药物化学麻醉药

药物化学麻醉药●

定义：麻醉药是通过作用于神经系统使其受到抑制，使痛觉消失，从而起到麻醉作用的药物。●分类：根据给药途径及作用特点分为两大类：1、全身麻醉药：作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。一般是通过呼吸道吸入或静脉注射给药。第2页,共67页，2024年2月25日，星期天2、局部麻醉药：作用于神经末梢或神经干周围，可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失，便于进行外科手术。一般是局部肌肉注射给药。第3页,共67页，2024年2月25日，星期天2.1局部麻醉药●

定义：

作用于神经末梢或神经干周围，可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失，便于进行外科手术。一般是局部肌肉注射给药。●用途：普遍用于口腔科、眼科、妇科和外科小手术等以暂时解除疼痛。

第4页,共67页，2024年2月25日，星期天2.1.1局部麻醉药的发展1、最早应用的局部麻醉药是可卡因（cocaine）

1884年首先应用于临床，具有成瘾性较强、易引起组织刺激性和过敏反应等毒副作用及水溶液不稳定等缺点。第5页,共67页，2024年2月25日，星期天第6页,共67页，2024年2月25日，星期天第7页,共67页，2024年2月25日，星期天第8页,共67页，2024年2月25日，星期天第9页,共67页，2024年2月25日，星期天第10页,共67页，2024年2月25日，星期天2、结构剖析与改造确定苯甲酸酯结构为药效基团（1）以其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，麻醉作用降低或完全消失，说明苯甲酸酯结构可能是产生局麻作用的关键结构。第11页,共67页，2024年2月25日，星期天（2）托哌可卡因的发现，进一步说明了苯甲酸酯结构是产生局麻作用的关键结构。第12页,共67页，2024年2月25日，星期天（3）α-优卡因和β-优卡因具有局麻作用的发现，最终证实苯甲酸酯结构是产生局麻作用的基本结构。α第13页,共67页，2024年2月25日，星期天β第14页,共67页，2024年2月25日，星期天3、对苯甲酸酯类化合物进行研究，合成出了苯佐卡因等局麻药。第15页,共67页，2024年2月25日，星期天4、引入氨基醇结构，合成普鲁卡因。5、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类局麻药的发展。第16页,共67页，2024年2月25日，星期天2.1.2局部麻醉药的结构类型主要包括芳酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类和氨基甲酸酯类。2.1.2.1芳酸酯类通过对天然产物结构修饰得到普鲁卡因，再对普鲁卡因结构修饰得到一系列类似物。

第17页,共67页，2024年2月25日，星期天1、苯环上引入取代基，增加空间位阻使酯基水解速率减慢，从而增强局麻作用，延长作用时间。第18页,共67页，2024年2月25日，星期天2、苯环对位氨基上氢原子被烃基取代，局麻作用增强，毒性增加，如丁卡因；氨基被烷氧基取代，麻醉作用相似，如对乙氧卡因。第19页,共67页，2024年2月25日，星期天3、侧链碳链改变可使作用时间延长，稳定性增加。第20页,共67页，2024年2月25日，星期天4、以电子等排体－S－代替－O－，脂溶性增大，显效迅速，作用较普鲁卡因强，但毒性增大。第21页,共67页，2024年2月25日，星期天2.1.2.2酰胺类通过对天然产物结构修饰得到利多卡因，再对利多卡因结构修饰得到一系列类似物。第22页,共67页，2024年2月25日，星期天第23页,共67页，2024年2月25日，星期天第24页,共67页，2024年2月25日，星期天2.1.2.3氨基酮类

通过对芳酸酯类局麻药结构修饰得到，以电子等排体－CH2－代替酯基中的－O－。如达克罗宁和法立卡因。第25页,共67页，2024年2月25日，星期天2.1.2.4氨基醚类通过对芳酸酯类和酰胺类局麻药结构修饰得到，以电子等排体－O－代替酯基－COO－或酰胺基－CONH－，可产生强而持久的麻醉作用。如奎尼卡因和普莫卡因。第26页,共67页，2024年2月25日，星期天2.1.2.5氨基甲酸酯类通过对芳酸酯类和酰胺类局麻药结构修饰得到，同时含有二者的结构。如地哌冬和庚卡因。第27页,共67页，2024年2月25日，星期天2.1.3局部麻醉药的构效关系（P14-15）局麻药的作用强弱、作用时间的长短是由化学结构所决定的，具体地说，决定于局麻药的电离度、脂水分配系数以及对靶点的相互作用等。药物的基本骨架由三部分构成：亲脂性部分（Ⅰ）、中间连接部分（Ⅱ,Ⅲ)和亲水性部分（Ⅳ）。第28页,共67页，2024年2月25日，星期天ⅠⅡⅢⅣ第29页,共67页，2024年2月25日，星期天（1）亲脂性部分（Ⅰ）①该部分是局麻药的必需部位，可以是芳环或芳杂环，但以苯环作用较强。②苯环上引入供电子基将增强局麻作用，而引入吸电子基则使局麻作用减弱。主要原因是供电子基（如氨基）可与苯环酯羰基形成共轭体系，且处于羰基对位时共轭作用最强。③氨基芳酸酯类的苯环上若存在氯、羟基、烷氧基时，可以因增加位阻效应而延缓酯基水解，增强活性、延长作用时间。如氯、羟普鲁卡因。第30页,共67页，2024年2月25日，星期天④若氨基上的氢原子被烷基取代，可进一步增强活性，但同时也增加了毒性。如丁卡因。⑤当苯环对位以烷氧基取代时，局麻作用随烷基相对分子质量的增大而增大。如对乙氧卡因。⑥（Ⅰ）与（Ⅱ）之间如引入-CH2-、-O-等基团时，则破坏了共轭体系，导致局麻作用消失。第31页,共67页，2024年2月25日，星期天（2）中间连接部分（Ⅱ,Ⅲ）

