高中生物科学家小故事诺贝尔化学奖获得者奥尔特曼和切赫

诺贝尔化学奖获得者奥尔特曼和切赫奥尔特曼西德尼·奥尔特曼（1939—2024），加拿大人，美国科罗拉多高校教授，1989年度与切赫共享诺贝尔化学奖。【注：原来的名字叫奥特曼】奥特曼1935年5月7日生于加拿大蒙特利尔。中学时他父亲的杂货店收入不错，让家人过上了小康生活，允许奥特曼不用考虑花销，上高校想学什么专业就选什么专业。他原来想上加拿大名校麦基尔高校，却因为一连串的意外，最终考上了美国名校麻省理工学院物理系。奥特曼的核物理论文指导导师李格若任斯对奥特曼的帮助很大，使奥特曼积累了珍贵的探讨阅历。高校最终一个学期，奥特曼选修了一门分子生物学课程，熟识了核酸的分子遗传学的概念，大大满意了新奇心，为将来碰上这些问题做了很好的准备。1960年，奥特曼在麻省理工学院经过4年学习获得学士学位，此后他先在哥伦比亚高校读了一年半的物理学探讨生，在等待进入试验室工作的时候，奥特曼对接着学习物理学产生了怀疑，随后就离开了哥伦比亚高校。8个月之后，奥特曼确定到科罗拉多州立高校读探讨生，进修生物物理学专业，1967年，奥特曼获得生物物理学专业的博士学位，随后到哈佛高校马特·梅索森试验室读了两年博士后，又做了一年博士后探讨，探讨复制和重组T4DNA的DNA内切酶。1969-1971年，奥特曼在位于剑桥高校的英国医学探讨部分子生物学试验室作博士后访问探讨。在那里，奥特曼在布伦纳（S·Brenner）和克里克（F·Crick）领导的小组里工作，起先探讨tRNA，在一次一般试验中，奥特曼意外发觉了一种纯的、有放射性的存在于大肠杆菌体内的tRNA前体。这种tRNA前体在某些酶的作用下转化为有功能的tRNA分子，而这些酶中的一种就是RNA酶P。奥特曼获得诺贝尔奖的重大科学发觉，关键在于他在英国医学探讨部分子生物学试验室（LMB）博士后探讨中的这次意外胜利的试验。“英国剑桥医学探讨部分子生物学试验室（LMB）是一个很宏大的试验室，在那里我度过了难忘的日子”。奥特曼在接受采访时说，“在LMB的经验很令人难忘，那时我每天都在试验室工作，我唯一须要考虑的事就是如何尽我所能把探讨做好，不须要去考虑资金的问题，也没有人会给你三个月或是一年、两年的探讨时间限制，我在那儿得到的是充分的支持和自由地去做我想做的事情。”奥特曼回忆说。LMB历史上共出现12位诺贝尔奖获得者，当问及LMB胜利的秘诀时，奥特曼坦言：“除了充分的学术自由外，最重要的是须要一位领导者，他确定是不寻常的，并且执著于科学。”LMB所具有的自由、充分赐予科学家支持的学术氛围恰恰是一个具备创新实力的试验室所必需的。奥特曼向记者介绍了一件至今令他记忆犹新的小事：有一次他在试验室做试验，不当心把放射性同位素磷洒在了地上。当时和他一个科研小组的桑格教授（F·Sanger）看到后，赶忙套上手套，蹲在地上清理地面。奥特曼很惊异地对他说：“没关系，这个我来做就行了。”桑格微笑着说道：“你已经受到放射性同位素磷的危害了，这个就由我来吧，我替你分担一点。”奥特曼说道：“当时我就很感动，因为桑格教授正是两次诺贝尔化学奖获得者。这样一个宏大科学家的小举动，令年轻的我深深体会到了人人同等的含义。”1971年，奥特曼从英国回到美国，进入耶鲁高校工作，被聘为助理教授。在担当助理教授期间，奥特曼让他指导的一个探讨生纯化了RNA酶P，并证明他有一个大的RNA亚单位和一个小的蛋白质亚单位，且二者在体内都发挥着重要功能（RNA酶p是一种核酸内切酶，在形成成熟的tRNA时，用以切除tRNA前体5’端附加依次）。1978年，奥特曼在纯化RNA酶P时，发觉一种377个核苷酸长度的RNA片段与一种1.4万道尔顿的蛋白质总是同时被纯化，另外还发觉RNA酶A及小球菌核酸酶都可使RNA酶P失活，RNA酶P的浮力密度显示RNA-蛋白质复合物特性，在离体条件下，大肠杆菌RNA酶P的RNA亚基与蛋白亚基都不表现RNA酶的活性，但若把RNA亚基与蛋白亚基进行重组，则重组复合物具有RNA酶活性。