜作为评价肾上腺功能活动的指标。 3.肾上腺内胆固醇含量测定（与Vit C意义类似）。 中毒性应激反应时，皮质内的胆固醇含量明显下降。下降的幅度有应激反应强度成正相关，是简单、可靠的评价肾上腺皮质功能活动的指标。一般仅适用于急性中毒。  4.嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数 皮质激素浓度的增加能引起血循环中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的减少，而且减少的百分率与剂量明显相关。嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数能评价肾上腺皮质功能活动的情况。47.参考答案： 一般毒理学：是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全药理学。 安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。 →基本要求的主要内容： 对重要生命功能系统的影响： 枢神经系统； 心血管系统； 呼吸系统； 其他观察指标： 追加的安全药理学研究内容：中枢神经系统、心血管系统； 补充的安全药理学研究内容：泌尿系统、自主神经系统、胃肠系统； 其他研究：潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响。48.参考答案：心肌细胞收缩所需要的Ca2+除从终池释放外，还需要由细胞外液通过心肌横管输送Ca2+补充。心肌横管的直径是骨骼肌横管的五倍，其容积也比骨骼肌横管大25倍，且横管内有大量带负电荷的粘多糖，能结合较多的Ca2+。所以阻断了Ca2+的传递不会出现骨骼肌麻痹。49.参考答案：E50.参考答案：机构负责人、QAU、专题负责人三者的关系是：机构负责人主管GLP的全面工作，专题负责人是负责本项课题的研究者，QAU为监督保证。互相之间既有联系，又互相制约，目的都是为了高质量完成药物安全评价工作。51.参考答案：C52.参考答案： 新药临床前毒理学研究目的是确保临床用药安全，但人不能完全排除新药上临床时的风险。  一、新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。  二、另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。 有以下五点：  ①试验动物和人对药物反应的种属差异。  ②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。  ③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。  ④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。 ⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。53.参考答案： 原理：组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有突 变原的培养基上培养，则可使突变型产生回复突变成野生型，即恢复合成组氨酸的能力，能在缺乏组氨酸的培养基上生长成菌落，通过计数菌落出现数目就可以估算药物诱变性得强弱。  常用菌株及鉴定方法  1）组氨酸营养缺陷鉴定：培养基分两组，一组加入组氨酸和生物素，另一组只加入生物素。在无组氨酸的培养基中无法生存的即为组氨酸营养缺陷型菌株。  2）深粗糙型（rfa）鉴定：因突变型的菌株脂多糖屏障缺陷，结晶紫可进入杀灭。所以在染了结晶紫的培养基上划线接种，有益菌圈的即突变型。  3）uvrB缺失鉴定（紫外线敏感试验）：接种，黑纸盖一半，UV照24h，UV侧无菌生长，黑纸侧有菌生长，即为UV敏感。  4）R因子测定（氨苄青霉素耐药试验）：家氨苄青霉素，有抑菌圈的无抗性，无抑菌圈的有R因子。  5）自发回变数测定：TA97（90-180），TA98（15-60），TA100（25-200），TA102（240-360）54.