婴幼儿喘息的问题与思考BAOYIXIAO课件

婴幼儿喘息的问题与思考2010鲍一笑上海交通大学医学院附属新华医院儿童医学中心婴幼儿喘息是一个常见的现象婴幼儿喘息的类型早期起病一过性喘息

3岁前喘息起病,3岁之内消失主要见于早产儿和父母吸烟者早期起病的持续喘息3岁前起病,持续至学龄期

与急性呼吸道病毒感染有关本人无过敏症，也无家族过敏性疾病史晚期起病的持续喘息

3岁后起病,持续到儿童期直至成人病人具有典型的过敏症背景多伴有湿疹气道有典型的哮喘病理特征问题是:

何种原因引起气道狭窄?先天性支气管肺发育不良过敏性炎症引起气道狭窄嗜酸性粒细胞

肥大细胞淋巴细胞过敏原病毒感染性炎症引起气道狭窄嗜中性粒细胞

单核细胞淋巴细胞RV是3岁以上喘息的主要原因哮喘加重与病毒感染有关，在学龄儿童中高达80-85%,其中2/3为RV感染2000年第二次全国城市儿童哮喘患病率调查显示在哮喘致病和诱发因素中，呼吸道感染占94.62%,主要为病毒感染,以鼻病毒(RV)、副流感病毒及呼吸道合胞病毒为常见。邹映雪等研究显示RV是诱发3岁以上哮喘发作的主要原因。*JohnastonSL,PattermorePK,SmdersonG,etal.Communitystudyofroleofviralinfectionsinexacerbationsofasthmain9-11yearsoldchildren[J].BMJ,1995,310(6989):1225-1229.陈再励,陈育智,马煜等,中国0-14岁城市儿童哮喘患病率调查.哮喘杂志,2002,8(2):63-67.邹映雪,鲁继荣,刘丽,等.鼻病毒感染与儿童哮喘发作关系的探讨.吉林医学,2003,24(2):120-121.RSV是婴幼儿喘息的主要原因0.7%6.5%6.8%7.8%78.2%RSVAdenovirusParainfluenzaInfluenzaAInfluenzaBRSV感染率Inastudyof125childrenfollowedfrombirthto12monthsofage,and92childrenfollowedfromage24-60months,virtuallyallchildrenwereinfectedwithRSVby24monthsGlezenWPetal.AmJDisChild1986;140:543-546100.0%97.1%68.0%0204060801000-1213-2425-36Age(months)ChildrenwithRSVinfection(%)病毒感染气道炎症反应PlasmaleakageProductionofleukotrienesAirwayhyperresponsivenessVirus-infectedepitheliumNeuralactivationMucushypersecretionInflammatorycellrecruitmentandactivationEpithelialcelldestructionAdaptedfromGernJE,BusseWW.JAllergyClinImmunol2000;106:201-21217嗜中性粒细胞病毒感染引起喘息为何因人而异?病毒感染的免疫应答过程Th1Th2DCTh0Th1反应为主者病情轻Th2反应为主者病情重IL-12对RSV感染的免疫调节作用动物实验:YixiaoBao,etal.JImmunol.2004;173:4040-4049IL-12的免疫调节作用促进Th1细胞发育抑制Th2细胞发育

YixiaoBao,etal.JImmunol.2004;173:4040-4049实验设计

IL-12P40(-/-)小鼠BALB/c小鼠气道灌注感染RSV（3天，7天）BALF细胞计数病理黏液细胞因子YixiaoBao,etal.JImmunol.2004;173:4040-4049IL-12P40(-/-)小鼠感染RSV7天后BALF中炎性细胞的变化YixiaoBao,etal.JImmunol.2004;173:4040-4049IL-12P40(-/-)小鼠感染RSV7天后肺部CD3+细胞数的变化YixiaoBao,etal.JImmunol.2004;173:4040-4049IL-12P40(-/-)小鼠感染RSV后