更进一步的探讨发觉，RNA酶P的RNA亚基可在高Mg2+浓度下催化前体tRNA的剪切，而蛋白质亚基则无此功能，从而说明RNA酶P的催化功能是由其RNA亚基部分来担当的。许久以来，生物化学家们始终认为，只有由二十余种氨基酸所组成的蛋白质和分子，由于其氨基酸序列在排布上的多样性，能够筑起特定的三度空间骨架结构，从而可能具有催化活性，即成为酶蛋白。它们可供应催化反应场所，即酶的活化中心，而可选择性地只允许特定的基质进入；构成酶活化中心骨架的各种氨基酸，其支链官能基则可适度地稳定基质转化成产物。因此生化反应才得以在酶分子催化的状况下顺当进行，其速度可比无酶分子催化的状况下加快106—1012倍！生物体内就是借助这些上百成千种的酶分子依序协力催化，而使得各种生化反应得以在室温的环境下完成。在70年头时，生物化学家们已经纯化结晶了数百种酶分子，更驾驭了数千种的酶活性，而这些具有生物催化活性的酶分子都无一例外地是蛋白质。所以当奥特曼提出RNA分子尽然也可以由生物催化功能，而且可进行催化反应的部位（即活化中心）和被催化而进行反应的部位，即基质，尽然可同处于一个RNA分子中，即同一份子的不同部位分别扮演催化者与基质的角色，这当然会在生物化学界引起巨大震撼。图1奥特曼1978年发表在PNAS上的论文成果不过虽然奥特曼等人证明白RNA的生物催化作用，但在当时，生物科学界对他的发觉还有争议，大部分人并不信任RNA除了转移遗传代码外还有其他功能。1982年，美国科罗拉多高校博尔德分校的托马斯·切赫也发觉嗜热四膜虫的前体rRNA中的居间序列具有酶的催化特性。1983年，奥特曼的同事塞西莉亚发觉RNA亚单位可自我催化。奥特曼团队进一步证明白这一发觉，并在1个月内快速发表了论文。从1983年起，奥特曼的试验室致力于揭示大肠杆菌RNA酶P的亚单位的性质，并从人体海拉细胞中分别RNA酶P。发觉RNA具有生物催化功能，被认为是80年头以来生化领域最令人鼓舞的发觉，引起了科学界的剧烈反响，促进了80年头RNA探讨的的快速发展。瑞典皇家科学院认为，催化RNA的发觉有可能引出一种新的基因技术，并有望研制出抗病毒感染的新方法，因此一样确定把1989年诺贝尔化学奖授予了奥特曼和切赫二人。1985年，耶鲁高校校长巴特利特·吉亚玛蒂（BartlettGiamatti）任命奥特曼为耶鲁学院院长，他为能担当这一职务感到骄傲。他说，这个职位扩大了他的视野，让他相识了更多的学界成员，并让他感受到了一所重点高校的“人文和学术问题”。他专注于课程，他总是一个很好的读者，一个优秀的作家（他最初希望以写作为职业），一个致力于人文和科学的人，而且他领导扩大了耶鲁学院课程的科学和语言要求。耶鲁高校校长彼得·萨洛维（PeterSalovey）说：“作为耶鲁学院的院长，奥特曼特殊致力于让学生们在全部学科领域都有所了解。作为一个很好的读者和优雅的作家，以及学问渊博的人，他认为非科学家应当对科学有所了解，而科学家将通过对人文、艺术和社会科学有更丰富的了解而受益。他当时帮助发起的安排要求促进了这些目标。我特别感谢奥特曼，特殊是在我担当耶鲁学院院长期间，他几乎每月与我共进午餐。我始终很观赏他的才智和观点”。奥特曼常常强调，他的发觉之路漫长而艰难。他之所以坚持下来，是因为他信任自己的理论，信任自己。对细微环节的不懈关注是他工作的特点，这最终为他带来了胜利，但并非没有挣扎。正如他在描述他后来的成就时所说的那样。“对一个问题的剧烈的精神关注是一个主要因素：从每一个可以想象的角度来看待它；审查解决方案的选项，并在这些选项中进行选择。这种审查必需包括每一个细微环节，筛选出那些可能导致困难的、无结果的追求。”“在生物科学中，后者是一个主要问题，因为我们视察到的很多东西仍旧远远超出我们的驾驭。