【心血管疾病抗血小板药物治疗探究进展综述3100字】

随着越来越多的人认识到血小板活化在血栓形成过程中的关键作用，抗血小板治疗在众多预防血栓形成的措施中发挥着越来越重要的作用。近年来，一些新的抗血小板药物陆续上市，同时抗血小板药物在临床上的应用也越来越广泛。本文主要介绍目前临床证实有效的抗血小板药物的作用机制和临床应用。1心血管疾病临床特点心血管疾病种类繁多，具有进展快、病程长、易复发的特点。致残率和死亡率高，严重影响患者的生活质量。积极有效的临床治疗是保证患者疗效和预后的关键因素。近年来，由于我国人口老龄化进程加快，加之诸多因素(生活环境恶化、饮食结构改变、工作压力增大等。)，各类心血管疾病的发病率呈明显上升趋势，接受抗血小板治疗的患者也有所增加。抗血小板治疗的有效性和安全性已引起临床医务人员的关注。研究表明，心血管疾病的主要原因是血栓形成，血栓会阻塞或缩小血管腔，并因缺血、缺氧或坏死而引起心肌的疾病。因此，临床上抗血栓治疗多用于预防和治疗心血管疾病。抗血栓治疗主要包括抗凝和抗血小板。研究表明，血小板在血管腔内的粘附、释放和聚集是血栓形成的主要原因，而人体冠状动脉富含血小板，为血栓形成创造了有利条件。因此，积极的抗血小板治疗可以取得显著的治疗效果。目前心血管疾病常用的抗血小板药物有血小板花生四烯酸代谢抑制剂、血小板膜ADP受体抑制剂(thicnopyri-dines)、血小板糖蛋白(PG)IIh/IIIa受体拮抗剂等，其中阿司匹林和氯吡格雷的应用率最高。目前，临床上常用阿司匹林联合氯吡格雷来达到抗血小板的目的。许多研究证实，联合用药的效果明显优于单独服用阿司匹林，联合用药对患者的总体安全性和耐受性没有显著影响。建议临床医生在心血管疾病的抗血小板治疗中选择首选联合方案，以达到更好的临床效果。2心血管疾病抗血小板治疗2.1抑制血小板花生四烯酸代谢药阿司匹林是抑制血小板中花生四烯酸代谢的代表性药物。它在临床上已经使用了100多年。起初，它只是用于解热镇痛。自20世纪70年代发现其能达到显著的抗血小板聚集作用，现已成为临床抗血小板治疗的首选药物之一。研究表明，抑制血小板花生四烯酸代谢的药物可以在血小板花生四烯酸代谢过程中环氧化酶活性的第529位乙酰化丝氨酸，从而使其活性丧失，最终抑制血栓烷A2(TXA2)产生过程，达到阻断血小板聚集和释放，减轻血管内皮细胞损伤的目的。抑制血小板花生四烯酸代谢的药物根据作用环节的不同可分为四类:①TXA2合成酶抑制剂:奥扎格雷、聚乙二醇化酸、松油醇等。②磷脂酶抑制剂:盐酸阿迪平；③TXA2H2(前列腺素H2(PGH2)受体拮抗剂:达曲班、舍曲林、拉马曲班等。④环氧化酶抑制剂:帕米膦酸二钠、依他格雷、阿司匹林、吲哚美辛等。目前大量研究证实，长期服用阿司匹林可使心血管高危人群严重心血管事件的发生率降低25%左右。其适应症为:①健康人群一级预防；②心肌梗死的二级预防:这是阿司匹林最重要的临床作用。相关研究资料证实，连续口服阿司匹林5周，可使心血管疾病总死亡率降低23%左右。③急性冠状动脉综合征（ACS）:推荐剂量为100mg/d，但应与氯吡格雷联用。如果立即需要抗血栓作用，阿司匹林的剂量应增加到150~300mg(负荷)，可快速、彻底地抑制血栓素A2依赖性血小板聚集。2.2血小板膜ADP受体抑制剂常用的血小板膜ADP受体抑制剂有氯吡格雷和噻氯匹定，两者都属于吡咯烷酮衍生物。但氯吡格雷在药物耐受性和安全性方面不及氯吡格雷。研究表明，血小板膜上的ADP受体抑制剂给药后可通过自身代谢产物选择性、不可逆地与血小板膜表面的ADP受体(P2YAC)结合，从而有效阻断腺苷二磷酸(ADP)对腺苷酸环化酶的抑制作用，显著促进血管扩张剂刺激的VASP磷酸化过程。而VASP处于CAMP依赖状态，因此可以在一定程度上抑制二磷酸腺苷介导的血小板糖蛋白IIh/IIIa受体的激活，最终抗血小板聚集。研究表明，虽然氯吡格雷具有理想的抗血小板作用，但不良反应的发生率较高，如再生障碍性贫血、血小板减少性紫A、白细胞减少、骨髓抑制、血小板减少等。服用该药后安全性高，且治疗安全性不理想。普拉是一种新型血小板ADP受体阻滞剂(第3代)，其作用与氯吡格雷相似，但安全性更高。给药后不良反应的发生率明显低于氯吡格雷。3抗血小板药物的研究进展3.1血栓素A2/前列腺素H2受体拮抗剂前列腺素H2是血栓素A2的前体，血栓素将激活血小板聚集并形成血栓。已发表的有依替班、黄色小梁苯等。虽然其在临床II期和III期研究中的效果不如在动物模型阶段的效果好，但至少特鲁班（s188886）仍在临床研究中。该药物从磺三醇中提取，属于非前列腺血栓素A2/前列腺素H2受体拮抗剂，在朱诺酸和4-胆磺胺簇之间有一个四氢卡因环。3.2磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂当血小板聚集时，它们会在其高密度颗粒中释放ADP并加速聚集过程，这表明ADP是血栓形成和生理止血的重要因素。如果阻断ADP，将获得理想的抗血小板作用。血小板膜上有三种ADP受体P2Y1、P2Y12和P2X1，腺苷二磷酸P2Y12受体拮抗剂可有效抑制血小板膜上ADP的P2Y12受体，从而阻止其发挥血小板聚集作用。目前已知的这类药物，如康格洛、普拉格雷等。3.3蛋白酶—激活受体拮抗剂蛋白酶激活受体（PAR）是一个具有七个跨膜单元的受体家族，与G蛋白偶联，包括PAR2、Par3、PAR4和其他成员。除PAR2是凝血因子（VIIa，XA）、肥大细胞纤溶酶、胰岛素和其他未知蛋白水解酶的受体外，其余三个成员属于凝血酶受体。研究表明，PAR和PAR4在人体血小板表面表达，灵长类动物（包括人类）的主要凝血酶受体是part受体。因此，蛋白酶激活的受体拮抗剂可以有效拮抗部分受体，达到抗血小板作用。目前，已知研究阶段的部分受体拮抗剂（口服）为ESSS和sch530348。4结语目前，各种抗血小板药物在缺血性疾病的预防和治疗中发挥了积极作用。然而，如何选择药物和搭配，最佳剂量是多少，如何评价药物疗效，减少并发症，实现最佳经济效益比，需要更多的循证医学证据。