神经外科肺部感染抗菌药物应用

神经外科肺部感染抗菌药物应用神经外科重症患者的医院获得性感染是影响临床治疗效果以及患者预后的重要原因之一我国神经外科医院获得性感染总体发生率约为6%～12%医院获得性肺炎(HAP)呼吸机相关性肺炎（VAP）中枢神经系统感染手术切口感染（SSI）尿路感染导管相关性血流感染消化道感染神经外科感染神经系统疾病感染好发部位手术部位与术后肺部感染的发生率肺部感染包括HAP及VAPHAP是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48h后在医院发生的肺炎。VAP是指机械通气(MV)48h后至拔管后48h内出现的肺炎，是HAP的重要类型之一。神经外科肺部感染神经重症患者呼吸道感染多为耐药菌MRSA鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌病原学特点(1)意识障碍、吞咽功能障碍、气道保护功能下降、合并肺部创伤、严重多发伤、麻醉手术时间长、术后延迟复苏及急性应激反应；(2)高龄、糖尿病病史、合并免疫系统基础疾病等慢性病变；(3)体位、机械通气时间和途径、呼吸道管理流程、营养支持情况、血糖管理、质子泵抑制剂、糖皮质激素使用、镇痛镇静、低温治疗等。危险因素

内源性吸入包括意识及吞咽功能障碍口咽部分泌物的吸入，反流误吸后消化道定植细菌的吸入外源性细菌的接触传播如开放气道后医护人员的手、物品、呼吸机管路等接触性治疗措施时细菌侵入血行播散神经重症肺炎感染的途径细菌性感染取标本培养无法取标本经验治疗阳性结果治疗反应阴性结果+调整方案感染部位基础疾病发病情况发病场所既往抗菌药用药史及其治疗反应当地细菌耐药性监测数据肺部感染的经验治疗10病原治疗不同细菌的感染，选用不同抗菌药物同一种细菌感染，根据不同的药物敏感性选用不同抗菌药经验治疗根据不同感染部位的常见病原菌及其对抗菌药的敏感性选择抗菌药细菌性感染诊治的难点经验治疗多病原治疗少经验治疗容易造成广覆盖、过度使用抗菌药问题对有“经验”的医师来说，经验治疗是简单、易行的方法对没“经验”的医师来说，是“瞎蒙”11经验治疗不是无目标的用药经验治疗≠广覆盖治疗（“大万能”）≠使用广谱抗菌药经验治疗中“隐含”着病原治疗，是针对某部位感染的常见病原菌的治疗多重耐药细菌预测

进行初始经验性抗生素治疗时，须确定是否为多重耐药（MDR）细菌感染，从而判断是否有必要使用广谱抗生素。是否需要机械通气或收入ICU免疫功能抑制过去90d

内曾住院治疗身体功能状态不佳（Barthel

指数评分<50分）既往6

个月内曾接受抗生素治疗MDR

危险因素0～1

个β内酰胺联合大环内酯或喹诺酮类抗生素MDR

危险因素≥2

个联合使用对铜绿假单胞菌有效的β内酰胺及喹诺酮（或氨基糖甙）+/_利奈唑胺或万古霉素。抗菌药物选择HAP经验性抗菌药物治疗VAP经验性抗菌药物治疗VAP经验性治疗不特别推荐碳青霉烯类碳青霉烯的使用风险增加铜绿假单胞菌肠道定植——导致内源性感染l筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性耐碳青霉烯铜绿菌（CRPA）感染风险。碳青霉烯使用增加耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)感染，筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRAB感染风险。3.嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药。BadBugs，NoDrugs产碳青霉烯酶的MDR和XDR产碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌（CRPA）产碳青霉烯酶的鲍曼不动杆菌（CRAB）产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌(CRE)产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（CRKP）初始抗生素选择-药代动力学利奈唑胺优于万古霉素呼吸呼吸喹诺酮氨基糖苷一般不单独用经验治疗的修正—随访、疗效评估经验治疗的目标：覆盖最可能的病原菌，不是覆盖所有病原治疗3-5天后进行随访、疗效评估根据治疗反应确定是否需要调整治疗方案根据病原菌检测结果调整治疗方案21抗生素疗程较短疗程的抗生素治疗一般当病人炎性反应得到控制、病情趋于稳定，即可考虑停止抗生素治疗。未能正确鉴别及治疗致病菌MDR