参考答案：A55.参考答案： 致畸作用的毒理学特点： （1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 孕体发育阶段：着床前期、器官形成期、胎儿期以及围产期和新生儿发育等阶段。  胚胎对致畸作用敏感期主要在器官发生期，称为致畸危险期或关键期。但不同器官还各有特别敏感的时间。 （2）剂量与效应关系较为复杂 1）剂量效应关系表现为不同的模式： ①多种毒性表现同时存在； ②主要致畸（低剂量即出现）； ③仅有胚胎死亡。 2）致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭。 （3）物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显。  评价方法： 致畸试验的设计原则和基本要求：  1.实验动物 一般选用两种哺乳动物，一种是啮齿类，另一种是非啮齿类。常选大鼠、小鼠和家兔。 雌性动物宜选成年未怀过孕的动物  2.动物受孕及检查方法 查找阴栓、阴道分泌物图片查找精子。 3.剂量分组 至少分高、中、低三个剂量组。高剂量组应有母体毒性反应，或为最大给药量，低剂量组应无母体和胚胎毒性反应。一般为临床拟用剂量的某些倍量。中间剂量应在高，低剂量组之间，成等比级数关系，并能显示微小的毒性差别。设阴性对照组（溶剂与赋形剂），必要时设阳性对照组  4.每组受孕动物数 大鼠和小鼠15~20只，家兔8~10只 5.染毒途径 原则上与临床拟用的给药途径相同，但不宜采用腹腔注射  6.染毒时间 选择胚胎对致畸物的易感期即器官形成期连续给药。大鼠孕6~15天，小鼠孕5~14天，家兔孕6~18天  7.观察和检查  1.对母体的观察：每天观察有物中毒症状，对有流产或早产征兆者（如阴道出血）及时处死检查  2.称体重：每隔3~4天（0、3、7、10、13、16、20）称体重一次，根据体重调整给药剂量，并对动物妊娠状况作出初步估计。  3.妊娠大鼠的处死及检查：鼠类有吞食畸形幼鼠的习惯，应在自然分娩前处死动物。大鼠孕第20天，小鼠孕第18天，家兔孕第29天  4.活胎仔的外形检查：活胎仔逐一称重，测量身长和尾长，鉴定性别，按头、躯干、四肢、尾部的顺序逐一检查每一活胎仔的外形结构。  5.胎仔内脏检查  6.胎仔骨骼检查 7.统计处理  选择适宜的显著性检验方法，对结果进行统计分析。  8.结果评定  虽然结果存在种属差异，但对动物致畸的化合物，对人类也可能致畸，人类应经量减少与其接触。56.参考答案：A57.参考答案： 阿片类依赖的治疗药物主要为如下几类：  1、作为替代药的阿片受体激动剂 代表药物为美沙酮、丁丙诺啡。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失。 2、非阿片受体作用的药物：可乐定。 机制：蓝斑核是中枢神经中去甲肾上腺素（NA）分布最密集的区域，产生的NA占大脑全部的70%左右。阿片类药物抑制蓝斑区的NA活性，从而引起α肾上腺素能受体数量增加。骤停使用阿片类物质则会出现NA释放增加，产生阿片类戒断综合征。 可乐定作为α2受体激动剂，在突触前与α2受体结合使蓝斑核NA释放减少。可使得阿片类戒断综合征的大部分症状获得缓解。 3、阿片受体拮抗剂 纳曲酮、纳洛酮，口服用于防止复吸 机制：患者从长期对阿片类依赖的状态下骤然解脱出来后，由于神经内分泌系统功能不平衡，出现稽延性症状，如顽固性失眠、焦虑、周身疼痛等。稽延性症状是导致复吸的主要原因之一。（稽延性戒断症状：急性戒断症状消退以后，多数人通常仍然具有尚未恢复常态的主观感觉，主观上也遗留下不安、焦虑、疼痛与睡眠困难等症状） 纳曲酮作为阿片受体完全拮抗剂，对预防阿片类依赖者脱毒后的复吸具有肯定的辅助治疗作用。58.参考答案： 染色和沉着； 过敏反应； 刺激性炎症； 腐蚀灼伤； 眼睑损害； 眼球运动障碍； 晶状体混浊或白内障； 视网膜和视神经病变。59.参考答案：长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量，即应至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。