目前已发现许多具有抗血小板作用的中药单体，但其作用机制和药物作用有待进一步研究。希望中药能为未来的抗血小板治疗增添新的思路。参考文献杨宏艳,王晓良.抗血小板药物研究进展.中国药学杂志.2012,47(4):250-254.史旭波,胡大一.阿司匹林的作用机制及相关临床问题.临床荟萃.2008,23(16):1141-1143.高亚玥,书杰.抗血栓药物的研究进展.中日友好医院学报.2009,23(4):250-253.JamesE,DavidE,CindyL.Benefitsandrisksofabciximabuseinprimaryangiopalastyforacutemyocardialinfarction.Circulation.2003,108(11):13-16.AmbrosiniV,BattagliaS,CioppaA.Percutaneousfemoralarteryangioplastywithstent-in-stenttechniqueandtirofibanadministration.InvasiveCardiol.2002,14(10):619.蔡琳,邓晓奇.抗血小板治疗的最新进展.心血管病学进展.2009,30(1)102-105.BergerJS,RoneaglioniMc,AvanziniF,etal.Aspirinfortheprimarypreventionofcardiovasculareventsinwomenandmen:asex-specificmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.JAMA.2006,295:306-313.MarcucciR,GoriAM,PanicciaR,etal.CardiovasculardeathandnonfatalmyocardialinfarctioninacutecoronarysyndromepatientsreceivingcoronarystentingarepredictedbyresidualplateletreactivitytoADPdetectedbyapoint-of-careassay:a12-monthfollow-up.Circulation.2009,119:237-242.ATCollaboration.Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarctionandstrokeinhighriskpatients.BMJ.2002,324:71-86.DiSciascioG,PattiG,PasceriV,etal.Clopidogrelreloadinginpatientsundergoingpercutaneouscoronaryinterventiononchronicclopidogreltherapy:resultsoftheARMYDA-4RELOAD(AntiplatelettherapyforReductionofMYocardialDamageduringAngioplasty)randomizedtrial.EurHeartJ.2010,31(11):1337-1343.PattiG,GriecoD,DicuonzoG,etal.Highversusstandardclopidogrelmaintenancedoseafterpercutaneouscoronaryinterventionandeffectsonplateletinhibition,endothelialfunction,andinflammationresultsoftheARMYDA-150mg(antiplatelettherapyforreductionofmyocardialdamageduringangioplasty)randomizedstudy.JAmCollCardiol.2011,57:771-778.SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.PRoFESSStudyGroup.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed.2008,359(12):38-51.DienerHC,BogousslavskyJ,BrassLM,etal.MATCHInvestigators.Aspirinandclopidogrelcomparedwithclopidogrelaloneafterrecentischaemicstrokeortransientischaemicattackinhigh-riskpatients:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial.Lancet.2004,364(9431):331-337.LeeSW,ChunKJ,ParkSW,etal.Comparisonoftripleantiplatelettherapyanddualantiplatelettherapyinpatientsathighriskofrestenosisafterdrug-elutingstentimplantation(fromtheDECLARE-DIABETESand-LONGTrials).AmJCardiol.2010,105:168-173．TamhaneU,MeierP,ChetcutiS,etal.EfficacyofcilostazolinreducingrestenosisinpatientsundergoingcontemporarystentbasedPCI:Ameta-analysisofrandomisedcon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