气道黏液分泌YixiaoBao,etal.JImmunol.2004;173:4040-4049IL-12P40(-/-)小鼠感染RSV后

IL-5水平变化YixiaoBao,etal.JImmunol.2004;173:4040-4049IL-12P40(-/-)小鼠感染RSV后

IL-13水平变化YixiaoBao,etal.JImmunol.2004;173:4040-4049实验动物的研究表明:在缺少IL-12的情况下,感染RSV后,炎症反应明显,病情更重,倾向于TH2为主的免疫反应。人类IL-12的分泌水平因人而异，这部分解释了为什么同样的RSV感染，而病情不同。IL-13基因和β2-AR基因单核苷酸多态性与儿童哮喘的关系对人的研究:研究目的本研究旨在了解中国汉族儿童中单一的IL-13基因A2044G或β2-AR基因R16GSNP与哮喘的关系二者在哮喘的发病中是否起协同作用研究对象

哮喘组:2007年3月至4月期间来自新华医院哮喘专科门诊的哮喘患儿,96例，男女比例1:1，年龄为3～12岁正常对照组:同期来自上海师范大学和华东理工大学的健康学生,96例，男女1:1

，年龄为18～22岁基因组DNA抽提

采集口腔颊黏膜拭子，抽提基因组DNA所有DNA样本置-40℃保存备检目的基因SNP检测

采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法（PCR-RFLP），对IL-13A2044G和β2-ARR16G位点进行基因分型IL-13A2044G检测

引物序列：正义：5‘AATGAGACAGTCCCTGGAAAG3’反义：5'CCGCCTACCCAAGACATTT3'反应条件：95℃30S、54℃45S、72℃60S40个循环PCR扩增产物为302bp经NlaIV酶切后电泳图谱：A/A纯合子基因型为210bp+26bpA/G杂合子基因型为210bp+178bp+26bp+22bpG/G纯合子基因型为178bp+26bp+22bpβ2-ARR16G检测

引物序列：正义：5'GCCTTCTTGCTGGCACCCCAT3'反义：5'CAGACGCTCGAACTTGGCCATG3'反应条件：95℃30S、66℃45S、72℃60S40个循环PCR扩增产物为168bp经NcoI酶切后电泳图谱：A/A纯合子基因型为168bpA/G杂合子基因型为168bp+150bp+18bpG/G纯合子基因型为150bp+18bp

统计学方法

研究样本的群体代表性予以Hardy-Weiberg平衡检验确认组间基因型分布和不同基因型组合的比较采用卡方检验

基因型

[n（%）]

组别例数χ2值p

A/GA/AG/G 正常对照组9659（61.5）10（10.4）27（28.1）哮喘组9641（42.7）10（10.4）45（46.9）7.7400.021

OR（95%CI）1.001.442.40（1.29～4.47）

IL-13A2044GG/G纯合子基因型与儿童哮喘发病密切相关

两组IL-13A2044G的基因型分布两组β2-ARR16G的基因型分布

基因型[n（%）]组别例数χ2值pG/GA/GA/A 正常对照组9623（24.0）50（52.1）23（24.0）哮喘组9615（15.6）38（39.6）43（44.8）9.3810.009OR（95%CI）1.001.172.87（1.26～6.54）β2-ARR16GA/A纯合子基因型与儿童哮喘发病密切相关两组间不同基因型组合的分布

组别例数非G/G+非A/AG/G+非A/A非G/G+A/AG/G+A/A[n（%）]

正常对照组9649（51.0）24（25.0）20（20.8）3（3.1）

哮喘组9626（27.1）27（28.1）25（26.0）18（18.8）

χ2值 4.1601) 5.0221) 17.2211)p 0.041 0.0250.000OR（95%CI）1.002.12（1.03～4.39）2.36（1.11～5.02）11.31（3.05～41.97）注：1）与非G/G+非A/A组比较IL-13A2044GG/G和β2-ARR16GA/A之间存在协同作用本研究发现中国汉族儿童中单一的IL-13A2044G或β2-ARR16GSNP均与哮喘发病密切相关。二者在哮喘发病中存在协同作用。这一研究提示在人类哮喘的发病与人的基因型不同相关。研究结论影响喘息的其他因素CCSP缺少免疫功能低下先天性心脏病吸烟的环境

国内-婴幼儿哮喘的诊断标准

年龄<3岁，喘息发作大于/等于3次发作时双肺闻及喘鸣音，呼气相延长具有特应体质，如过敏性湿疹、过敏性鼻炎等父母有哮喘病等过敏史除外其他引起喘息的疾病国外-Martinez提出的标准在过去的一年内有3次以上的喘息发作加上以下一项主要指标或二项次要指标。主要指标：父母有医师诊断的哮喘史；本人有医师诊断的湿疹史；次要指标：有和病毒感染无关的的喘息发作史；外周血嗜酸性粒细胞增多；有医师诊断的过敏性鼻炎史。

根据Martinez统计符合以上条件者有3/4在6到13岁仍然有哮喘症状,不具备上条件者68%在学期龄无哮喘发作

MartinezFD.Pediatrics,2002,109(2Suppl):362-7.