剂量至少分为高、中、低三个档次，高剂量组应能充分反映药物的毒性，而低剂量组不出现毒性反应。同时设一溶剂 （ 或赋型剂 ） 对照组或已知药物毒性对照组。 实验动物应是年轻健康、来源清楚的，最为理想的是选用与人类代谢相似、对药物敏感的动物。在数量上应能满足试验终止后统计学处理的要求，并备有部分动物供停药后观察其毒性反应的可逆性。给药途径应与临床拟用途径相一致。观察指标应能反应实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。对于一般毒性症状应定期细致地进行观察，必要时进行中期血液生化检查，但中期检查不必过于频繁，以免影响实验动物的正常活动规律。60.参考答案： ①药物固有的作用特征； ②药物到达靶器官的量和滞留时间； ③机体对药物的处置能力； ④机体靶器官对药物的易感性。61.参考答案： 非甾体抗炎药； 氨基糖苷类抗生素； 第一代头孢菌素； 其他药物。62.参考答案： 体细胞和生殖细胞突变的可能结果如下： 63.参考答案： 药物经皮肤吸收的第一阶段（渗透相）中，非脂溶性物质不易通过表皮，特别是分子量＞300的水溶性物质。第二阶段（吸收相）中，真皮组织疏松，故而脂溶性对药物通透能力不起决定作用。由于药物进入血液循环前遇到的组织液和淋巴液的主要成分是水，所以药物在此进一步扩散的速度主要取决于其水溶性。 故而只有同时在脂水中溶解的药物才易被透皮吸收。64.参考答案： 一类是肿瘤化疗药。 骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应，主要是通过影响白细胞尤其是中性粒细胞、血小板、红细胞等快速增殖分化细胞，达到一定程度即造成骨髓抑制。 二类是与药物剂量关系不大、与体质特异性有关，导致持续的骨髓抑制。 常见的药物有氯霉素、保泰松、磺胺药物等。可能是由于患者骨髓造血干细胞存在某种遗传代谢缺陷而对氯霉素等敏感所致。65.参考答案： 长期致癌试验耗费人力、财力、物力较大，时间较长。在长期动物试验前，可用致突变试验作初筛，必要时进行短期致癌试验，短期筛检试验阳性的受试物，若有重要使用价值，应安排哺乳动物长期致癌试验。根据结果，推测对人致癌的危险性。  ⑴试验动物的选择： ①种属：选用两种啮齿类的动物，可选用大鼠，小鼠等。  ②品系：要选择敏感、自发肿瘤低、生活力强的品系。 ⑵动物年龄：选用刚断奶的幼年动物，不迟于出生后7~9周。幼年动物肝药酶和免疫系统的发育还不完善，对受试物较敏感。可保证有较长的试验观察期，使致癌性较弱，潜伏期较长的致癌物有充分发挥作用的机会。⑶动物数量：每组动物至少雌雄各50只。  ⑷动物性别：为了接近人类实际情况，应选用同等数量的雌、雄两性动物。 ⑸给药途径：原则上与临床拟给药途径相同。口服给药可采用喂饲法和灌胃。 ⑹剂量选择和分组：至少设高中低三个剂量组。 设立高剂量的原则：一般先进行短期预试验，根据其结果，同时参考长期毒性试验结果来确定高剂量。 低剂量：临床拟用剂量的1~3倍。 中间剂量与高低剂量成等比级数关系。 另设空白对照组和溶媒或赋形剂对照组。  必要时可设阳性对照组。一般选用与受试物结构相近的已知致癌物作阳性对照物。  ⑺试验期限：动物正常寿命的大部分时间或终生。另外，试验开始后不久若发生大量动物死亡时，应提早结束试验。  ⑻观察与检查：一般观察，大体解剖和病理组织学检查 ⑼统计分析：肿瘤发生率和潜伏期  ⑽结果判断：  A.给药组肿瘤发生率显著高于对照组自发肿瘤率； B.给药组肿瘤发生的潜伏期显著短于对照组；  C.给药组肿瘤发生部位多于对照组；  D.给药组肿瘤类型与对照组不同（对照组应有历史对照资料）；符合上述情况之一，并有统计学意义时可判为阳性，如有明显的剂量反应关系，结果更可靠。  ⑾结果评价：从动物实验结果推论对人体致癌性应极为慎重。 一种动物试验结果为阳性时，预示该受试药对人可能有致癌潜力。两种动物试验结果皆为阴性时，可初步认为该受试药对动物和人都没有致癌性。66.