因此，生物科学中一个‘优雅的’试验（犹如大多数科学中的试验一样）是指以一种方式测试一个特定的预料，并且能够该预料的结果能够从嘈杂的噪声中脱颖而出。”2024年4月5日，奥特曼在新泽西州罗克雷去世，享年82岁。斯特林分子、细胞和发育生物学教授罗纳德·布雷克曾评价说：“西德尼·奥特曼对RNA生物学领域的贡献是巨大的，而且是在大多数探讨人员将RNA视为DNA的化学变体的时候。他发觉了一种作为真正的酶工作的RNA，彻底变更了整个科学界对酶和生命起源的思索方式。在我们进行的每一个探讨项目中都能感受到他的探讨影响”。1990年，奥特曼担当美国科学院院士和美国人文科学院院士，他曾多次来到中国访问作报告，曾任复旦高校两年名誉教授，他喜爱招收中国留学生，中国留学生也特别敬佩奥特曼的学术水平，有的中国留学生留意到奥特曼保藏了莫扎特的全部CD，遇到有共同爱好的学生，有时会邀请一起吃饭，聊上一个中午。奥特曼对中国近代史很感爱好，常常激励中国年轻学者要擅长把握机会，多提问题，重视与国际间同行及不同领域的合作。他在接受中国记者采访时勉励中国青年：“开拓视野、广泛涉猎专业意外的领域，尽量多读各专业的书籍，这样才能成为世界级的科学家。另外，我还要强调一点，青年科学工作者确定要学会质疑权威，这是从贵国已故毛泽东主席的著作中引用的。这对于一个科学家而言至关重要。”

切赫托马斯·罗伯特·切赫（ThomasRobertCech1947－），美国生物化学家，1989年诺贝尔化学奖获得者。1947年，切赫诞生于美国芝加哥。1970年毕业于格林内尔高校后,进入加利福尼亚高校伯克利分校学习，1975年，切赫在加州高校伯克利分校完成了他的博士学位，此后进入麻省理工学院他在那里从事博士后探讨。1978年，切赫在科罗拉多高校任教，1981年后全力投入到RNA(核糖核酸)分子催化功能的探讨，并取得了非凡的成就。1987年，切赫当选为美国国家科学院院士。1988年，切赫被选为美国艺术与科学学院院士。2008年，切赫宣布辞去总统的霍华德休斯医学探讨所工作，回到教学和探讨。切赫的主要探讨领域是在转录过程中的RNA剪接。“RNA剪接”简洁来说，就是当RNA分子被生产出来之后，RNA须要把自己链条上多余的部分剪掉，才能去指导生产蛋白质。打个比方，假如把DNA和RNA比方成记录遗传信息的密码本，那RNA剪接这一步就相当于撕去密码本中间多余的纸张。这个过程特别重要，所以切赫想彻底搞清晰它是怎么发生的。为了开展探讨，切赫选取的探讨对象是嗜热四膜虫。这是一种在淡水里分布广泛的单细胞生物，很简洁大量培育。而且它个头很大，也很便利进行各种显微操作和化学提纯。图1嗜热四膜虫和很多同行一样，切赫刚起先探讨时也假设，确定是某些蛋白质分子帮助RNA剪开和连接——这个假设合情合理，始终以来，科学家们都认为是酶催化生物体内的各种生化反应，而酶的本质是蛋白质。为了找出这种蛋白质，切赫运用了最经典的化学提纯方法。他先从大批四膜虫样本里提纯一批没有被切割的、完整的RNA分子，再同步提纯了一大批蛋白质（酶）混合物。假如这两个东西混在一起，负责剪接的蛋白质找到目标RNA，RNA分子就应当会被切断和缝合，剪接步骤就完成了。图2RNA剪切在切赫的设想里，为了找出详细是哪个蛋白质分子执行了这个步骤，可以把蛋白质混合物一步一步地分别、一点点提纯，解除掉那些对RNA剪接没有影响的蛋白质，最终留下的应当就是他们要找的那个蛋白质了。这整个过程听起来有点儿像炼丹。古时候的炼丹术士，也不知道把什么化学物质放一起煮一煮、晒一晒就能炼出丹，所以人们只能盲目地拿各种各样的化学物质（自然的或者人工的）放在一起进行各种试验。一旦发觉哪个配方放一起就能练出丹，之后就总是根据配方来就行了。但是，让人匪夷所思的是，切赫的试验几乎一起先就失败了。他发觉从细胞里提出来的RNA，就算什么蛋白质都不加，也会发生剪接反应。他后面安排的分别、提纯的步骤根本无法进行下去。