重视过敏史和相关的实验室指标家族过敏性疾病史个人过敏性疾病史嗜酸性粒细胞计数发作次数可以决定诊断吗?哮喘也有首次发作毛细支气管炎可以多次发作核心问题是气道炎症的性质婴幼儿喘息的异质性婴幼儿喘息综合症哮喘病毒感染相关性喘息毛细支气管炎其他反复牛奶吸入原发性纤毛障碍等在一时无法明确诊断的情况下可以诊断婴幼儿喘息综合症吗?支气管扩张剂有效吗？八个对毛细支气管炎临床研究的综述结果显示:

不能够减少住院率不能够改善缺氧能够提高临床评分理论上的有效性,实际在应用FloresG,HorwitzRI.Pediatrics,1997,100(2Pt1):233-9.

雾化吸入激素症状总评分下降普米克®令舒®联合博利康尼雾化液可以显著改善婴幼儿喘息急性发作时的症状,p=0.0443210治疗后的总症状评分2.12.12.43.1吸入特布他林溶液安慰剂吸入普米克®令舒®加吸入特布他林溶液强的松龙液和吸入特布他林溶液DaugbjergP,etal.ActaPaediatr1993;82:547-551.吸入激素住院天数减少普米克®令舒®联合博利康尼雾化液可以减少婴幼儿喘息急性发作患者的住院时间住院时间(天)65432103.53.54.34.1吸入特布他林溶液安慰剂吸入普米克®令舒®加吸入特布他林溶液强的松龙液和吸入特布他林溶液DaugbjergP,etal.ActaPaediat1993;82:547-551.吸入激素有后效应吗?吸入激素治疗后发生哮喘的风险Kajosaarietal.PediatricAllergyandImmunology2000;11(3):198-20237%对症治疗18%普米克®令舒®(每天1.5mg,7天)12%*普米克®令舒®(每天1mg,2个月)010203040哮喘发生率(%)相比对症治疗组*p=0.01国内一项临床研究介绍赵德育等临床儿科杂志,2008(1)治疗组与对照组在3个月内无症状

天数比较组别例数无症状天数（天）治疗组7480.12±6.21对照组7068.81±8.52t值3.12p值<0.01赵德育等临床儿科杂志,2008(1)治疗前后患儿肺功能测定对比测定指标入院时治疗组对照组三月后治疗组对照组潮气量（ml/kg）6.12±1.756.24±2.018.87±1.54*7.51±1.71达峰时间比tPTEF/tE（%）16.70±2.2916.81±2.3128.12±3.23*24.75±4.01达峰容积比VPTEF/VE（%）22.71±4.6821.82±5.0227.52±4.24*22.86±4.52与对照组相比，p<0.05赵德育等临床儿科杂志,2008(1)治疗后喘息与未再喘息者

免疫学指标的比较测定指标治疗后未再喘息（47例）治疗后再发喘息（23例）嗜酸性粒细胞计数（×109）4.10±2.031.21±0.84*总IgE（IU/ml）508.77±165.66219.82±88.32*TH1/TH26.81±2.4511.23±3.52*与对照组相比，p<0.05赵德育等临床儿科杂志,2008(1)两年随访期间治疗组和对照组患儿

喘息再发情况对比

赵德育等临床儿科杂志,2008(1)

喘息患儿白三烯水平增高Inastudyof129infants,higherlevelsofCysLTswereobservedinchildrenwithviral-inducedbronchiolitisandwheezeConcentrationofCysLTsinrespiratorysecretions(logpg/ml)50050AcuteURI(n=17)Bronchiolitis(n=35)Recurrentwheeze(n=10)p=0.009FullmerJJ,etal.PediatrAllergyImmunolJT,2005,16(7):593-601.

白三烯在气道中的作用CysLTsIncreasedmucus

secretionDecreasedmucustransportCationicproteins(epithelialcelldamage)IncreasedreleaseoftachykininsSensoryCfibresSmoothmuscleContr