参考答案： 1、致敏阶段：过敏原进入机体后可选择诱导过敏原特异性B细胞产生抗体应答，此类抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞（即课本上所说的皮肤、呼吸道或消化道黏膜以及血液中的某些细胞，其中肥大细胞分布于皮下小血管周围的结缔组织中和黏膜下层，而嗜碱性粒细胞主要分布于外周血中）的表面相结合，而使机体处于对该过敏原的致敏状态。通常这种致敏状态可维持数月或更长，如果长期不接触该过敏原，致敏状态可自行逐渐消失。 2、激发阶段：指相同的过敏原再次进入机体时，通过与致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的抗体特异性结合，使这种细胞释放生物活性介质的阶段。在这个阶段中，释放的生物活性介质除了组织胺以外，还可以是前列腺素D、白三烯、血小板活化因子等，但它们的作用都相似，都可引起平滑肌收缩，毛细血管扩大和通透性增强，腺体分泌物增多。 3、效应阶段：指生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应的阶段。根据反应发生的快慢和持续的时间长短，可分为早期相反应和晚期相反应两种类型。早期相反应主要由组织胺引起，通常在接触过敏原数秒钟内发生，可持续数小时，晚期相反应由白三烯、血小板活化因子等引起，在过敏原刺激后6～12h发生反应，可持续数天。67.参考答案：A68.参考答案： ①促激素源性萎缩：长期大剂量使用糖皮质激素，ACTH分泌受到抑制，肾上腺皮质出现萎缩，停药后肾上腺皮质恢复功能需6个月以上。  ②损伤性萎缩。 原因：肾上腺细胞受到药物的直接损伤  ③肾上腺髓质增生。 原因：激素的促增殖作用  例如：长期使用生长激素诱发嗜铬细胞瘤抗精神失常药引起的催乳素分泌增加导致肾上腺髓质增生。69.参考答案：D70.参考答案： 71.参考答案：日本对新药所做的一般药理项目较多，几乎覆盖了机体所有系统，这与药物本身的作用部位、作用机制以及用途有关。在涉及一个新药的一般药理试验时，应该根据实际情况取舍，但最基本的应该按照新药临床前研究指导原则所规定的内容，并能反映药物作用的靶位及其所涉及的作用机制。72.参考答案：D73.参考答案： ①药物毒理学（Pharmacotoxicology）：是一门关于研究药物对机体有害作用的科学。 主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；同时也研究药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素的科学。 ②毒性反应（toxic reaction）：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。 ③毒代动力学（toxicokinetics）：它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。通过动物体内、外和人体外的研究方法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数，定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律与特点。 ④急性毒性试验（acute toxicity）：是指机体（实验动物）一日内一次或多次接触药物产生毒性反应，甚至引起死亡。 ⑤半数致死量（LD50）：指能引起50%的动物或实验标本产生死亡的浓度或剂量。74.参考答案： （1）致畸作用具有剂量与效应关系，所以，对任何畸形的出现是否具有剂量-效应关系应该充分考虑。更重要的是必须经过统计学处理，肯定试验组出现致畸胎的母体显著高于对照组，并且试验组动物活胎仔出现的畸形率应显著高于对照组，才可考虑其致畸作用。 （2）每个实验室应掌握所用试验动物长期以来的自然畸形发生情况，包括自然出现的畸形类型和频率。试验组动物出现的畸形，如长期以来在对照组动物未曾出现过，则对药物致畸作用，更应认真对待；反之，则应慎重做出结论。 （3）生物体常有变异现象，与外来化合物干扰胚胎正常生长发育所引起的畸形完全不同，应加以区别。 （4）致畸作用中存在种属差异，而且同种动物的品系间亦有差异。  （5）动物致畸试验结果推论到人时，应进一步进行人群流行病学调查，以确定其在人体的致畸作用；同时应认识致畸作用是外来化合物的毒性表现的一种。凡是对动物具有致畸作用的化合物，也应看作对人体致畸的可能，故应采取各种措施，使人类尽量减少与其接触，这一问题涉及的问题。75.参考答案：C第2卷参考答案一.参考题库1.参考答案：  ⑴ 死亡： ①着床前期死亡：在人类不易察觉；动物形成早起吸收胎。  ②胚胎期死亡：在人类表现为流产；动物形成晚期吸收胎。  ③胎儿期死亡：死胎。  ⑵畸形：器官形态、结构的异常，包括外观、内脏和骨骼畸形。  ⑶生长迟缓：胎儿的生长发育较正常胎儿缓慢（胎儿的平均体重低于正常对照组胎儿平均体重2个标准差），表现在体重、身长和骨骼钙化等方面。  ⑷功能发育不全：生化、生理、代谢、免疫、神经系统、行为等方面的缺陷或异常。某些功能缺陷要等出生后一定时间才能发现。2.参考答案：A3.参考答案：E4.参考答案：E5.参考答案： 抗结核药乙胺丁醇机制：与在脉络膜、视网膜和视神经的碳酸酐酶、乳酸脱氢酶和醇脱氢酶辅基中的锌螯合，导致代谢紊乱。 抗结核药异烟肼影响正常的维生素代谢，引起视神经炎和视神经萎缩的毒性作用，可以同时服用维生素B6以预防。6.参考答案：A7.参考答案： 干扰素α的免疫调节作用或干扰素α对甲状腺的直接作用，可分为自身免疫型和非自身免疫型。 前者表现为3种形式： Graves病、桥本甲状腺炎，以及出现甲状腺抗体而没有临床症状。 后者有两种形式： 破坏性的甲状腺炎和非自身免疫性甲状腺功能减退。在干扰素治疗的前、中、后期，均需要监测促甲状腺激素水平和甲状腺抗体水平，并及时进行规范的诊断和治疗。8.参考答案：屏障功能；调节功能；免疫功能9.参考答案： 一、抑制呼吸  各种中枢性麻醉药、中枢性镇痛药、镇静催眠药均对呼吸系统有抑制作用，中枢性呼吸麻痹是药物急性中毒致死的主要原因。  二、呼吸道反应。  ①鼻塞。药源性鼻塞主要是由药物舒张鼻部血管，引起鼻组织水肿、充血，影响鼻腔通气。  ②喉头水肿。药源性喉头水肿系血管神经性水肿发生在喉部所致的，大多属于I型变态反应。  ③哮喘。主要的作用机制有：诱发变态反应、影响支气管平滑肌的神经调节（拟胆碱药物引起支气管平滑肌收缩）、干扰呼吸道活性物质的代谢（白三烯）、对呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入给药刺激）。  ④咳嗽。血管紧张素抑制剂可能通过减少缓激肽降解，使气管-支气管的缓激肽、前列腺素和P物质局部浓度升高，增强了呼吸道的反应，易引起咳嗽。  三、肺水肿。由于肺脏血流丰富、组织疏松，药物引起的各种肺损伤、肺血管通透性增高，以及血容量过大等均容易引起程度不同的肺水肿。临床用药引起肺水肿最常见的原因是静脉滴注给药时，短时间内大量输入液体。  四、肺炎及肺纤维化。药物引起的肺炎症性损伤可以是药物或其他代谢物的直接毒性作用，也可以是代谢中产生的自由基（博来霉素、呋喃妥英）以及药物诱发的肺部变态反应等间接毒性作用引起。各种长期的肺脏损伤都可引起肺纤维化。  五、肺栓塞。用药后引起的外周血管内皮损伤，血液高凝状态等诱发了静脉栓塞形成。  六、肺出血。肺部血管丰富，各种抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药的过量使用都可能诱发肺出血。  七、肺动脉高压。在缺氧、炎症等刺激和损伤的情况下，肺动脉血管容易收缩、痉挛而出现肺动脉高压。  八、鼻黏膜纤毛毒性。药物及制剂成分损伤鼻腔黏膜的上皮细胞，造成纤毛脱落和纤毛运动停止，影响鼻腔的自洁功能。10.参考答案：不一定。血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用：骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，以及组织中所需白细胞的数量。11.参考答案： 药疹； 光敏反应； 原发性刺激（皮肤结构改变、皮炎和皮肤色素沉着）； 过敏反应； 药物超敏反应综合征； 氨苯砜综合征/砜综合征； 红人综合征； 经皮吸收产生的全身中毒反应； 化学物对皮肤附属器官的影响。