由羰基部分与烷基部分共同组成①羰基部分与麻醉作用时间及作用强度有关。作用持续时间：酮>酰胺>硫代酯>酯作用强度：硫代酯>酯>酮>酰胺②烷基部分碳原子数以2-3为好，当烷基部分为

-CH2CH2CH2-时麻醉作用最强。③当酯键的α-碳原子上有烷基取代，由于位阻使酯键较难水解，局麻作用时间延长，但毒性也增大。如徒托卡因。第32页,共67页，2024年2月25日，星期天第33页,共67页，2024年2月25日，星期天（3）亲水性部分（Ⅳ）①大多为叔胺，易形成可溶性的盐类。仲胺的刺激性较大，季铵由于表现为箭毒样作用而不再使用。②氮原子上的取代基以碳原子总和为3-5时作用最强，3个以上时刺激性增大。如普鲁卡因。③氨基部分也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强。如达克罗宁、法立卡因。一般而言，具有较高的脂溶性、较低的pKa值的局麻药麻醉作用较快，毒性较低。第34页,共67页，2024年2月25日，星期天2.1.4典型药物介绍：盐酸普鲁卡因1、化学名称：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐2、理化性质：白色结晶或结晶性粉末（P15）第35页,共67页，2024年2月25日，星期天

3、合成方法：

第36页,共67页，2024年2月25日，星期天4、结构特点：（1）分子中含有酯基，易水解。水解速率受温度和pH的影响较大。在pH3-3.5时最稳定，在碱性、中性及强酸性下均易水解；在pH相同时，温度升高，水解速率增大。（2）分子中含有芳伯氨基，易被氧化变色，pH增大、温度升高或紫外线、氧、重金属离子等存在时均可加速分解变色。故生产中常加入焦亚硫酸钠（或保险粉）作为抗氧剂。5、药理作用及临床应用：（P16）第37页,共67页，2024年2月25日，星期天第38页,共67页，2024年2月25日，星期天第39页,共67页，2024年2月25日，星期天盐酸利多卡因1、化学名称：N-（2,6-二甲基苯基）-2-（二乙氨基）

乙酰胺盐酸盐一水合物2、理化性质：白色结晶性粉末（P16）第40页,共67页，2024年2月25日，星期天3、合成方法：第41页,共67页，2024年2月25日，星期天4、结构特点：（1）分子中含有酰胺基，酰胺键比酯键稳定。（2）酰胺基的邻位有两个甲基，空间位阻较大，使利多卡因在酸性或碱性溶液中均不易发生水解，体内酶解速率也比较慢。5、药理作用及临床应用：（P17）第42页,共67页，2024年2月25日，星期天第43页,共67页，2024年2月25日，星期天第44页,共67页，2024年2月25日，星期天2.2全身麻醉药●定义：作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。一般是通过呼吸道吸入或静脉注射给药。●分类：根据给药途径不同，可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。第45页,共67页，2024年2月25日，星期天2.2.1吸入性麻醉药1、含义：又称为挥发性麻醉药。由呼吸进入肺泡，扩散进入血液，借分子的弥散作用分布至神经组织。2、类型：通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体，包括脂肪烃类、卤代烃类、醚类及无机化合物等。3、早期的全麻药：氧化亚氮、麻醉乙醚、氯仿和环丙烷等。缺点较多，如氧化亚氮作用较弱，需与其他全麻药配合使用；氯仿毒性大，现已淘汰；乙醚易燃易爆，对呼吸道有刺激作用，现已少用。第46页,共67页，2024年2月25日，星期天第47页,共67页，2024年2月25日，星期天第48页,共67页，2024年2月25日，星期天第49页,共67页，2024年2月25日，星期天《三国志·蜀书·关羽传》记载：“羽尝为流矢所中，贯其左臂，后创虽愈，每至阴雨，骨常疼痛。医曰：‘矢镞有毒，毒入于骨，当破臂作创，刮骨去毒，然后此患乃除耳。’羽便伸臂令医劈之。时羽适请诸将饮食相对，臂血流离，盈于盘器，而羽割炙引酒，言笑自若。”

第50页,共67页，2024年2月25日，星期天第51页,共67页，2024年2月25日，星期天第52页,共67页，2024年2月25日，星期天第53页,共67页，2024年2月25日，星期天4、在烃类及醚类分子中引入F原子，相继发现了氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷等含氟全麻药。其中恩氟烷临床应用较广。第54页,共67页，2024年2月25日，星期天第55页,共67页，2024年2月25日，星期天2.2.2静脉麻醉药1、含义：又称非吸入性全身麻醉药。直接由静脉注射给药，麻醉作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良反应少。2、类型：（1）超短时作用的巴比妥类药物：吸收分布迅速，作用时间短，如硫喷妥钠、硫戊比妥钠、海索比妥钠、美索比妥钠等。（P18）第56页,共67页，2024年2月25日，星期天第57页,共67页，2024年2月25日，星期天（2）苯二氮卓类：如咪达唑仑等。第58页,共67页，2024年2月25日，星期天（3）镇痛药：如芬太尼、舒芬太尼等。第59页,共67页，202