切赫与同事首先分别了剪切前的核糖体RNA，再加入从细胞核中提取得到的酶，视察核糖体RNA的剪切过程。结果他们发觉剪切前的核糖体RNA本身即使不加酶也具有与酶一样的剪切过程，速度也相同。在确定条件下核糖体RNA前体可以按确定方式盘绕，进而自己切割自己，以后再把保留有核糖体RNA部分的末端连接起来。切赫的第一反应是RNA样品是不是被污染了，为此他和团队成员设想：假如把RNA提纯得更干净是不是就行了？但是，他们忙活了几年之后，什么结果都没有。1982年，切赫放弃了对RNA分子进行提纯的想法，而是准备干脆在试管里合成一条新的RNA分子，这样得到的RNA确定就是纯净的RNA。没想到的是，这条理论上不行能被蛋白质污染的RNA，竟然也实现了自我剪接。1982年，切赫在《Cell》杂志上发表了题为《自我剪接RNA：嗜热四膜虫核糖体RNA插入序列的自我切除和自我环化》，宣布结论：RNA分子具有自身断裂的催化作用。切赫的试验首次证明白RNA分子并不限于被被动的遗传信息载体——它们可以有催化功能，并能参加细胞的反应。1983年，耶鲁高校的奥特曼（Altmam）教授带领的探讨团队也在《Cell》杂志上发表了题为《核糖核酸酶P的RNA部分是该酶的催化活性亚单元》。这两个发觉，宣告了分子生物学一个新的RNA时代的到来。由于切赫的探讨小组的发觉，他们先后获得十多个国家和国际奖项。包括辉瑞公司的酶化学奖（美国化学学会），分子生物学奖（美国国家科学院），喜力奖（荷兰皇家艺术与科学学院），以及声望很高的拉斯克奖奖。1987年，切赫被美国癌症协会授予终身教授职位，1988年成为霍华德·休斯医学探讨所的探讨员。切赫于1981年后全力投人了RNA分子的催化功能探讨，在不满十年间便成就斐然。他将奥特曼的探讨成果和学说推而广之，并能提出分子层次上的化学理论来说明RNA分子的自我催化机理。因此，他为建立生命科学的、在分子层次上的理论基础做出了令人鼓舞的贡献。为此，他和奥特曼教授共同获得了1989年的诺贝尔化学奖，时年42岁。2007年，在应中国化学学会之邀，为中国青少年写的信中，切赫博士这样说道：“假如我是一个期望在这个世纪作出贡献的年轻人，将首先关注生物学，它是一个充溢多数迷人的重大问题，须要冒险精神的竞技场。当然与其他全部科学一样，它也是一个包涵了整个世界而不是某个国家的竞技场。拥有骄人科学历史的中国，正在造就出一批最优秀的探讨者，但还有更多的潜能有待开发。”对中国青少年寄予了殷切希望。后记长期以来，人们认为全部的生命形式在冗长的相互以来的循环中，信息分子和功能分子是分别的。核酸是信息分子，而蛋白质是功能分子。核酸性酶的发觉给人们以启示，即RNA分子不但有复制的功能，含有复制的信息，而且还有催化的功能。因此既是信息分子又是功能分子。这些新的概念无疑将对生物前化学的探讨开拓新的思路。发觉RNA酶的两位美国科学家特别重视对试验材料的选择，他们探讨的对象是生存周期很短的大肠杆菌和四膜虫，它们的遗传物质结构相对简洁，RNA片段不长，便于提取、检测和分析。此外奥尔特曼选用的tRNA具有独特的三叶草结构，其自身的成熟涉及到RNA自我剪切的功能，从而使科学家能够顺当地解读出具有独特功能的RNA酶。切赫和奥特曼的探讨突破了“酶是蛋白质”的传统概念，也为长期存在的一种猜想——“RNA生命起源说”供应了证据。这一猜想认为，地球上DNA生物占据统治地位以前，生物体的遗传信息贮存在RNA分子中，催化生化反应的也是RNA。一切生命活动都是通过RNA来实现的。地球上的生命起源始终是科学家关注的课题，目前的生物体内的DNA、RNA和蛋白质等生物大分子，在生物的遗传和生命现象的表达中各司其职、相互协作，好像缺一不行。那么在生命起源的初级阶段，哪一种生物大分子最早出现呢？RNA酶的发觉表明，RNA在遗传方面的功能更为全面，包括从携带遗传信息、调整基因表达到催化自我复制。提示RNA在某些场合可以不须要DNA和蛋白质而完成自我复制，是一种可以独立进行生