12.参考答案： 糖皮质激素（泼尼松）具有刺激骨髓中性粒细胞由储存池向外周血释放的功能。服用泼尼松后外周血中性粒细胞应有明显增高。中性粒细胞减少者。如服用泼尼松后外周血中性粒细胞最高绝对值大于20×109／L，表明中性粒细胞的生成和储备正常，中性粒细胞的减少可能由于骨髓释放障碍或其它因素所致。13.参考答案：B14.参考答案： ①NSAIDs（非甾体抗炎药）。 第一种情况是使用大剂量NSAIDs后引起的急性肾功能衰竭，机制可能是正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。第二种情况是长期使用NSAIDs后造成不可逆的肾毒性。机制尚不明。  ②氨基苷类抗生素。 氨基苷类抗生素的肾毒性发生，是由于本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积。 ③第一代头孢。 其机制是近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度。随着肾小管内头孢浓度降低，毒性减弱。  ④马兜铃酸肾病。  ⑤其他药物，如四环素类、两性霉素B、环孢素等。15.参考答案： 目的： 了解新药急性毒性的强弱； 为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据； 获取新药毒性反应信息； 新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过LD50比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。此外，研究复方制剂新药时，还应判断配伍后与单药应用的毒性大小的差别。 要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 意义：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次（2次间隔6~8小时）累积给药后，动物表现出的毒性反应。该项研究一般与药效学研究同时进行，以通过急性毒性研究资料和药效学研究资料，获得治疗指数或其他定量指标，初步判断试验药物是否有继续研究的价值，为深入全面研究该药物的毒性作用打下基础。16.参考答案：C17.参考答案：药源性角膜炎；药源性晶状体病变；药源性视网膜病变；药源性视神经病变；药源性青光眼；药源性瞳孔异常；药源性视中枢机能障碍；药源性色视觉障碍；药源性眼球运动障碍；药源性结膜炎；药源性失明。18.参考答案：C19.参考答案： 主要特点是；内分泌气管的化学损伤最常发生在肾上腺。 机制有： 1、干扰促激素的生物合成或分泌。 2、作为拮抗剂，对抗激素的作用。 3、与血循环中的蛋白发生结合，改变结合激素与游离激素的比率。 4、改变垂体-靶器官激素的相互关系。20.参考答案： A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。 X类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。如：Va、抗叶酸药、香豆素类、性激素等。21.参考答案：血脑屏障、能量需求、轴索运输、髓鞘形成与维护、神经传导、神经元损伤等。22.参考答案：E23.参考答案： ①药物的安全剂量范围； ②毒性表现和毒性作用部位。24.参考答案：E25.参考答案： 气道反应：拟胆碱药物、组胺、各种前列腺素、白细胞因子、一氧化氮； 刺激反应：乙醚； 药物性肺炎：青霉素类、红霉素、磺胺类、氟嗪酸、呋喃妥因、氯丙嗪、安痛定、对氨基水杨酸钠、干扰素、甲胺蝶呤、三氮唑核苷、皮质激素； 药物性肺纤维化：醛固酮类药物、盐酸胺碘酮、马利兰（白消安）、博莱霉素卡氮芥、他莫昔芬； 药物性哮喘：阿司匹林、吲哚美辛、普萘诺尔、西咪替丁、雷尼替丁、氢化可的松、胆碱类药物、麻醉类药物、抗菌类、酶类药物及生物制品； 药物性肺水肿：镇痛药美沙酮、可待因；镇静催眠药：地西泮、氯氮；降压利尿药：巯甲丙脯酸、氢氯噻嗪；钙通道阻滞剂：硝苯地平、维拉帕米；抗肿瘤药：甲胺蝶呤、阿霉素、丝裂霉素、环磷酰胺； 药物性肺栓塞：甲胺蝶呤、环磷酰胺、地塞米松、氯米芬、他莫昔芬、氯丙嗪； 药物性肺出血：肝素、枸橼酸钠、尿激酶、奎尼丁； 药物性肺癌：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥； 药物性肺动脉高压：阿米雷司、普萘洛尔、环孢素、鱼精蛋白； 药物性肺血管炎：苯妥英钠、青霉素、金盐、碘化物、磺胺类药物。