细菌非典型病原体真菌

诊断误将非感染性疾病诊断为HAP存在腹腔感染或手术部位感染等。各种并发症脓胸肺脓肿难辨梭状芽孢杆菌结肠炎等经验治疗失败的原因目标性抗菌药物治疗经验性抗感染治疗48～72h后根据临床、生物标志物、影像、病原学结果进行评估：若初始治疗反应好，可继续维持以上方案或逐渐降阶梯治疗或逐渐停用抗菌药物。若初始治疗反应差，往往病原学培养为MDR，则应调整抗菌治疗药物或联合治疗。MDR神经重症肺炎抗感染治疗铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌非多重耐药MDRXDRPDR依据PK/PD理论选择抗菌药物浓度依赖性时间依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B多数β-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类主要参数AUC0-24/MICCmax/MIC主要参数T>MIC和AUC/MIC药代动力学与药效学关系图(PK/PD)时间：小时0Tmaxt1/2122410Cmax1/2Cmax10浓度：微克\毫升峰值浓度(Cmax)

峰值浓度/最低抑菌浓度（Cmax/MIC）

药时曲线下面积/最抵抑菌浓度(AUC24/MIC)

最低抑菌浓度(MIC)

低于最低抑菌浓度(sub-MIC)

血药浓度高于最低抑菌浓度的持续时限(T>MIC)浓度依赖与时间依赖抗菌药杀菌曲线比较时间依赖性抗菌药物

-内酰胺类、大环内酯类4-5倍MIC时杀菌率即处于饱和杀菌作用主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数Time>MIC为40％～70％的给药间隔时，治愈率可达90％～100％。‘高于MIC时间’(占用药间歇的%)头孢菌素青霉素100020406080100020406080Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217肺炎链球菌感染动物的模型Mortalityafter4daysoftherapy(%)药效学及药代动力学重要参数

T>MIC’

40%与动物死亡率-时间依赖型的抗生素药效学及药代动力学重要参数

T>MIC’

40%与细菌清除率-时间依赖型的抗生素

-内酰胺类大环内酯类黄胺类

黄=肺炎球菌灰=流感嗜血杆菌020406080100020406080100‘T＞

MIC时间’（%)Craig&Andes.PediatrInfectDisJ1996;15:255–259肺炎链球菌感染动物的模型BacteriologicCure(%)4克q12h=8克/天“假说”，药代动力学与给药方法：

静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均

MIC024681012141618202224400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||齐鲁医院1克q8h=3克/天“假说”，药代动力学与给药方法：

静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均

MIC024681012141618202224400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||齐鲁医院0.5克q6h=2克/天“假说”，药代动力学与给药方法：静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均

MIC024681012141618202224（小时）400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||齐鲁医院256克qd=256克/天

“假说”，药代动力学与给药方法：

静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均

MIC024681012141618202224

2560064001600400100256.251.6|||||||||||||||||||||||齐鲁医院

时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平（4倍MIC）后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用。不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线

β-内酰胺类抗生素头孢哌酮舒巴坦不同给药间隔下疗效比较T>MIC90(%)3gQ81.5gQ126gQ121.5gQ83gQ63gQ12最低抑菌浓度敏感

16中介17-63耐药

64头孢哌酮舒巴坦推荐剂量3gQ8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效头孢哌酮舒巴坦推荐剂量3gQ6h，细菌清除率在耐药时也可取得疗效舒普深1.5g说明书；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46第二大类：浓度依赖性抗菌药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、硝基咪唑类研究证明Cmax/MIC为8～10左右为最佳治疗参数，但应在安全范围之内24hAUC/MIC与疗效相关对革兰阳性、阴性菌均具有PAE

氨基糖苷类抗菌药对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。

PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖苷类抗菌药新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖苷类抗生素较安全有效的应用于临床。氨基糖苷类药物PK/PD研究庆大霉素对236例革兰阴性杆菌感染的患者