26.参考答案：C27.参考答案： 1.含有生物碱类毒性成分的药材。 2.含苷类药材。 3.含毒蛋白类药材。 4.含金属元素类药材。 5.其他常见的毒性成分。28.参考答案：A29.参考答案： 皮肤用药急性毒性试验； 皮肤用药长期毒性试验； 皮肤刺激试验； 皮肤过敏试验； 皮肤吸收试验； 皮肤光敏试验。30.参考答案： 一般药物致癌是指我们常用的一些药物除了能治疗某些疾病外，还可能导致人体致癌。 如下 （1）激素例如在动物实验中发现雌激素或孕酮诱导大鼠和小鼠发生垂体和乳腺肿瘤；许多人群流行病学资料也发现长期使用激素类药物会增加肿瘤发生的危险。黄体酮可酿成宫颈癌 （2）解热镇痛药是日常生活中最常见的药物之一，但长期滥用解热镇痛药的肾脏病变患者，其肾盂癌和膀胱癌的发生率药一般人为高，几乎达到8.6%，而非滥用者仅达到1.27%。 （3）免疫抑制剂肿瘤的发生于机体的免疫状态密切相关。免疫抑制剂的使用，可降低机体的免疫监视功能，易引起肿瘤发生。 （4）中草药多数人一直认为中药是比较安全的，但近年研究发现，少数中药也有致癌作用。如肉豆莞、大茴香、土荆芥、胡椒及樟脑油、巴豆油等，均有促发癌症作用。另一类就是抗癌药。长期以来，人们注意到肿瘤患者易患第二种肿瘤，例如急性淋巴肉瘤网织细胞内瘤和真性红细胞增多症瘤特别是淋巴肉瘤、网织细胞内瘤和真性红细胞增多症患易患急性白血病：慢性淋巴细胞性白血病患者易患皮肤癌等。31.参考答案：C32.参考答案： 肝毒性综合征：肝脏损伤可以是急性或慢性的，可涉及肝细胞死亡、肝血管损伤、胆汁形成和流动受损、良性或恶性肿瘤； 形态评价：实验动物组织切片用光学或电子显微镜检查是最有价值的，可获得肝损伤区域和性质的直接资料； 血液试验：通过血液检查能很好地了解肝脏损伤的性质和程度。33.参考答案： 药物的特殊毒性包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性。  特点是：周期长、发生率低、毒性反应大。  新药的特殊毒性研究主要研究给药时间较长或在特殊条件下才会出现的发生率低但能造成严重后果的毒性反应。研究目的是通过评价新药是否具有致突变性、致癌性、生殖和发育毒性及潜在的依赖性，为新药的安全性评价提供科学依据。34.参考答案：D35.参考答案：D36.参考答案： 药物依赖性分为身体依赖性与精神依赖性。 身体依赖性的评价方法包括： （1）自然戒断试验。自然戒断试验是对实验动物（大、小鼠）连续一段时间的给药，开始逐渐增加剂量，增至一定剂量后停止递增，剂量稳定一段时间后，然后停药，定量观察记录所出现的戒断症状。 （2）催促戒断试验。催促戒断试验在较短时间里，药物以较大剂量、多次递增方式对动物给药，然后给以阿片类拮抗剂，催促其产生戒断反应，若出现吗啡样戒断症状，说明其与吗啡属同类型药物。催促戒断试验戒断症状发作快，症状重且典型，持续时间短，便于观察比较。适用于有竞争对抗剂对抗剂的阿片类药物。（3）替代试验。替代试验是研究药物对阿片类药物戒断症状的抑制能力，进而评价药物与阿片类药物身体依赖特征和强度的类似性。 （4）离体组织试验。用离体试验方法评价阿片类药物依赖性主要是用豚鼠回肠纵肌，其含有阿片受体，对阿片受体拮抗剂敏感，主要有两种方法：一是对整体动物进行慢性给药，形成阿片依赖后取其组织进行试验；二是直接将离体组织放在含有阿片类药物的Krebs液中，孵育一段时间后进行戒断试验。37.参考答案： 强心苷可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性，细胞内Na+增多，通过Na+-Ca2+交换，使得Ca2+内流增多或者外流减少。Ca2+增多从而诱发心律失常。同时强心苷还可以兴奋迷走神经。  强心苷类：抑制视网膜Na+-K+-ATP酶，引起视觉异常。38.参考答案：E39.参考答案： ①改变Na+通道，Ca2+、K+通道稳态。  ②β肾上腺素受体  ③磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等 ④线粒体DNA聚合酶40.参考答案： ①描述性毒理学（descriptive toxicology）：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息 ②机制毒理学（mechanistic toxicology）：通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制。 ③应用毒理学（applied toxicology）：基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否呈现足够低的危险，新药临床前安全性评价内容类似该研究范畴。41.参考答案： （1）微粒人沉积； （2）气道反应； （3）肺水肿； （4）呼吸道损伤； （5）肺毒性介质。 42.参考答案：B43.参考答案： ①无纤毛的支气管上皮细胞（Clara细胞）：Clara细胞有P450细胞色素酶系，许多药物都需要P450活化。  ②药物吸入呼吸道后可能直接损伤呼吸道及肺，经其它途径吸收的药物也可作用于肺。对呼吸系统有毒性作用和不良反应的化疗药物可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至出现呼吸衰竭。  ③肺脏氧气负荷高，当进一步代谢药物时，易出现氧自由基损伤。44.参考答案： ①服药后、有可能会出现药物不良反应，包括副作用、毒性反应（含特殊毒性）、后遗效应、停药反应、变态反应和特异质反应等。  ②药物的毒性作用除了上述特定用药情况出现的不良反应以外，还包括误用、滥用、和不正当目的使用时候，出现的对机体的损伤作用。  ③某些药物的安全范围窄，剂量过大或者续集过多时，对靶组织（器官）呈现危害性反应。  ④药物临床前研究（安全性评价）和临床试验，通常可以预知药物不良反应，但由于个体差异性和技术水平有限不一定能够完全避免。  ⑤从药物结构上来看，若涉及到多个靶组织（器官），药物的特异性差，必然会带来更多的副作用。 45.参考答案：小鼠；犬46.参考答案：光毒性；光变态47.参考答案：白细胞（主要是中性粒细胞）进入血流后，约半数粘附于血管壁，在外周白细胞计数中不能被反应出来。注射肾上腺素后，血管收缩，粘附于血管壁上的白细胞脱落重新进入血流，致外周血细胞数增高。白细胞减少者注射肾上腺素后，如外周血白细胞数能较注射前增加45％以上，则表示血管附壁白细胞粘附增多，称之为“假性”白细胞减少。48.参考答案： 雷公藤能作用于淋巴细胞而对免疫系统起抑制作用，其中以对体液的免疫抑制作用较为显著。雷公藤甲素在对单向混合淋巴细胞反应、迟发性超敏反应（DTH）、体外诱导的抑制性T细胞活性、T淋巴细胞亚群的研究中发现其对细胞免疫有抑制作用，对环磷酰胺所致的DTH反应增强模型也有很强抑制作用，并能抑制B淋巴细胞和单核细胞分泌促炎症性细胞因子白细胞介素6（1L一6）和肿瘤坏死因子而发挥抗炎免疫作用。 作用机制：雷公藤的免疫抑制作用是通过激活抑制性T淋巴细胞（Ts）而实现的，而Ts具有抑制T淋巴细胞活性、抑制B细胞产生抗体的作用。因此，雷公藤引起的Ts增殖必然引起细胞和体液免疫的抑制。49.参考答案： 药物对红细胞的毒性作用基本上可分为： ①. 血红蛋白氧结合的竞争性抑制； ②. 红细胞被破坏造成循环红细胞数降低的药源性贫血。50.参考答案： 化学毒物对某一生物体的毒性较大，而对另一种生物体的毒性较小，这种现象称选择毒性。所说的生物体可指微生物、植物、动物，包括正常人和病人，也可指同一机体的不同器官、组织、细胞或亚微结构。产生选择毒性的原因： 1、物种和细胞学的形态学差异 2、对毒物或其代谢物的蓄积能力的差异 3、对毒物在体内生物转化过程的差异 4、对毒物所造成损害的修复能力存在差异51.参考答案：D52.参考答案：氨基苷类抗生素具有前庭毒性和耳蜗毒性。耳毒性发生机制可